Zoledronat

Zoledronatul este un bifosfonat care afectează mineralizarea și structura osoasă.

Indicaţii Zoledronata

Se utilizează pentru hipercalcemie cauzată de influența unei tumori de natură malignă.

De asemenea, este prescris pentru a preveni dezvoltarea semnelor cauzate de deteriorarea țesutului osos la persoanele cu tumori maligne (fracturi patologice, compresie spinală, hipercalcemie la persoanele cu tumori maligne și complicații care apar după proceduri chirurgicale) în stadiile ulterioare.

Se utilizează pentru prevenirea pierderii osoase și a fracturilor la femeile cu carcinom mamar (fază incipientă) în timpul postmenopauzei, în combinație cu inhibitori de aromatază.

[ 1 ]

Formularul de eliberare

Medicamentul se eliberează sub formă de soluție perfuzabilă, în flacoane de 5 ml. Pachetul conține 1 astfel de flacon.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmacodinamica

Acidul zoledronic este un bifosfonat care acționează în principal asupra oaselor. Substanța încetinește procesul de osteoliză.

Efectul selectiv al substanței asupra oaselor se bazează pe un grad ridicat de afinitate pentru țesutul osos mineralizat, dar nu a fost încă posibil să se determine cu exactitate efectul molecular care provoacă o încetinire a proceselor osteoclastice. În testele pe termen lung pe animale, s-a observat că componenta încetinește osteoliza, fără a avea un efect negativ asupra proceselor de mineralizare și formare osoasă sau asupra parametrilor mecanici ai acestora.

Pe lângă încetinirea osteolizei, medicamentul are un efect antitumoral direct asupra celulelor cultivate de carcinom mamar și mielom - încetinind proliferarea celulară și inducerea apoptozei. Din aceasta, se poate concluziona că componenta activă a medicamentului poate avea proprietăți antimetastatice.

Testele preclinice au demonstrat prezența următoarelor caracteristici:

• in vivo: încetinirea proceselor de osteoliză, din cauza căreia micromediile măduvei osoase sunt modificate, slăbind susceptibilitatea la celulele tumorale. Dezvoltă, de asemenea, un efect analgezic și antiangiogenic;
• in vitro: inhibarea proliferării osteoblastelor, precum și efecte proapoptotice și citostatice directe asupra celulelor neoplazice, efect citostatic sinergic cu alți agenți antitumorali și efecte invazive/antiadezive.

[ 4 ]

Farmacocinetica

După utilizarea procedurilor de perfuzie unică și multiplă de 5 și 15 minute, cu introducerea a 2, 4, 8 și 16 mg de medicament la 64 de pacienți cu metastaze osoase, a fost posibilă obținerea parametrilor farmacocinetici descriși mai jos (independent de mărimea porției).

La începutul procedurii, nivelul medicamentului din plasma sanguină a crescut rapid, atingând maximul până la sfârșitul perfuziei. Apoi, s-a observat o scădere rapidă a indicatorilor la <10% din Cmax (după 4 ore) și <1% (după 24 de ore). După aceea, a existat o perioadă lungă cu indicatori extrem de scăzuti, care nu au depășit 0,1% din Cmax, care a durat până la utilizarea celei de-a doua perfuzii a medicamentului în ziua 28.

După perfuzia intravenoasă, substanța este excretată în 3 faze: mai întâi, o excreție rapidă în 2 etape din circulația sistemică, cu un timp de înjumătățire plasmatică α de 0,24 ore și un timp de înjumătățire plasmatică β de 1,87 ore; apoi, are loc o fază de eliminare prelungită, cu un timp de înjumătățire plasmatică γ final de 146 ore.

Medicamentul nu se acumulează în plasma sanguină atunci când este utilizat de mai multe ori la intervale de 28 de zile.

Acidul zoledronic nu este supus proceselor metabolice, fiind excretat neschimbat prin rinichi. În primele 24 de ore, aproximativ 39±16% din porția utilizată este înregistrată în urină, iar cea mai mare parte a substanței rămase este sintetizată în țesutul osos, din care medicamentul este eliberat din nou într-un ritm foarte scăzut în sistemul circulator și excretat prin rinichi.

Valorile globale ale clearance-ului medicamentului sunt de 5,04±2,5 l/oră, indiferent de doză. Acest indicator nu este influențat de greutate, sex, rasă și vârstă. Prelungirea perioadei de perfuzie de la 5 la 15 minute reduce nivelul substanței cu 30% până la sfârșitul procedurii, dar nu afectează valorile ASC.

Variabilitatea caracteristicilor farmacocinetice ale medicamentului la diferiți pacienți a fost destul de mare, ceea ce este în concordanță cu proprietățile altor bifosfonați.

