Zolinza

Zolinza este un medicament antineoplazic.

Indicaţii Zolinza

Se utilizează pentru tratamentul limfomului cutanat cu celule T (formă progresivă sau recurentă). Tratamentul cu acest medicament se efectuează fără a se face referire la chimioterapie generală în paralel.

[ 1 ], [ 2 ]

Formularul de eliberare

Medicamentul este eliberat în capsule, câte 120 de bucăți într-un flacon de polietilenă. Există un astfel de flacon într-un pachet.

Farmacodinamica

Vorinostatul este o substanță care inhibă eficient histone deacetilazele (cum ar fi HDAC1, precum și HDAC2 cu HDAC3 (categoria I) și HDAC6 (categoria II)) (valorile PC50 sunt <86 nmol). Aceste enzime catalizează procesul de scindare a elementelor acil din reziduurile de lizină ale proteinelor, inclusiv factorii de transcripție și histonele.

Efectul antitumoral al vorinostatului se dezvoltă prin suprimarea activității componentei HDAC și acumularea ulterioară de proteine acetilate, inclusiv histone. Procesul de acetilare a histonei provoacă activarea transcripțională a genelor (aceasta include gene care au un efect supresor asupra tumorilor), în timp ce expresia lor promovează diferențierea celulară sau apoptoza, precum și inhibarea creșterii tumorale. În același timp, indicatorii vorinostatului necesari pentru acumularea de histone acetilate ajută la oprirea ciclului celular, precum și la apoptoza sau diferențierea celulelor modificate.

În culturile celulare, substanța provoacă apoptoza multor tipuri de celule tumorale modificate. În culturile de celule tumorale, medicamentul a demonstrat efecte sinergice sau aditive atunci când este combinat cu alte tipuri de tratament antitumoral, inclusiv ședințe de radioterapie, precum și utilizarea de medicamente citotoxice, medicamente care încetinesc activitatea kinazelor și inductori de diferențiere celulară.

In vivo, vorinostatul prezintă activitate antitumorală într-o gamă relativ largă de modele de cancer la rozătoare. Acestea includ modele de xenogrefă de neoplasme maligne din glandele mamare umane și prostata cu colon.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmacocinetica

Aspiraţie.

Proprietățile farmacocinetice ale medicamentului au fost studiate la 23 de pacienți cu o formă răspândită de cancer, refractară sau recurentă.

La o singură utilizare a medicamentului într-o porție de 0,4 g (împreună cu alimente grase), valoarea medie (± valoarea standard ASC) a Cmax serică a medicamentului este, respectiv, 5,5±1,8 μmol/oră și 1,2±0,62 μmol, iar nivelul Tmax atinge 4 ore (în decurs de 2-10).

Cu o singură doză de 0,4 g pe stomacul gol, ASC și Cmax medii ating 4,2±1,9 μmol/oră, precum și 1,2±0,35 μmol, iar nivelul mediu al Tmax este de 1,5 (în decurs de 0,5-10) ore.

Acest lucru ne permite să concluzionăm că utilizarea medicamentului împreună cu alimente grase duce la o creștere cu 33% a duratei absorbției sale, precum și la o ușoară scădere a vitezei sale (indicatorul Tmax este înregistrat 2,5 ore mai târziu) comparativ cu utilizarea Zolinza pe stomacul gol. În timpul testelor clinice la persoane cu limfoame cutanate cu celule T, vorinostatul a fost administrat cu alimente.

Administrarea orală multiplă a medicamentului (doză de 0,4 g) cu alimente a dus la valori medii ale ASC și Cmax la starea de echilibru de 6,0±2,0 μmol/oră, respectiv 1,2±0,53 μmol, și, în plus, la un nivel mediu al Tmax de 4 ore (interval 0,5-14).

Procese de distribuție.

În spectrul indicilor plasmatici de 0,5-50 mcg/ml, aproximativ 71% din substanță este sintetizată cu proteinele din plasma sanguină. Vorinostatul penetrează placenta cu viteză mare (la șobolani și iepuri - atunci când se utilizează doze zilnice egale cu 15 și respectiv 150 mg/kg). În acest caz, echilibrul transplacentar se atinge la aproximativ o jumătate de oră după administrare.

Procese de schimb.

