Hepatita cronică B

Hepatita cronică B nu este întotdeauna precedată de o formă acută recognoscibilă de hepatită B. Cu toate acestea, cronicizarea apare uneori imediat după un episod acut. În alte cazuri, în ciuda debutului brusc similar cu boala acută, hepatita cronică este deja prezentă. La aproximativ 10% dintre pacienții adulți cu hepatită acută B, HBsAg nu dispare din ser în decurs de 12 săptămâni și devin purtători cronici. Nou-născuții cu hepatită B devin purtători cronici în 90% din cazuri.

Principalele căi de transmitere a virusului hepatitei B sunt parenterale (diverse injecții, în special intravenoase, transfuzii de sânge, înlocuitori și componente ale acestuia), sexuale și de la mamă la făt.

Hepatita virală acută B se manifestă sub forme anicterice, icterice sau fulminante. După rezoluția hepatitei virale acute B, HBsAg dispare din ser în decurs de 4-6 săptămâni de la debutul bolii.

Trecerea procesului către hepatită virală cronică este însoțită de HBsAgemie. Hepatita virală cronică B (CHVH-B) poate evolua în ciroză hepatică (LC), pe fondul căreia se poate dezvolta cancer hepatic.

Hepatita cronică B este rezultatul hepatitei B acute cauzate de persistența virusului hepatitei B în organism. Hepatita cronică B este de obicei împărțită în 2 variante principale, bazate pe infecția cu varianta „sălbatică” (varianta cronică B HBe-pozitivă) sau varianta mutantă a VHB (varianta hepatitei virale B HBe-negativă anti-HBe-pozitivă - variante mutante pre-core/core-promoter). Fiecare dintre aceste variante are o distribuție inegală în diferite regiuni, se distinge printr-un anumit profil biochimic și de replicare al activității VHB și al răspunsului la tratamentul cu interferon și analogi nucleozidici. În stadiile incipiente ale hepatitei cronice B, un pacient poate avea atât tipul „sălbatic” de VHB, cât și tulpina mutantă HBeAg-negativă. Pe măsură ce durata infecției crește, tulpina „sălbatică” a virusului evoluează sub influența sistemului imunitar al organismului, iar procentul de forme mutante începe treptat să predomine, iar ulterior varianta mutantă înlocuiește tipul „sălbatic” al virusului. În acest sens, se consideră că hepatita virală cronică B HBeAg-negativă este o fază a evoluției naturale a infecției cronice cu VHB și nu o formă nozologică separată. De asemenea, se propune distingerea hepatitei cronice B cu activitate replicativă ridicată și scăzută. Utilizarea PCR a făcut posibilă identificarea pacienților cu viremie scăzută și stabilirea unei relații între o încărcătură virală constant ridicată și rezultatele nefavorabile ale bolii - ciroza hepatică și carcinomul hepatocelular. În prezent, se propune ca o încărcătură virală constant ridicată să fie considerată unul dintre criteriile pentru prescrierea terapiei antivirale unui pacient cu infecție cronică cu VHB.

Totuși, numai rezultatele unui studiu morfologic al ficatului pot diagnostica hepatita de o anumită activitate și stadiu, pe baza evaluării unor indicatori precum severitatea inflamației și fibrozei. Astfel, fiecare pacient cu un nivel detectabil de VHB ar trebui considerat un pacient cu hepatită cronică B, iar gradul de activitate a hepatitei diagnosticat morfologic și stadiul fibrozei, în combinație cu dinamica activității ALT și nivelul încărcăturii virale, permit clinicianului să pună un diagnostic precis și să decidă asupra oportunității sau inadecvării inițierii terapiei antivirale în acest moment.

Criteriile pentru purtarea asimptomatică a VHB sunt o combinație a mai multor caracteristici: persistența HBsAg timp de 6 luni sau mai mult în absența markerilor serologici ai replicării VHB (HBeAg, anti-HBcIgM), niveluri normale ale transaminazelor hepatice, absența modificărilor histologice la nivel hepatic sau o imagine de hepatită cronică cu activitate necroinflamatorie minimă [indice de activitate histologică (HAI) 0-4] și nivel al ADN-ului VHB <105 ^copii /ml.