Rata de clearance în interiorul rinichilor se corelează cu valorile CK. În rinichi atinge 75±33% din nivelul CK, ceea ce demonstrează o valoare medie de 84±29 ml/min (în intervalul 22-143 ml/min) la 64 de persoane cu carcinom care au participat la test.

O analiză populațională a demonstrat că la pacienții cu un nivel de CC de 20 ml/minut (insuficiență renală severă) sau 50 ml/minut (boală moderată), rata prezisă de clearance a medicamentului a fost de 37%, respectiv 72%.

Pentru persoanele cu insuficiență renală severă (nivel CrCl sub 30 ml/min), există doar informații limitate.

Acidul zoledronic nu are afinitate pentru elementele celulare ale sângelui, iar afinitatea sa pentru proteinele plasmatice este destul de scăzută (aproximativ 56%) și nu este legată de eficacitatea medicamentului.

[ 5 ], [ 6 ]

Dozare și administrare

Medicamentul se administrează intravenos - ca o singură perfuzie, pentru care se utilizează un sistem separat de perfuzie intravenoasă.

Terapia hipercalcemiei cauzate de tumori maligne.

Adulților și vârstnicilor li se vor administra 4 mg de medicament. Procedura poate fi repetată la recomandarea medicului, dar numai dacă nivelurile serice de calciu rămân aceleași sau nu au revenit la normal după terapia inițială. Înainte de începerea perfuziei, este necesar să se evalueze bilanțul hidric al pacientului, asigurându-se că acesta nu prezintă simptome de deshidratare.

Prevenirea apariției semnelor cauzate de deteriorarea țesutului osos la persoanele cu tumori maligne.

Doza prescrisă este de 4 mg de medicament, o dată la 3-4 săptămâni.

De asemenea, este necesar să se administreze medicamente cu calciu pe cale orală în fiecare zi, într-o porție de 0,5 g, iar pe lângă acestea, multivitamine care conțin calciferol (400 UI).

Prevenirea pierderii osoase și a fracturilor la femeile cu carcinom mamar în fază incipientă (postmenopauză) utilizând inhibitori de aromatază.

Pacienților vârstnici și adulți li se administrează 4 mg de medicament o dată la 0,5 ani.

În plus, trebuie să luați zilnic medicamente cu calciu (0,5 g) și multivitamine care conțin calciferol (400 UI).

Metoda de aplicare.

Concentratul de substanță trebuie dizolvat într-o soluție sterilă de NaCl 0,9% sau într-o soluție de glucoză 5% (0,1 l). Apoi se administrează într-o singură perfuzie cu durata de cel puțin 15 minute.

Persoanele cu insuficiență renală.

Persoanele cu această afecțiune prezintă un risc ridicat de a dezvolta simptome toxice care afectează funcția renală.

Pacienții cu niveluri ale creatininei serice <4,5 mg/dl pot utiliza medicamentul pentru hipercalcemia indusă de cancer numai atunci când beneficiul terapiei este probabil să depășească riscul de toxicitate renală; nu este necesară ajustarea dozei.

Utilizarea acidului zoledronic este contraindicată la pacienții cu mielom multiplu sau tumori solide metastatice la nivelul oaselor (cu niveluri serice ale creatininei în aceste tumori >3 mg/dl sau CrCl <30 ml/min).

Când se utilizează zoledronat pentru tratamentul afecțiunilor menționate mai sus la persoanele cu insuficiență renală moderată sau ușoară (clearance-ul creatininei este între 30-60 ml/minut), trebuie efectuate următoarele ajustări ale dozei:

• valoare inițială CC >60 ml/minut – 4 mg de substanță (5 ml). În acest caz, nu este necesară ajustarea dozei, pacientul trebuie doar să beneficieze de hidratare optimă;
• Nivelul CC în intervalul 50-60 ml/minut – 3,5 mg (4,4 ml);
• Valori CC între 40-49 ml/minut – 3,3 mg (4,1 ml);
• Nivelul CC în intervalul 30-39 ml/minut – 3 mg (3,8 ml);
• Indicele CC <30 ml/minut – medicamentul nu este utilizat.

Cantitatea necesară de medicament se dizolvă într-o soluție sterilă de NaCl 0,9% sau într-o soluție de glucoză 5% (0,1 l), apoi se administrează într-o singură perfuzie pe o perioadă de cel puțin 15 minute.

Soluția medicinală păstrată în frigider trebuie încălzită la temperatura camerei înainte de procedura de perfuzie.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Utilizați Zoledronata în timpul sarcinii

Efectul medicamentului asupra organismului femeilor însărcinate nu a fost studiat anterior, motiv pentru care nu poate fi utilizat în această perioadă.

Nu există informații privind capacitatea substanței active de a pătrunde în laptele matern. Prin urmare, dacă pacienta utilizează zoledronat în timpul alăptării, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului.

