Glomerulonefrită mesangioproliferativă

Glomerulonefrita mezangioproliferativă este caracterizată prin proliferarea celulelor mezangiale, expansiunea mezangiului și depunerea de complexe imune în mezangiu și sub endoteliu.

Glomerulonefrita mezangioproliferativă este un tip morfologic destul de frecvent de glomerulonefrită, care îndeplinește (spre deosebire de variantele anterioare) toate criteriile glomerulonefritei ca boală imuno-inflamatorie. Principalele simptome ale glomerulonefritei mezangioproliferative sunt proteinuria, hematuria și, în unele cazuri, sindromul nefrotic și hipertensiunea arterială. Evoluția glomerulonefritei mezangioproliferative este relativ favorabilă. În observațiile noastre timpurii, rata de supraviețuire la 10 ani (înainte de debutul insuficienței renale terminale) a fost de 81%. În prezent, există o tendință de a distinge diferite variante clinice și morfologice în funcție de clasa de imunoglobuline prevalente în depozitele glomerulare.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Cauzele și patogeneza nefropatiei cu IgA

Cauzele și patogeneza nefropatiei cu IgA sunt studiate intens. O ipoteză sugerează glicozilarea anormală a IgA, ceea ce duce la depunerea sa în glomeruli și provoacă activarea leucocitelor și o cascadă inflamatorie.

Antigenele virale (și alte infecțioase), alimentare și endogene sunt discutate ca posibili factori etiologici. Printre virusuri, se studiază posibilul rol al virusurilor respiratorii, citomegalovirusului și virusului Epstein-Barr. Iradierea amigdalelor cu UHF (posibil stimularea ARVI) provoacă deteriorarea analizei de urină, în special la pacienții care au antecedente de macrohematurie.

Există rapoarte despre rolul etiologic al micotoxinelor. Se crede că micotoxinele, care pătrund în intestin și perturbă funcția sistemului imunitar al membranei mucoase, pot fi cauza IgA-H la om.

Printre antigenele alimentare, rolul glutenului a fost dovedit la unii pacienți. În serul pacienților cu IgA-H, titrurile IgA-AT la gliadină și alte proteine alimentare sunt crescute. Este posibil rolul antigenelor endogene, inclusiv al proteinelor de șoc termic.

Factorii genetici sunt, de asemenea, importanți. Au fost descrise asocieri între nefrita cu IgA și HLA-BW35, precum și cu antigenul HLA-DR4. Sunt posibile cazuri familiale. Există indicii ale unei legături între progresia IgA-H și polimorfismul genei ACE.

Afectarea renală se caracterizează prin glomerulonefrită mesangioproliferativă focală sau difuză sau alte tipuri de glomerulonefrită proliferativă. În prezent, există o tendință de a clasifica alte tipuri morfologice de glomerulonefrită cu depunere de IgA în rinichi ca IgA-H. Din punct de vedere morfologic, activitatea IgA-H se evaluează prin aceleași semne ca și activitatea altor tipuri morfologice.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Simptomele nefropatiei cu IgA

Simptomele nefropatiei cu IgA se dezvoltă la o vârstă fragedă, mai frecvent la bărbați. La 50% dintre pacienți se observă macrohematurie recurentă, care apare în cazul bolilor respiratorii febrile în primele zile sau chiar ore de boală („macrohematurie sinfaringiană”), mai rar după alte boli, vaccinare sau efort fizic intens. Macrohematuria este adesea însoțită de dureri surde de intensitate redusă în zona lombară, hipertensiune arterială tranzitorie și uneori febră. Episoadele de macrohematurie pot fi însoțite de insuficiență renală acută oligurică tranzitorie, probabil cauzată de blocarea tubulilor de către cilindrii eritrocitari.

În majoritatea cazurilor, aceste episoade trec fără urmă, însă există descrieri ale pacienților la care funcția renală nu a fost complet restabilită după insuficiența renală acută.

La alți pacienți, nefrita cu IgA este latentă, cu microhematurie, adesea cu proteinurie ușoară. La 15-50% dintre pacienți (de obicei, vârstnici și/sau cu microhematurie), sindromul nefrotic poate apărea în stadii avansate (în observațiile noastre, la 25% dintre pacienți), iar la 30-35% - hipertensiune arterială. Printre pacienții noștri cu microhematurie, s-au observat adesea simptome sistemice: artralgie, mialgie, sindrom Raynaud, polineuropatie, hiperuricemie.

Nefropatie IgA

Locul principal printre variantele glomerulonefritei mezangioproliferative este ocupat de glomerulonefrita cu depunere de imunoglobulină A în glomeruli - nefrita IgA, nefropatia IgA (IgA-H), boala Berger. A fost descrisă de J. Berger și colab. în 1967 ca hematurie benignă recurentă. În anii următori, prin observații pe termen lung, s-a stabilit că la 20-50% dintre pacienții adulți, funcția renală se deteriorează în timp. În prezent, este considerată o boală persistentă sau lent progresivă.