În ceea ce privește morfologia hepatică, „purtătorul inactiv de HBsAg” poate fi definit ca o infecție persistentă cu VHB fără proces inflamator-necrotic pronunțat în ficat și fibroză. În ciuda prognosticului în general favorabil pentru majoritatea acestor pacienți, statutul de „purtător inactiv de virus” nu poate fi considerat o afecțiune permanentă, deoarece la pacienții care se aflau în faza de „purtător inactiv de HBsAg” sunt posibile reactivarea infecției cu VHB și dezvoltarea repetată a unui proces inflamator-necrotic pronunțat în ficat. La această categorie de persoane este posibilă și formarea cirozei și dezvoltarea carcinomului hepatocelular, ceea ce justifică necesitatea monitorizării dinamice pe tot parcursul vieții a acestui grup de pacienți. În același timp, eliminarea spontană a HBsAg are loc anual la 0,5% dintre „purtătorii inactivi de HBsAg”, iar anticorpii anti-HBs sunt ulterior înregistrați în sângele majorității acestor pacienți.

Infecția cronică cu VHB este caracterizată printr-o gamă largă de variante clinice ale cursului și rezultatelor bolii. Există 4 faze ale cursului natural al infecției cronice cu VHB, în funcție de prezența HBeAg în sângele pacientului, gradul de creștere a ALT și nivelul viremiei: faza de toleranță imună, faza de eliminare imună, faza de control imun și faza de reactivare.

Factorii de risc independenți pentru dezvoltarea carcinomului hepatocelular sunt sexul masculin al pacientului, fumatul, abuzul de alcool, nivelurile crescute de ALT, prezența HBeAg și nivelurile persistent ridicate de ADN VHB (>105 ^copii /ml sau 20.000 UI).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Hepatită B cronică HBe-pozitivă

Hepatita cronică cauzată de infecția cu VHB, cauzată de tipul „sălbatic” al virusului VHB, este răspândită în principal în Europa și America de Nord, dar apare și în regiuni cu un nivel ridicat de purtător de HBsAg. Se caracterizează printr-o activitate constant crescută a transferazelor hepatice și niveluri ridicate de viremie. În funcție de vârsta la momentul infecției, această variantă de hepatită virală B evoluează diferit. La copiii infectați in utero sau perinatal până la 18-20 de ani, se observă o fază de toleranță imună - niveluri normale de ALT, absența semnelor clinice ale bolii, modificări histologice minime în ficat, dar prezența unui nivel ridicat de replicare a ADN-ului VHB și HBeAgemie. La atingerea vârstei adulte, la unii dintre acești pacienți are loc eliminarea spontană a HBeAg. Eliminarea imună a HBeAg poate fi asimptomatică sau însoțită de semne clinice de hepatită B acută. Ulterior, poate apărea remisia bolii și trecerea la faza de infecție cronică cu VHB cu un nivel nedetectabil de ADN VHB pe fondul HBsAgemiei persistente.

Cu toate acestea, o proporție semnificativă de persoane infectate in utero sau perinatal dezvoltă ulterior hepatită virală B cronică HBeAg-pozitivă cu niveluri crescute de ALT în serul sanguin, seroconversia HBeAg/anti-HBe nu are loc niciodată, iar hepatita progresivă se dezvoltă cu un posibil rezultat în ciroză hepatică. Dacă infecția apare în copilărie, majoritatea copiilor HB Ag-pozitivi au niveluri crescute de ALT în serul sanguin, iar seroconversia HBeAg la anti-HBe apare de obicei la vârsta de 13-16 ani. La pacienții infectați la vârsta adultă (tipic pentru Europa și America de Nord), boala se caracterizează prin prezența simptomelor clinice, activitatea ALT persistent crescută, prezența HBeAg și ADN-ului VHB în sânge și o imagine histologică a hepatitei cronice. La pacienții din toate grupele de vârstă cu infecție cu VHB dobândită în copilărie sau la vârsta adultă, rata de eliminare spontană a HBeAg din organism variază de la 8 la 12% pe an. Rata de eliminare spontană a HBsAg este de 0,5-2% pe an. În general, 70-80% dintre pacienții cu infecție cronică cu VHB devin purtători asimptomatici în timp, iar 20-50% dintre pacienții cu infecție cronică cu VHB dezvoltă o boală progresivă și pot dezvolta ciroză hepatică și carcinom hepatocelular în decurs de 10-50 de ani.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Hepatită B cronică HBeAg-negativă