Contraindicații

Principalele contraindicații:

• prezența intoleranței la acidul zoledronic sau la alți bifosfonați sau la alte componente ale medicamentului;
• insuficiență renală severă;
• astm sau intoleranță la aspirină;
• patologii cardiace.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Efecte secundare Zoledronata

Utilizarea perfuziilor poate provoca apariția unor reacții adverse:

• probleme care afectează circulația sângelui: se dezvoltă adesea anemia. Uneori apare leucopenie sau trombocitopenie. Rareori – pancitopenie;
• tulburări ale sistemului nervos: se observă adesea dureri de cap. Uneori se dezvoltă tulburări de gust, tremor, hiperestezie sau hipoestezie, precum și parestezie, tremor și amețeli;
• Tulburări mintale: uneori apare insomnie sau senzație de excitație. Ocazional apar convulsii;
• disfuncție vizuală a organelor: apare adesea conjunctivită. Uneori se observă opacifierea vederii. Episclerita sau uveita se dezvoltă sporadic;
• probleme care afectează activitatea digestivă: apar adesea greață, anorexie sau vărsături. Uneori se observă constipație, stomatită, dureri abdominale, diaree, uscăciune a gurii și simptome dispeptice;
• semne din sistemul respirator: uneori apare tuse sau dispnee;
• leziuni ale epidermei: uneori apar mâncărime, erupții cutanate și hiperhidroză;
• disfuncție a țesuturilor conjunctive și a structurii musculo-scheletice: se observă adesea durere în zona mușchilor, oaselor și articulațiilor, osteonecroză și durere generalizată. Uneori apar crampe în zona musculară;
• tulburări de funcționare a sistemului cardiovascular: uneori se observă o creștere sau o scădere a tensiunii arteriale. Rareori, se dezvoltă bradicardie;
• probleme care afectează funcția urinară și renală: apare adesea disfuncție renală. Uneori se dezvoltă hematurie, insuficiență renală acută și proteinurie;
• tulburări imunitare: uneori apar simptome de intoleranță; rar – edem Quincke;
• Semne și manifestări sistemice la locul perfuziei: adesea se dezvoltă o stare asemănătoare gripei (inclusiv dispnee, frisoane, stare generală de rău și oboseală) sau febră. Ocazional, apar edem periferic, astenie și semne la locul injectării (inclusiv iritație, durere și umflare), precum și creștere în greutate și durere în piept;
• date ale testelor de laborator: hipofosfatemia este raportată foarte des. Hipocalcemia și creșterea nivelurilor de uree și creatinină din sânge sunt, de asemenea, destul de frecvente. Uneori apare hipokaliemia sau β-magneziemia. Rareori, se dezvoltă hipernatremie sau β-kaliemia;
• alte simptome: progresia cancerului, alopecie și mărirea neoplasmelor maligne.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Supradozaj

Până în prezent nu au fost înregistrate cazuri de intoxicație cu droguri.

Persoanele care au primit o doză mai mare decât standardul trebuie monitorizate cu atenție și li se va administra gluconat de calciu prin perfuzie dacă simptomele de hipocalcemie sunt severe.

[ 18 ], [ 19 ]

Interacțiuni cu alte medicamente

Zoledronatul a fost utilizat în combinație cu medicamente antineoplazice și diuretice, precum și cu analgezice și antibiotice. Nu au fost raportate interacțiuni sau reacții terapeutice.

Deoarece acidul zoledronic nu are o capacitate puternică de sinteză a proteinelor plasmatice și nu suprimă sistemul hemoproteic P450, este necesară prudență extremă la utilizarea medicamentului concomitent cu aminoglicozide. Aceasta se datorează riscului de a dezvolta un efect aditiv asupra nivelurilor serice de calciu, care poate determina menținerea acestora scăzute mai mult decât este necesar.

În plus, este necesară prudență atunci când se combină medicamentul cu substanțe care pot provoca un efect nefrotoxic.

La persoanele cu mielom, riscul de probleme renale poate fi crescut prin utilizarea combinată de bifosfonați intravenoși și talidomidă.

[ 20 ]

Conditii de depozitare

Zoledronatul trebuie păstrat într-un loc închis copiilor. Temperatura nu trebuie depășită la 30°C.

[ 21 ]

Termen de valabilitate

Zoledronatul poate fi utilizat în termen de 24 de luni de la data fabricației medicamentului. Perfuzia diluată poate fi păstrată la o temperatură de 2-8°C (la frigider) timp de maximum 24 de ore. După diluarea aseptică, produsul finit trebuie administrat imediat.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Aplicație pentru copii

Nu există date privind siguranța și eficacitatea medicamentului la copii, prin urmare nu este utilizat în pediatrie.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analogi

Analogii medicamentului sunt medicamentele Aclasta, Resorba și Rezoklastin cu Zometa.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]