În prezent, domeniul de aplicare al IgA-H se extinde semnificativ. O serie de cercetători includ în acest grup și alte tipuri de nefrită, în care IgA este detectat în glomeruli. În același timp, termenii „nefrită IgA” sau mai des „nefropatie IgA” sunt înlocuiți treptat cu termenul „glomerulonefrită mezangioproliferativă”, deși se menționează că IgA-H aparține unui grup mare de nefrite mezangioproliferative, care include glomerulonefrita cu depozite de C3 și IgG, precum și glomerulonefrita cu depozite de IgM.

Problema este complicată și mai mult de relația neclară dintre IgA-H și vasculita hemoragică (purpura Schonlein-Henoch), în care nivelurile serice de IgA sunt, de asemenea, crescute, iar depozitele de IgA se găsesc în rinichi, ceea ce duce la posibilitatea ca IgA-H să fie o formă monoorganică de vasculită hemoragică.

Frecvența nefritei cu IgA printre alte tipuri de glomerulonefrită este de aproximativ 30% în Asia și 10-12% în Europa și Australia. În unele țări (Japonia), nefrita cu IgA a devenit prevalentă (25-50%) în rândul tuturor cazurilor de glomerulonefrită cronică. Conform clinicii noastre, aceasta a fost detectată în 12,7% din 1218 cazuri de glomerulonefrită confirmate morfologic (8,5% din totalul biopsiilor).

Diagnosticul nefropatiei cu IgA

În serul sanguin la 35-60% dintre pacienți, conținutul de IgA este crescut, predominând formele sale polimerice. Gradul de creștere a IgA nu reflectă evoluția clinică a bolii și nu afectează prognosticul. De asemenea, în ser se detectează titruri ridicate de complexe imune care conțin IgA, care în unele cazuri conțin anticorpi împotriva antigenelor bacteriene, virale și alimentare. Complementul seric este de obicei normal.

Diagnosticul diferențial al nefropatiei cu IgA se efectuează cu urolitiaza, tumorile renale, nefrita cu IgA în vasculita hemoragică și alcoolismul cronic, sindromul Alport și boala membranei bazale subțiri.

Boala membranei bazale subțiri (hematuria familială benignă) este o boală cu prognostic bun, care apare însoțită de microhematurie; de obicei, se transmite autosomal dominant; nu există depozite de IgA în rinichi; pentru confirmarea finală a diagnosticului, este necesară măsurarea grosimii membranei bazale subțiri (GBM) prin microscopie electronică, care este de 191 nm în boala membranei subțiri și de 326 nm în IgA-H.

Evoluția IgA-H este relativ favorabilă, în special la pacienții cu macrohematurie. Insuficiența renală se dezvoltă după 10-15 ani la 15-30% dintre pacienți, progresând lent.

Factorii care agravează prognosticul nefropatiei cu IgA:

• microhematurie severă;
• proteinurie pronunțată;
• hipertensiune arterială;
• insuficiență renală;
• severitatea modificărilor morfologice (scleroză glomerulară, interstițiu);
• depunerea de IgA în pereții vaselor periferice;
• sex masculin;
• vârstă înaintată la debutul bolii.

L. Frimat și colab. (1997) într-un studiu prospectiv au identificat 3 factori clinici principali de prognostic nefavorabil: sexul masculin, nivelul zilnic al proteinuriei peste 1 g și nivelul creatininei serice peste 150 mmol/l.

IgA-H recidivează adesea în grefă, la 50% dintre receptori în decurs de 2 ani. Cu toate acestea, transplantul de rinichi de la cadavru are o supraviețuire mai bună a grefei decât alte boli renale. Transplantul de la frați cu HLA identic nu este recomandat.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Tratamentul glomerulonefritei mezangioproliferative și al nefropatiei cu IgA

În prezent, tratamentul pentru glomerulonefrita mezangioproliferativă și nefropatia cu IgA nu a fost dezvoltat. Acest lucru poate fi explicat parțial prin variabilitatea ridicată a rezultatelor bolii (insuficiența renală terminală se dezvoltă doar la unii pacienți și în rate diferite) și prin dificultatea de a prezice prognosticul pentru fiecare pacient în parte, chiar și ținând cont de factorii prognostici clinici și morfologici deja stabiliți. Majoritatea studiilor efectuate până în prezent, care au concluzionat că proteinuria scade sau funcția se stabilizează ca urmare a terapiei, se bazează fie pe observații individuale, fie pe analize retrospective ale datelor.