Printre principalele căi de transformări metabolice ale medicamentului se numără procesele de glucuronidare, precum și hidroliza cu β-oxidare ulterioară. În serul sanguin uman, au fost măsurați indicii a doi produși de descompunere: O-glucuronida vorinostatului cu acid 4-analino-4-oxobutanoic. Ambele elemente nu au activitate medicinală.

Comparativ cu elementul vorinostatină, expunerea la echilibru a celor 2 produși ai metabolismului medicamentelor este mai mare decât indicatorul analog al vorinostatului, respectiv de 4 (vorinostat O-glucuronidă) și de 13 ori (acid 4-analino-4-oxobutanoic).

Testele in vitro pe microsomi hepatici umani arată că medicamentul este slab biotransformat de enzimele sistemului hemoproteinei P450 (CYP).

Excreţie.

Vorinostatul este excretat în principal în timpul metabolismului și doar mai puțin de 1% din doză este excretată neschimbată în urină. Acest lucru ne permite să determinăm că excreția renală nu joacă aproape niciun rol în procesele de eliminare a medicamentului din organism.

Valorile de echilibru în urină au 2 produși inactivi terapeutic ai metabolismului medicamentelor - vorinostat proglucuronidă (16±5,8% din porție) și acid 4-analino-4-oxobutanoic (36±8,6% din porție). Excreția totală a componentei active și a celor 2 produși de descompunere a acesteia este în medie egală cu 52±13,3% din doza de Zolinza.

Timpul de înjumătățire plasmatică al ingredientului activ al medicamentului și al metabolitului O-glucuronidic este de aproximativ 2 ore, iar timpul de înjumătățire plasmatică al acidului 4-analino-4-oxobutanoic este de aproximativ 11 ore.

[ 6 ]

Dozare și administrare

Medicamentul se administrează oral, în timpul mesei. Doza recomandată este de 0,4 g (echivalentul a 4 capsule), administrată o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi redusă la 3 capsule (0,3 g de substanță), care se administrează, de asemenea, o dată pe zi. Regimul de dozare poate fi redus la 5 zile consecutive pe săptămână.

Terapia se efectuează până când toate simptomele de progresie a patologiei dispar complet sau apar semne de toxicitate.

[ 8 ]

Utilizați Zolinza în timpul sarcinii

Nu au fost efectuate teste adecvate și controlate corespunzător privind utilizarea Zolinza în timpul sarcinii. Femeilor aflate la vârsta reproductivă li se recomandă să se abțină de la planificarea concepției în timpul perioadei de tratament. Dacă este nevoie să se ia medicamentul în timpul sarcinii sau dacă apare o sarcină în timpul tratamentului, pacienta trebuie informată că tratamentul poate avea un efect negativ asupra fătului.

Nu există date privind trecerea medicamentului în laptele matern. Deoarece multe medicamente se excretă în laptele matern și există riscul apariției unor reacții adverse grave la sugar, se recomandă întreruperea alăptării în timpul tratamentului.

Contraindicații

Principalele contraindicații:

• hipersensibilitate severă la oricare dintre componentele medicamentului;
• o tulburare a funcționării ficatului care are o formă severă de expresie.

[ 7 ]

Efecte secundare Zolinza

O singură utilizare a 0,4 g de substanță pe zi duce la apariția următoarelor efecte secundare:

• disfuncții gastrointestinale: greață, constipație, pierdere în greutate, diaree, pierderea poftei de mâncare, vărsături și anorexie;
• Simptome generale: frisoane și senzație de slăbiciune;
• tulburări de hematopoieză: anemie sau trombocitopenie;
• tulburări de gust: uscăciune a mucoasei orale sau disgeuzie.

Pe lângă încălcările descrise mai sus, următoarele simptome negative sunt, de asemenea, destul de frecvente (după o singură utilizare a 0,4 g de medicament pe zi):

• leziuni epidermice: dezvoltarea alopeciei;
• afecțiuni care afectează sistemul musculo-scheletic: spasme musculare;
• rezultate ale analizelor de laborator: creșterea nivelului creatininei din sânge.