Hepatita cronică cauzată de o variantă mutantă a VHB se caracterizează prin prezența anticorpilor anti-HBe în sânge, absența HBeAg și concentrații mai mici de VHB în comparație cu nepatita virală B HBcAg-pozitivă. Hepatita virală B cronică HBeAg-negativă este cea mai frecventă formă în sudul Europei și Asia, în nordul Europei și SUA apare la 10-40% dintre persoanele cu infecție cronică cu VHB. În regiunea mediteraneană, infecția cu această variantă de hepatită virală B apare de obicei în copilărie, este asimptomatică timp de 3-4 decenii, ducând la ciroză hepatică în medie până la vârsta de 45 de ani. Evoluția hepatitei B cronice virale HBeAg-negative se caracterizează fie prin activitate AST și ALT persistent crescută (de 3-4 ori mai mare decât în mod normal), care se observă la 3-40% dintre pacienți, fie prin fluctuații ale activității AST și ALT (45-65%) și remisiuni spontane pe termen lung rare (6-15%) ale cazurilor. Trecerea hepatitei B cronice HBeAg negative la o fază inactivă, nereplicativă, de transport al virusului sau de recuperare spontană nu se observă aproape niciodată.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Tratamentul hepatitei cronice B

Componentele constitutive ale conceptului de „răspuns la tratament” sunt acum definite și standardizate.

• Răspuns biochimic (adică pacientul a avut un nivel crescut de ALT înainte de tratament) - normalizarea nivelurilor de ALT în timpul terapiei.
• Răspuns histologic - îmbunătățirea indicilor de activitate histologică cu 2 puncte (conform scalei IGA - indice de activitate histologică - 0-18 puncte) fără agravarea indicilor de fibroză sau cu îmbunătățirea acestui indice la compararea rezultatelor biopsiei hepatice înainte și după terminarea tratamentului.
• Răspuns virologic - o scădere a nivelului încărcăturii virale în sânge până la un nivel nedetectabil (în funcție de sensibilitatea metodei și a sistemului de testare utilizat) și dispariția HBeAg la un pacient cu prezența HBeAg în sânge înainte de începerea tratamentului.
• Răspuns complet - prezența criteriilor de răspuns biochimic și virologic și dispariția HBeAg.

Se disting, de asemenea, următoarele concepte: răspunsul la tratament în timpul terapiei, răspunsul persistent în timpul terapiei (pe tot parcursul cursului), răspunsul la sfârșitul terapiei (la sfârșitul cursului de tratament planificat), răspunsul susținut după terminarea terapiei în a șasea lună și răspunsul susținut după terminarea terapiei în a 12-a lună.

Următorii termeni sunt folosiți și pentru a descrie exacerbările:

• descoperire virologică - apariția sau creșterea încărcăturii virale a ADN-ului VHB cu mai mult de 1xIg10 (o creștere de zece ori) după obținerea unui răspuns virologic pe fondul terapiei antivirale;
• Revenirea virologică (rebound) - o creștere a nivelului încărcăturii virale a ADN-ului VHB cu peste 20.000 UI/ml sau o creștere a nivelului încărcăturii virale a ADN-ului VHB mai mare decât cea înregistrată înainte de tratament, în timp ce se continuă terapia antivirală. Durata tratamentului, inclusiv după atingerea obiectivului final al tratamentului (consolidarea rezultatului, terapie de consolidare), depinde de tipul de hepatită virală cronică B și de tipul de medicament utilizat pentru tratament.

Tratamentul hepatitei cronice B se efectuează cu preparate interferonice sau analogi nucleozidici.

În Ucraina, pentru tratamentul hepatitei cronice B sunt înregistrate 2 tipuri de medicamente interferonice (interferon alfa standard, interferon alfa-2 pegilat) și 3 analogi nucleozidici: lamivudina, entecavirul și telbivudina.

