Insulinom

Insulinomul este cea mai frecventă tumoră endocrină a pancreasului. Reprezintă 70-75% din tumorile hormonal active ale acestui organ. Insulinomul poate fi solitar și multiplu, în 1-5% din cazuri tumora fiind o componentă a adenomatozei endocrine multiple. Poate apărea la orice vârstă, dar cel mai adesea la persoanele cu vârsta cuprinsă între 40 și 60 de ani, cu frecvență egală la bărbați și femei. Predomină tumorile benigne (aproximativ 90% din cazuri). Insulinomul poate fi localizat în orice parte a pancreasului. La aproximativ 1% dintre pacienți, este localizat extrapancreatic - în epiploon, peretele stomacului, duoden, hilul splinei și alte zone. Dimensiunile tumorii variază de la câțiva milimetri până la 15 cm în diametru, cel mai adesea reprezentând 1-2 cm.

Cea mai mare parte a celulelor din tumoră sunt celule B, dar există și celule A, celule fără granule secretorii, similare celulelor canalelor excretoare. Insulinomul malign poate metastaza la diverse organe, dar cel mai adesea la ficat.

Principalii factori patogenetici ai insulinomului sunt producția și secreția necontrolată de insulină, indiferent de nivelul glicemiei (odată cu creșterea producției de insulină de către celulele tumorale, capacitatea acestora de a depune propeptide și peptide este redusă).Hipoglicemia rezultată din hiperinsulinism provoacă majoritatea simptomelor clinice.

Pe lângă insulină, celulele insulinomatoase pot produce și alte peptide în cantități crescute - glucagon, PP.

Insulinomul este o tumoră a celulelor beta ale insulelor Langerhans care secretă insulină în exces, manifestată printr-un complex de simptome hipoglicemice. Următoarele denumiri pentru această boală pot fi găsite în literatura de specialitate: insulom, boală hipoglicemică, hipoglicemie organică, sindrom Harris, hiperinsulinism organic, apudom secretor de insulină. Termenul general acceptat în prezent este insulinom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologie

Tumora secretoare de insulină este descrisă la toate grupele de vârstă - de la nou-născuți la vârstnici, dar cel mai adesea afectează persoanele cele mai apte de muncă - de la 30 la 55 de ani. Dintre numărul total de pacienți, copiii reprezintă aproximativ 5%.

Cauze insulinoame

La scurt timp după ce Banting și West au descoperit insulina în 1921, au devenit cunoscute simptomele supradozajului acesteia în utilizarea clinică a preparatelor comerciale la pacienții cu diabet zaharat. Acest lucru i-a permis lui Harris să formuleze conceptul de hipoglicemie spontană cauzată de creșterea secreției acestui hormon. Numeroase încercări de identificare și tratare cu insulină au fost făcute în 1929, când Graham a reușit pentru prima dată să îndepărteze cu succes o tumoră secretoare de insulină. De atunci, în literatura mondială au existat rapoarte despre aproximativ 2.000 de pacienți cu neoplasme funcționale ale celulelor beta.

Nu există nicio îndoială că simptomele insulinomului sunt legate de activitatea sa hormonală. Hiperinsulinismul este principalul mecanism patogenetic de care depinde întregul complex de simptome al bolii. Secreția constantă de insulină, care nu respectă mecanismele fiziologice care reglează homeostazia în raport cu glucoza, duce la dezvoltarea hipoglicemiei, glucoza din sânge fiind necesară pentru funcționarea normală a tuturor organelor și țesuturilor, în special a creierului, al cărui cortex o utilizează mai intens decât toate celelalte organe. Aproximativ 20% din toată glucoza care intră în organism este cheltuită pentru funcția cerebrală. Sensibilitatea specială a creierului la hipoglicemie se explică prin faptul că, spre deosebire de aproape toate țesuturile corpului, creierul nu are rezerve de carbohidrați și nu este capabil să utilizeze acizii grași liberi circulanți ca sursă de energie. Când glucoza nu mai intră în cortexul cerebral timp de 5-7 minute, apar modificări ireversibile în celulele sale, iar cele mai diferențiate elemente ale cortexului mor.