Eliminarea focarelor de infecție, amigdalectomie

Eficacitatea altor măsuri care vizează prevenirea exacerbărilor infecției, și anume îndepărtarea sursei de infecție (amigdalectomia) și terapia antibiotică pe termen lung, este încă dezbătută. Amigdalectomia reduce într-adevăr numărul de episoade de macrohematurie și, uneori, și proteinuria și nivelul de IgA din ser. Există dovezi ale unui posibil efect inhibitor al amigdalectomiei asupra progresiei procesului renal. În acest sens, amigdalectomia poate fi recomandată pacienților cu exacerbări frecvente ale amigdalitei.

Unii autori consideră că tratamentul antibiotic pe termen scurt al infecțiilor respiratorii sau gastrointestinale acute este justificat, mai ales atunci când infecția provoacă episoade de macrohematurie.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Glucocorticosteroizi și citostatice

Nu există dovezi ale unui efect semnificativ al imunosupresoarelor (glucocorticoizi sau combinația acestora cu citostatice) asupra evoluției formelor lent progresive ale bolii.

Un studiu italian multicentric amplu, care a evaluat eficacitatea glucocorticoizilor (cu regim alternativ) la pacienții cu risc crescut de progresie - nivel de proteinurie de 1-3,5 g/zi, a confirmat o reducere a proteinuriei și stabilizarea funcției renale.

În observațiile noastre, terapia citostatică a fost eficientă la 59% dintre pacienții cu glomerulonefrită mezangioproliferativă. Într-un studiu prospectiv randomizat, eficacitatea terapiei pulsatile cu ciclofosfamidă a fost aceeași ca și în cazul administrării orale, dar au existat semnificativ mai puține efecte secundare.

Ciclofosfamidă, dipiridamol, warfarină (fenilină)

Această metodă cu trei componente (ciclofosfamidă timp de 6 luni, celelalte două medicamente timp de 3 ani) a redus proteinuria și a stabilizat funcția renală într-un studiu controlat din Singapore. Cu toate acestea, o evaluare repetată a pacienților din studiul din Singapore după 5 ani nu a evidențiat nicio diferență în rata de progresie a insuficienței renale la pacienții tratați și netratați.

Ciclosporina (în doză de 5 mg/kg x zi) într-un studiu randomizat a redus proteinuria, concentrația serică de IgA și expresia receptorilor de interleukină-2 pe celulele T. V. Chabova și colab. (1997) au tratat 6 pacienți cu nefropatie IgA cu proteinurie peste 3,5 g/zi (în medie 4,66 g/zi) și nivel de creatinină mai mic de 200 μmol/l cu ciclosporină A; proteinuria a scăzut după 1 lună la 1,48 și după 12 luni la 0,59 g/zi. Complicații: hipertensiune arterială (4 pacienți), hipertricoză (2 pacienți), vărsături (1 pacient). În studiile noastre, ciclosporina A a provocat remisie la 4 din 6 pacienți cu GNMP rezistentă sau dependentă de steroizi cu sindrom nefrotic.

Uleiul de pește care conține acizi grași polinesaturați omega-3 (care inhibă sinteza prostaglandinelor inflamatorii) a fost ineficient la pacienții cu nefrită IgA în trei studii controlate și a încetinit progresia insuficienței renale într-un studiu controlat la pacienți cu funcție moderat afectată (creatinină <3 mg%) cărora li s-au administrat 12 g/zi de ulei de pește timp de 2 ani.

Astfel, în funcție de severitatea prognosticului diferitelor variante de nefropatie IgA, se pot recomanda următoarele abordări terapeutice:

• Terapia agresivă nu este indicată la pacienții cu hematurie izolată (în special cu episoade de macrohematurie sinfaringiană), proteinurie ușoară (<1 g/zi) și funcție renală normală. Se pot prescrie inhibitori ai ECA (în scop nefroprotector) și dipiridamol;
• Pacienților cu risc de progresie (proteinurie >1 g în 24 de ore, hipertensiune arterială, funcție renală normală sau moderat redusă sau semne morfologice de activitate a bolii) li se pot prescrie:
  • Inhibitori ai ECA: utilizare pe termen lung chiar și cu tensiune arterială normală;
  • ulei de pește: 12 g/zi timp de 2 ani (eficacitatea este încă îndoielnică);
  • corticosteroizi: administrare orală de prednisolon o dată la două zile, începând cu 60 mg/zi timp de 3 luni, cu o reducere treptată a dozei;
• Pacienților cu proteinurie severă (>3 g/zi) sau sindrom nefrotic li se indică terapie activă - glucocorticoizi, citostatice (inclusiv sub formă de terapie cu pulsuri CFA).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]