Tratamentul cu interferon

Tratamentul cu interferon standard este recomandat pacienților cu hepatită cronică B cu încărcătură virală scăzută și niveluri serice crescute ale aminotransferazelor (mai mult de 2 valori normale), deoarece tratamentul este ineficient cu o încărcătură virală mare și niveluri normale ale ALT. Tratamentul cu interferon standard la pacienții cu hepatită cronică B HBe-pozitivă permite obținerea seroconversiei HBeAg/anti-HBe la 18-20% dintre pacienți, un răspuns biochimic stabil fiind înregistrat la 23-25% dintre pacienți și un răspuns virologic la tratament la 37% dintre pacienți. La 8% dintre pacienții care au răspuns la tratament, se poate obține un răspuns complet la terapie (dispariția HBsAg). În hepatita cronică B HBeg-negativă, în ciuda unui procent mai mare de pacienți care răspund la terapie, în timpul tratamentului (60-70% răspuns virologic și biochimic), un răspuns stabil este înregistrat doar la 20% dintre pacienți, iar în majoritatea cazurilor se înregistrează o exacerbare după întreruperea terapiei. Tratamentul se efectuează timp de 16 săptămâni, la o doză de 5 milioane UI zilnic sau 10 milioane UI de trei ori pe săptămână, administrat subcutanat.

Interferonul alfa-2 pegilat are aceleași indicații ca interferonul standard, dar eficacitatea tratamentului este mai mare în ceea ce privește seroconversia (27-32%). Tratamentul se administrează timp de 48 de săptămâni la o doză de 180 mcg o dată pe săptămână, subcutanat.

Tratament cu lamivudină

La pacienții cu hepatită cronică B HBe-pozitivă, seroconversia HBeAg/anti-HBe se realizează în 16-18% din cazuri atunci când se utilizează 100 mg de medicament pe cale orală o dată pe zi timp de un an și în 27% din cazuri atunci când se utilizează acest medicament timp de 2 ani. Îmbunătățirea tabloului histologic al ficatului a fost înregistrată indiferent de seroconversie la aproximativ 50% dintre pacienți. La pacienții cu hepatită cronică B HBeAg-negativă, în timpul tratamentului cu lamivudină timp de 48-52 de săptămâni, se observă un răspuns virologic și biochimic la 70% dintre pacienți, dar după întreruperea terapiei, se înregistrează o revenire la viremie și o creștere a activității ALT la 90% dintre pacienți. Îmbunătățirea tabloului histologic al ficatului este, de asemenea, înregistrată la mai mult de jumătate dintre pacienți după un curs de terapie de un an. De regulă, nu se înregistrează un răspuns virologic complet. Terapia combinată cu interferon și lamivudină nu a demonstrat niciun avantaj față de monoterapia cu interferoni pegilați.

Un dezavantaj semnificativ al terapiei cu lamivudină este probabilitatea ridicată de a dezvolta rezistență la medicament (17-30% după 2 ani) din cauza mutației virusului. Tratamentul poate fi întrerupt la 6 luni după obținerea seroconversiei (6 luni de terapie consolidată). Tratamentul se efectuează cu o doză de 100 mg zilnic, per os. Lamivudina se caracterizează printr-un profil de siguranță bun.

Tratament cu entecavir

Entecavirul suprimă cel mai eficient și rapid replicarea VHB în decurs de 48 de săptămâni de tratament (eficiență de 67% și 90% în hepatita cronică B HBe-pozitivă și respectiv HBe-negativă) și cu o eficiență de peste 70% în formarea remisiunii biochimice în ambele forme de hepatită cronică B. Efectul reducerii rapide a nivelului încărcăturii virale este înregistrat inclusiv la pacienții cu activitate replicativă inițial ridicată. Răspunsul histologic este înregistrat la 70-72% dintre pacienții cu hepatită cronică B HBe-pozitivă și HBe-negativă după 48 de săptămâni de terapie. Frecvența seroconversiei HBe/anti-HBe după un an de terapie nu depășește 21%, dar crește odată cu creșterea duratei tratamentului (la 11% dintre pacienții care au continuat tratamentul încă un an). Un avantaj semnificativ al entecavirului este probabilitatea scăzută de a dezvolta rezistență la tratament (mai puțin de 1% după 5 ani de terapie). Durata optimă a tratamentului nu a fost determinată. Entecavirul se administrează în doză de 0,5 mg zilnic, pe cale orală. Durata terapiei de consolidare pentru infecția cu virusul hepatitei B HBe-pozitiv este recomandată pentru cel puțin 6 luni. Pentru pacienții cu rezistență sau refractaritate dezvoltată la lamivudină, tratamentul se administrează în doză de 1,0 mg zilnic, timp de cel puțin 6 luni. Entecavir are un profil de siguranță bun.

