Ținte „universale” ale celulelor T: Cum să creezi un vaccin rezistent la noile variante de coronavirus

Oamenii de știință au demonstrat că limfocitele T umane „văd” același set de regiuni proteice extrem de conservate în diferite betacoronavirusuri, de la SARS-CoV-2 până la „rudele” sale. Aceste regiuni reprezintă aproximativ 12% din întregul set de proteine al virusului și nu se limitează la vârful de virus. Includerea unor astfel de fragmente în vaccinuri (împreună cu sau dincolo de vârful de virus) ar putea oferi o protecție mai largă și mai durabilă, nu numai împotriva următoarei variante de SARS-CoV-2, ci și, potențial, împotriva altor betacoronavirusuri. Studiul a fost publicat în revista Cell.

De ce atingem un plafon maxim?

Majoritatea vaccinurilor actuale antrenează sistemul imunitar în principal către proteina spike. Acest lucru este excelent pentru producerea de anticorpi neutralizanți, dar spike-ul are o „libertate mutațională” ridicată: noile variante eludează adesea anticorpii. Proteinele interne ale virusului se schimbă mult mai lent - prețul pentru funcționare este stabilitatea. Celulele T răspund deosebit de bine la astfel de fragmente stabile: ele nu „captează” virusul în sine din exterior, precum anticorpii, ci recunosc peptide scurte (epitopi) din interiorul celulelor infectate și îndepărtează sursa infecției.

Ideea e simplă: nu mai încerca să recuperezi decalajul cu vârful în continuă schimbare și adaugă ținte la nivelul întregii familii la vaccin, care abia evoluează.

Ce au făcut mai exact autorii?

Echipa a construit o hartă a epitopilor celulelor T umane pe întregul set de proteine SARS-CoV-2 și a comparat-o cu conservarea evolutivă a acestor regiuni în alte betacoronavirusuri. Apoi au testat cât de des reacționează încrucișat celulele T umane cu aceleași regiuni în „rudele” SARS-CoV-2 și au evaluat cât de bine sunt prezentați acești epitopi la diferite tipuri de HLA (adică, dacă s-ar potrivi „genetic” la persoanele cu diferite variante ale moleculelor HLA responsabile de prezentarea epitopilor la celulele T).

Rezultatul cheie este un set de așa-numite CTER-uri (Regiuni Epitopice Conservate ale Celulelor T): acestea reprezintă aceleași 12% din proteomul SARS-CoV-2 care:

• sunt conservate în diferite betacoronavirusuri;
• sunt recunoscute pe scară largă de celulele T umane;
• oferă o acoperire HLA mai bună decât dacă s-ar limita doar la epitopii de spicule.

Este important de menționat că o proporție semnificativă de CTER se află în afara vârfului: în proteina nucleocapsidă, în complexul de replicare și în alte proteine interne.

De ce este acesta un argument puternic pentru un „vaccin pan-coronavirus”?

1. Amploarea protecției. Celulele T antrenate pe CTER-uri recunosc fragmente nu numai din variantele actuale de SARS-CoV-2, ci și din alte betacoronavirusuri, ceea ce înseamnă că șansa de protecție încrucișată crește dacă apare o nouă „rudă”.

2. Rezistență la mutații. Zonele conservatoare se schimbă puțin - virusul se „teme” să spargă ceea ce este esențial pentru viața sa. Aceasta înseamnă că apărarea ar trebui să „îmbătrânească” mai rău.

3. Acoperire genetică. Abordarea cu epitopi multipli din proteine diferite crește probabilitatea ca cel puțin o parte dintre aceștia să fie prezentați corect la persoanele cu diferite tipuri HLA din întreaga lume. Acesta este un punct slab al vaccinurilor spike-mono.

4. Combinație cu anticorpi. Nimeni nu sugerează abandonarea spike-ului: optimul este un design hibrid. Spike-ul este pentru neutralizare (anticorpi), CTER-urile sunt pentru „al doilea eșalon” (celule T), care curăță celulele infectate și împiedică progresia severă.

Cum ar putea arăta asta într-un vaccin?

• Cocktail multiantigenic. Împreună cu spike-ul, includeți un panou de epitopi CTER din proteine non-spike (în vaccinurile ARN - ca inserții suplimentare; în vaccinurile peptidice/vectoriale - ca o casetă de epitopi).
• Optimizare HLA. Selectați un set de fragmente care acoperă majoritatea variantelor HLA din populația globală.
• Echilibru imunitar. Ajustați fin dozele și formatul pentru a produce simultan anticorpi puternici și celule T puternice (CD4⁺ pentru „orchestrare” și CD8⁺ pentru „eliminarea” focarelor).

Ce nu înseamnă asta încă?

• Acesta nu este un vaccin finalizat, ci o hartă a țintelor și un principiu de proiectare.
• Sunt necesare teste preclinice și studii clinice pentru a determina dacă adăugarea CTER-urilor va reduce efectiv infecțiozitatea/severitatea și cât timp va dura acest efect.
• Este important să nu supraîncărcați sistemul imunitar cu un amestec „excesiv”: casetele prea lungi estompează uneori răspunsul (imunodominanța este o problemă reală). Designul va trebui să fie atent echilibrat.

Consecințe practice și „bonusuri”

• Variantă - continuare. Noul val nu va mai trebui să aștepte o „actualizare a vârfurilor” - stratul de celule T va fi mai rezistent la variante imediat ce este disponibil.
• Acces global: Datorită unei acoperiri HLA mai bune, astfel de vaccinuri funcționează mai uniform în diferite regiuni și grupuri etnice.
• Longevitatea protecției. Celulele T de memorie trăiesc adesea mai mult decât anticorpii. Aceasta este o oportunitate de a revaccina mai rar.

Scurt glosar (în 4 sintagme)

• Celulele T sunt „forțele speciale” ale sistemului imunitar: ele caută și elimină celulele infectate folosind fragmente scurte de proteine virale (epitopi).
• Un epitop este o peptidă scurtă (de obicei 8-15 aminoacizi) care este „afișată” celulei T pe suprafața celulei împreună cu molecula HLA.
• HLA este o „vitrină” pentru epitopi; oamenii au multe variante (alele) de HLA, așadar același epitop este bine prezentat la unii oameni și mai rău la alții.
• O secvență conservată este o secțiune a unei proteine care se modifică foarte puțin între diferite tulpini/specii ale unui virus (mutațiile acesteia sunt prea costisitoare pentru virus).

Întrebări pentru viitor

• Câți epitopi și care? Găsiți „media de aur” între amploarea și intensitatea răspunsului.
• Format de administrare: ARN, vector, platformă proteică/peptidică – unde va fi optim profilul de răspuns al celulelor T?
• Siguranță. Eliminați „mimetismul” cu proteinele umane (acest lucru este deosebit de important pentru prezentarea MHC).
• Indicatori de succes: Schimbarea punctului de interes al testării: măsurarea nu numai a titrurilor de anticorpi, ci și a panelurilor complete de celule T (citometrie în flux multicoloră, ELISpot, teste funcționale).

Rezumat

Lucrarea oferă o hartă clară a țintelor celulelor T „rezistente” și arată că acestea sunt într-adevăr recunoscute pe scară largă la om - și nu doar în zona de vârf. Aceasta este o bază solidă pentru vaccinurile de generație următoare: combinarea vârfului pentru anticorpi și a epitopilor conservați non-spike pentru o protecție puternică a celulelor T. Dacă acest design este confirmat în studii clinice, vom fi mai aproape de un vaccin rezistent la variante și „la nivelul întregii familii” (pan-beta).