Când nivelul glucozei scade până la hipoglicemie, se activează mecanisme care vizează glicogenoliza, gluconeogeneza, mobilizarea acizilor grași liberi și ketogeneza. Aceste mecanisme implică în principal 4 hormoni - norepinefrina, glucagonul, cortizolul și hormonul de creștere. Se pare că doar primul dintre ei provoacă manifestări clinice. Dacă reacția la hipoglicemie cu eliberarea de norepinefrină are loc rapid, pacientul prezintă slăbiciune, tremor, tahicardie, transpirații, anxietate și senzație de foame; simptomele din sistemul nervos central includ amețeli, cefalee, vedere dublă, tulburări de comportament și pierderea conștienței. Când hipoglicemia se dezvoltă treptat, predomină modificările asociate cu sistemul nervos central, iar faza reactivă (la norepinefrină) poate lipsi.

Simptome insulinoame

Simptomele insulinomului includ de obicei ambele grupuri de simptome în grade diferite, însă prezența tulburărilor neuropsihiatrice și gradul scăzut de conștientizare a medicilor cu privire la această boală duc adesea la faptul că, din cauza erorilor de diagnostic, pacienții cu insulinom sunt tratați mult timp și fără succes sub o varietate de diagnostice. Diagnosticele greșite sunt puse la % dintre pacienții cu insulinom.

Simptomele insulinomului sunt de obicei considerate cu accent pe manifestările atacurilor hipoglicemice, deși în perioada interictală există simptome care reflectă efectul dăunător al hipoglicemiei cronice asupra sistemului nervos central. Aceste leziuni constau în insuficiența perechilor VII și XII de nervi cranieni de tip central; asimetria reflexelor tendinoase și periostale. Uneori pot fi detectate reflexe patologice de Babinsky, Rossolimo, Marinescu-Radovic. La unii pacienți, se observă simptome de insuficiență piramidală fără reflexe patologice. Afectarea activității nervoase superioare în perioada interictală se exprimă printr-o scădere a memoriei și a performanței mentale, pierderea abilităților profesionale, ceea ce obligă adesea pacienții să se angajeze în munci mai puțin calificate.

Diagnosticuri greșite la pacienții cu insulinom

Diagnostic	%
Epilepsie	34
Tumoră cerebrală	15
Tulburare circulatorie cerebrală	15
Distonie vegetativ-vasculară	11
Sindromul diencefalic	9
Psihoză	5
Efectele reziduale ale neuroinfecției	3
Neurastenie	3
Intoxicaţie	2
Intoxicații și altele	3

Perioada de hipoglicemie acută este rezultatul eșecului factorilor contrainsulari și al proprietăților adaptive ale sistemului nervos central. Cel mai adesea, atacul se dezvoltă în primele ore ale dimineții, fiind asociat cu o pauză lungă (noapte) în aportul alimentar. De obicei, pacienții nu se pot „trezii”. Acesta nu mai este somn, ci o tulburare a conștienței de profunzime variabilă, care îl înlocuiește. Mult timp, aceștia rămân dezorientați, fac mișcări repetitive inutile și răspund la întrebări simple în monosilabe. Crizele epileptiforme observate la acești pacienți diferă de cele reale prin durata lor mai lungă, spasmele convulsive coreoforme, hiperkinezie și simptome neurovegetative abundente. În ciuda evoluției lungi a bolii, pacienții nu prezintă modificările caracterologice de personalitate descrise la epileptici.

Stările hipoglicemice la pacienții cu insulinom se manifestă adesea prin atacuri de agitație psihomotorie: unii se grăbesc, strigă ceva, amenință pe cineva; alții cântă, dansează, răspund la întrebări irelevante, dau impresia că sunt beți. Uneori, hipoglicemia în insulinom se poate manifesta într-o stare onirică: pacienții pleacă sau merg într-o direcție nespecificată și apoi nu pot explica cum au ajuns acolo. Unii comit acte antisociale - își fac nevoile la prima nevoie, intră în diverse conflicte nemotivate, pot plăti cu orice obiecte în loc de bani. Progresia atacului se termină cel mai adesea cu o tulburare profundă a conștienței, din care pacienții sunt scoși prin perfuzie intravenoasă de soluție de glucoză. Dacă nu se oferă asistență, atunci atacul hipoglicemic poate dura de la câteva ore la câteva zile. Pacienții nu pot descrie natura atacului, deoarece nu își amintesc ce s-a întâmplat - amnezie retrogradă.