Tratament cu telbivudină

Telbivudina se caracterizează prin suprimarea eficientă a replicării VHB în decurs de 48 de săptămâni de tratament (eficacitate de 60% și 88% în hepatita cronică B HBe-pozitivă și respectiv HBe-negativă și cu o eficacitate de peste 70% în formarea remisiunii biochimice în ambele forme de hepatită virală cronică B). Răspunsul histologic este înregistrat la 65-67% dintre pacienții cu hepatită cronică B HBe-pozitivă și HBe-negativă. Frecvența seroconversiei HBe, anti-HBe după un an de terapie nu depășește 23%. Riscul de a dezvolta rezistență la telbivudină este semnificativ mai mic decât în cazul lamivudinei, dar mai mare decât în cazul tratamentului cu entecavir (8-17% după 2 ani de terapie). Telbivudina se caracterizează printr-un profil de siguranță bun. Tratamentul cu telbivudină se efectuează la o doză de 600 mg zilnic per os. Durata terapiei de consolidare pentru hepatita virală B HBe-pozitivă este recomandată pentru cel puțin 6 luni.

Pacienții cu hepatită cronică B sunt apți de muncă. Se recomandă supravegherea unui specialist în boli infecțioase; o policlinică, un specialist din centrul de hepatologie. În caz de exacerbare enzimatică a bolii, se recomandă părăsirea locului de muncă, iar cu o creștere a activității ALT mai mare de 10 norme, se recomandă spitalizarea. Pacienții cu ciroză hepatică au o capacitate limitată de muncă în absența decompensării și sunt incapacitați în prezența simptomelor de decompensare a bolii.

Entecavir (Baraclude) este un analog nucleozidic de guanozină cu activitate puternică și selectivă împotriva ADN polimerazei virusului hepatitei B. Inhibă rapid și puternic replicarea virală până la niveluri nedetectabile și este, de asemenea, caracterizat printr-un nivel scăzut de rezistență.

Indicații de utilizare. Medicamentul este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu hepatită cronică B, însoțită de funcție hepatică compensată, semne de replicare virală activă și inflamație hepatică.

În prezent, eficacitatea clinică a entecavirului a fost stabilită în șase studii clinice de fază II-III, iar alte douăsprezece studii de fază II-IV sunt planificate pentru a studia eficacitatea entecavirului la anumite categorii de pacienți, precum și pentru a determina eficacitatea comparativă cu alte medicamente antivirale. Trebuie menționat că majoritatea studiilor clinice cu entecavir au fost efectuate cu participarea centrelor de cercetare rusești.

Pe baza rezultatelor studiilor clinice de înregistrare, care au implicat un total de aproximativ 1700 de pacienți cu hepatită cronică B, entecavirul a demonstrat capacitatea maximă de a suprima replicarea virusului hepatitei B și un risc minim de dezvoltare a rezistenței, în special la pacienții care nu au primit anterior analogi nucleozidici.

Baraclude este bine tolerat, are un profil de siguranță ridicat, la fel ca lamivudina, și este ușor de utilizat (un comprimat pe zi). Pe baza acestui fapt, medicamentul este inclus în recomandările moderne pentru tratamentul pacienților cu hepatită cronică B ca medicament de primă linie (de exemplu, recomandările Asociației Americane pentru Studiul Bolilor Hepatice, 2007; recomandările Asociației Europene pentru Boli Hepatice, 2008).

Mod de administrare și dozaj. Baraclude trebuie administrat oral, pe stomacul gol (adică, la cel puțin 2 ore după masă și nu mai târziu de 2 ore înainte de următoarea masă). Doza recomandată de Baraclude este de 0,5 mg o dată pe zi. La pacienții refractari la lamivudină (adică pacienți cu antecedente de viremie cauzată de virusul hepatitei B care persistă în timpul tratamentului cu lamivudină sau pacienți cu rezistență confirmată la lamivudină), doza recomandată este de 1 mg de entecavir o dată pe zi.