Persoanele care au luat medicamentul în doze diferite au avut, în general, profiluri similare ale simptomelor adverse:

• semne infecțioase sau invazive: ocazional, s-a dezvoltat bacteriemie de origine streptococică;
• tulburări ale proceselor nutriționale și metabolice: s-a observat adesea deshidratare;
• disfuncție vasculară: uneori au scăzut valorile tensiunii arteriale sau s-a dezvoltat tromboză venoasă profundă;
• probleme cu activitatea respiratorie: s-a observat adesea embolie în vasele pulmonare;
• semne care afectează tractul gastrointestinal: uneori s-au observat sângerări în interiorul tractului gastrointestinal;
• afecțiuni ale tractului hepatobiliar: ocazional s-a observat ischemie în zona ficatului;
• probleme cu funcționarea sistemului nervos: uneori s-au înregistrat leșinuri sau accident vascular cerebral ischemic;
• manifestări sistemice: uneori a existat durere în interiorul sternului sau o creștere a temperaturii și, de asemenea, dintr-un motiv necunoscut, a survenit decesul.

Supradozaj

Nu există date specifice privind terapia pentru intoxicația cu Zolinza.

Următoarele doze zilnice au fost testate în studiile clinice: 0,6 g (o dată pe zi), 0,8 g (de 2 ori pe zi pentru 0,4 g) și 0,9 g (de 3 ori pe zi pentru 0,3 g). Nu s-au observat reacții adverse la 4 persoane care au luat o doză mai mare decât doza recomandată (dar nu și cea mai mare doză testată).

Efectul terapeutic al medicamentului se poate dezvolta chiar și după ce elementul medicinal încetează să mai fie determinat în serul sanguin. Nu există date privind gradul de excreție a substanței în timpul dializei.

În caz de supradozaj, este necesar să se efectueze măsurile de susținere obișnuite: se elimină medicamentul neabsorbit din tractul gastrointestinal, apoi se monitorizează funcționarea organelor și sistemelor importante și se prescriu (dacă este necesar) proceduri de susținere.

[ 9 ], [ 10 ]

Interacțiuni cu alte medicamente

Derivați de cumarină împreună cu anticoagulante.

Combinarea formelor cumarinice de anticoagulante cu medicamentul duce la o creștere a valorilor PT, precum și la o creștere a nivelului INR. Dacă este necesară terapia cu utilizarea simultană de Zolinza și derivați de cumarină, valorile INR și PT trebuie monitorizate periodic pe întreaga perioadă de tratament.

Alte medicamente care inhibă activitatea histon deacetilazelor.

Este interzisă combinarea medicamentului cu alte medicamente cu efect similar (de exemplu, cu acid valproic), deoarece acest lucru poate potența severitatea simptomelor negative caracteristice acestei categorii de medicamente.

Utilizarea combinată de Zolinza și acid valproic a dus la dezvoltarea trombocitopeniei severe (gradul 4) la pacienți, precum și la anemie și sângerări la nivelul tractului gastrointestinal.

Alte medicamente.

Vorinostatul inhibă izoenzimele microsomale din sistemul hemoproteic CYP, care participă la procesele metabolice ale altor medicamente, numai atunci când este utilizat în concentrații mari (nivel PC50 >75 μmol). În timpul studiului expresiei genelor în hepatocitele umane, s-a descoperit potențialul vorinostatului de a inhiba activitatea izoenzimelor CYP2C9, precum și a CYP3A4, dar la valori ≥10 μmol - depășind valorile semnificative din punct de vedere terapeutic.

Prin urmare, în practica clinică, nu este de așteptat efectul medicamentului asupra caracteristicilor farmacocinetice ale altor medicamente. Deoarece izoenzimele sistemului hemoproteic CYP nu participă la transformările metabolice ale medicamentelor, nu este de așteptat dezvoltarea interacțiunilor cu alte medicamente atunci când Zolinza este administrat în combinație cu substanțe care suprimă sau induc enzimele sistemului hemoproteic CYP.

Totuși, trebuie luat în considerare faptul că nu au fost efectuate studiile clinice corespunzătoare care să studieze interacțiunile dintre alte medicamente și vorinostat.

[ 11 ], [ 12 ]

Conditii de depozitare

Zolinza trebuie păstrat într-un loc ferit de accesul copiilor mici. Temperatura nu trebuie să depășească 30°C.

[ 13 ]

Termen de valabilitate

Zolinza poate fi utilizat în termen de 24 de luni de la data eliberării medicamentului terapeutic.

[ 14 ]

Aplicație pentru copii

Nu există informații despre posibila eficacitate și siguranță a medicamentului la copii, motiv pentru care nu este utilizat în pediatrie.

[ 15 ], [ 16 ]

Analogi

Un analog al medicamentului este Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]