Hipoglicemia cauzată de insulinom apare pe stomacul gol. Simptomele sunt insidioase și pot semăna cu diverse tulburări psihiatrice și neurologice. Tulburările SNC includ cefalee, confuzie, halucinații, slăbiciune musculară, paralizie, ataxie, modificări de personalitate și, posibil, cu progresie, pierderea conștienței, convulsii și comă. Simptomele autonome ( amețeli, slăbiciune, tremor, palpitații, transpirații, foame, creșterea poftei de mâncare, nervozitate) sunt adesea absente.

Pentru mai multe detalii, citiți articolul: Simptomele insulinomului

Diagnostice insulinoame

Testele funcționale sunt utilizate în diagnosticul insulinomului. Un test utilizat pe scară largă este testul de repaus alimentar de 24 de ore, cu o dietă hipocalorică (cu carbohidrați și grăsimi limitate) timp de 72 de ore. Pacienții cu insulinom dezvoltă simptome de hipoglicemie, dar chiar și în absența acestora, concentrația de glucoză din sânge este înregistrată sub 2,77 mmol/l pe parcursul zilei. Celulele insulinomatoase produc autonom insulină, indiferent de nivelul glucozei din sânge, iar raportul insulină/glucoză este ridicat (datorită scăderii glucozei și creșterii nivelului de insulină), ceea ce este patognomonic. Precizia diagnostică a testului de repaus alimentar este de aproape 100%.

Se utilizează și un test insulinosupresor. O stare hipoglicemică este indusă prin introducerea de insulină exogenă. În mod normal, o scădere a concentrației de glucoză din sânge cauzată de insulina exogenă duce la suprimarea eliberării de insulină endogenă și peptid C. Celulele insulinomatoase continuă să producă hormonul. Niveluri ridicate de peptid C, disproporționate față de concentrația scăzută de glucoză, indică prezența insulinomului. Valoarea diagnostică a testului este la fel de mare ca cea a testelor à jeun. Dezavantajul acestor teste este că, la pacienții cu insulinom, este imposibil să se evite dezvoltarea hipoglicemiei și neuroglucopeniei, ceea ce necesită condiții de spitalizare pentru implementarea lor.

Testul de provocare cu insulină are ca scop eliberarea insulinei endogene prin administrarea intravenoasă de glucoză (0,5 g/kg) sau glucagon (1 mg) sau derivați de sulfoniluree hipoglicemianți (de exemplu, tolbutamidă în doză de 1 g). Cu toate acestea, creșterea insulinei serice la pacienții cu insulinom este semnificativ mai mare decât la persoanele sănătoase doar în 60-80% din cazuri. Frecvența unui test pozitiv de stimulare a eliberării de insulină crește semnificativ odată cu administrarea simultană de glucoză și calciu (5 mg/kg). Celulele insulinomatoase sunt mai sensibile la stimularea cu calciu decât celulele B normale. În plus, acest test compensează dezvoltarea hipoglicemiei prin perfuzie cu glucoză.

Împreună cu determinarea glicemiei à jeun, a insulinei și a peptidului C, testarea radioimună a proinsulinei poate ajuta la diagnosticarea insulinomului. Cu toate acestea, hiperproinsulinemia este posibilă nu numai la pacienții cu hiperinsulinism organic, ci și la pacienții cu uremie, ciroză hepatică, tireotoxicoză și la persoanele care au luat insulină sau medicamente hipoglicemiante, de exemplu, în scopuri suicidare.

Pentru mai multe detalii, citiți articolul: Diagnosticul insulinomului

[ 7 ], [ 8 ]

Diagnostic diferentiat

Diferențiați hipoglicemia spontană de bolile extrapancreatice fără hiperinsulinism: de la insuficiența hipofizară și/sau adrenală, afectarea hepatică severă (producție insuficientă de glucoză), tumorile maligne extrapancreatice, cum ar fi fibrosarcomul mare (consum crescut de glucoză), galactozemia și bolile de stocare a glicogenului (deficit enzimatic), de bolile SNC (consum insuficient de carbohidrați). Diagnosticul este ajutat de datele clinice și de laborator specifice fiecăruia dintre grupele de boli menționate mai sus. Pentru a le diferenția de insulinom, se măsoară nivelurile de insulină imunoreactivă à jeun și peptidele C, împreună cu nivelurile de glucoză și un test de provocare cu glucoză șicalciu. Hiperinsulinemia și un test de provocare cu insulină pozitiv vor indica insulinom. Testele de dietă à jeun și hipocalorică sunt contraindicate în unele cazuri (de exemplu, în hipocorticismul primar sau secundar).

Este necesar să se efectueze diagnostice diferențiale între hipoglicemia organică și cea toxică (alcoolică, precum și medicamentoasă, cauzată de introducerea de insulină sau derivați de sulfoniluree hipoglicemianți). Hipoglicemia alcoolică apare fără hiperinsulinemie. Introducerea de insulină exogenă sau medicamente hipoglicemiante duce la o creștere a conținutului de insulină imunoreactivă în sânge, cu un nivel normal sau scăzut de peptidă C, deoarece ambele peptide se formează în cantități echimolare din proinsulină și intră în fluxul sanguin.

În formele reactive (postprandiale) de hiperinsulinism - creșterea tonusului nervului vag,prediabet zaharat, sindrom de dumping tardiv - glicemia à jeun este normală.

La nou-născuți și copii mici, se întâlnește ocazional hiperplazia celulelor insulare, nesidioblastoza, care poate fi cauza hipoglicemiei organice (nesidioblastele sunt celule epiteliale ale canalelor pancreatice mici care se diferențiază în celule insulinocompetente). La copiii mici, nesidioblastoza este imposibil de distins de insulinom pe baza datelor clinice și de laborator.

Tratament insulinoame

În general, eficacitatea tratamentului chirurgical al insulinomului atinge 90%. Rata mortalității operatorii este de 5-10%. Insulinoamele superficiale solitare mici ale pancreasului sunt de obicei enucleate chirurgical. Dacă adenomul este solitar, dar mare și localizat profund în țesutul corpului sau cozii glandei, dacă se detectează formațiuni multiple ale corpului sau cozii (sau ambelor), dacă insulinomul nu este detectat (o circumstanță atipică), se efectuează pancreatectomie distală, subtotală. În mai puțin de 1% din cazuri, se observă localizarea ectopică a insulinomului, situată în zona peripancreatică a peretelui duodenal sau în regiunea periduodenală; în acest caz, detectarea tumorii este posibilă numai printr-o căutare amănunțită în timpul intervenției chirurgicale. În cazul localizării proximale a insulinoamelor maligne operabile, este indicată pancreaticoduodenectomia (operația Whipple). Pancreatectomia totală se efectuează atunci când pancreatectomia subtotală este ineficientă.

Dacă hipoglicemia persistă, se poate utiliza diazoxid, începând cu o doză inițială de 1,5 mg/kg administrată oral de două ori pe zi, împreună cu un natriuretic. Doza poate fi crescută la 4 mg/kg. Analogul de somatostatină octreotidă (100-500 mcg administrat subcutanat de 2-3 ori pe zi) nu este întotdeauna eficient și trebuie luat în considerare la pacienții cu hipoglicemie persistentă refractară la diazoxid. Pacienților care răspund la octreotidă li se poate administra medicamentul intramuscular în doze de 20-30 mg o dată pe zi. Pacienților care primesc octreotidă trebuie să li se administreze și enzime pancreatice, deoarece octreotida inhibă secreția de enzime pancreatice. Alte medicamente care au un efect mic și variabil asupra secreției de insulină includ verapamil, diltiazem și fenitoină.

Dacă simptomele insulinomului persistă, se poate utiliza chimioterapia, dar eficacitatea acesteia este limitată. Streptozotocina este eficientă în 30% din cazuri, iar în combinație cu 5-fluorouracil, eficacitatea ajunge la 60%, cu o durată de până la 2 ani. Alte medicamente includ doxorubicina, clorozotocina și interferonul.

Pentru mai multe detalii, citiți articolul: Tratamentul insulinomului