Vero-fludarabină

Vero-fludarabina este un medicament antineoplazic, un analog structural al purinei. Medicamentul conține fosfat de fludarabină. Acesta este un analog nucleotidic fluorurat al substanței antivirale vidarabină (elementul 9-β-D-ara-A), care prezintă o rezistență relativă la deaminarea componentei ADA.

În interiorul corpului uman, elementul activ al medicamentului este defosforilat cu viteză mare pentru a forma 2-fluoro-ara-A, care este absorbit de celule. Apoi este fosforilat intracelular de către dezoxicitidină kinaza în raport cu 3-fosfatul activ (elementul 2-fluoro-ara-ATP).

Indicaţii Vero-fludarabină

Se utilizează pentru leucemia limfocitară cronică cu celule B, precum și pentru LNH de grad scăzut.

Formularul de eliberare

Componenta se eliberează sub formă de pulbere injectabilă pentru injecții intravenoase. Liofilizatul conține 50 mg de ingredient activ și se vinde în flacoane de sticlă.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmacodinamica

Această componentă metabolică încetinește ADN polimeraza cu ribonucleotid reductază și, în plus, α-, δ- cu ε-ADN primază, precum și ADN ligază, ceea ce duce la o încetinire a legării ADN-ului. Odată cu aceasta, are loc o încetinire parțială a ARN polimerazei 2 și, ca urmare, o scădere a legării proteinelor.

Nu există informații confirmate privind o relație clară între parametrii farmacocinetici ai 2-fluoro-ara-A și eficacitatea terapiei oncologice. Cu toate acestea, modificările valorilor hematocritului și apariția neutropeniei confirmă supresia dependentă de doză a hematopoiezei, datorată proprietăților citotoxice ale fosfatului de fludarabină.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmacocinetica

Fludarabina este un promedicament solubil în apă (2-fluoro-ara-A) care este rapid defosforilat în organismul uman pentru a forma un nucleozid (2-fluoro-ara-A). Legarea intraplasmatică de proteine este slabă.

Cu o singură perfuzie cu elementul 2-fluoro-ara-AMP în doză de 25 mg/m2 ^la persoanele cu LLC timp de o jumătate de oră, valorile plasmatice Cmax ale 2F-ara-A sunt egale cu 3,5-3,7 μm până la sfârșitul procedurii de perfuzie. Valorile corespunzătoare ale 2-fluoro-ara-A după a 5-a porție se acumulează moderat; valorile medii Cmax până la sfârșitul perfuziei sunt egale cu 4,4-4,8 μm. În cazul terapiei conform unui regim de 5 zile, valorile plasmatice scăzute ale 2-fluoro-ara-A cresc aproximativ de două ori. Acumularea de 2F-ara-A nu se dezvoltă după mai multe cure de tratament.

Valorile postmaximale scad pe parcursul a 3 faze farmacocinetice, cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 5 minute. Timpul de înjumătățire plasmatică intermediar este de aproximativ 1-2 ore; timpul de înjumătățire plasmatică final este de aproximativ 20 de ore.

Excreția 2-fluoro-ara-A se realizează în principal prin rinichi. 40-60% din doza administrată prin injecție intravenoasă este excretată în urină.

La persoanele cu funcție renală slăbită, rata de clearance sistemic este redusă, motiv pentru care doza medicamentului trebuie redusă.

Componenta 2-fluoro-ara-A pătrunde activ în celulele leucemice, fiind refosforilată acolo în monofosfat, apoi în 2- și 3-fosfat. Acesta din urmă este principalul element metabolic intracelular (este singurul cu efect citotoxic).

Valorile Cmax ale 2-fluoro-ara-ATP din limfocitele alterate ale persoanelor cu LLC sunt observate în medie după 4 ore și sunt caracterizate de o variabilitate personală semnificativă. Valorile 2-fluoro-ara-ATP din celulele leucemice depășesc constant semnificativ nivelul plasmatic Cmax al componentei 2-fluoro-ara-A, din care se poate concluziona despre specificitatea acumulării care are loc.

Excreția 2-fluoro-ara-ATP din celulele țintă are un timp de înjumătățire mediu de 15 și 23 de ore.

[ 7 ], [ 8 ]

Dozare și administrare

Medicația se administrează intravenos prin perfuzie timp de o jumătate de oră. Terapia se efectuează sub supravegherea unui medic experimentat și calificat, care a efectuat anterior tratament antitumoral.

Este necesar să se utilizeze 25 mg/m2 ^de medicament - în fiecare zi, timp de 5 zile; astfel de cure trebuie efectuate la intervale de 28 de zile. Liofilizatul din flacoane se diluează în apă pentru injecție (2 ml). Fiecare ml din lichidul rezultat conține 25 mg de componentă fosfat de fludarabină.

Doza necesară (calculată în funcție de dimensiunea suprafeței corpului uman) se administrează într-o seringă. Pentru injecțiile în bolus, această doză medicamentoasă se dizolvă în NaCl 0,9% (10 ml). Pentru a efectua o perfuzie, doza administrată în seringă trebuie diluată în 0,1 l din soluția de mai sus.

Durata ciclului terapeutic este determinată de eficacitatea tratamentului și de dezvoltarea toleranței la Vero-Fludarabină.

Persoanele cu LLC trebuie să utilizeze medicamentul până la obținerea răspunsului maxim (remisia parțială sau completă se observă după 6 cure). După aceasta, utilizarea medicamentului se întrerupe.

Persoanele cu LNH de grad scăzut necesită terapie continuă până la obținerea răspunsului maxim (remisie parțială sau completă). Când se obține efectul dorit, se ia în considerare opțiunea de a efectua încă 2 cure de tratament consolidat. În studiile clinice efectuate pe persoane cu patologia menționată mai sus, majoritatea au urmat maximum 8 cure de tratament.

Pacienții cu disfuncție renală trebuie să ajusteze doza medicamentului. La un nivel de CC cuprins între 30-70 ml pe minut, doza este redusă la 50%. Pentru a evalua indicatorii de toxicitate, trebuie efectuată o monitorizare hematologică atentă.

Vero-Fludarabina nu trebuie prescrisă dacă valorile clearance-ului creatininei sunt sub 30 ml pe minut.

[ 11 ], [ 12 ]

Utilizați Vero-fludarabină în timpul sarcinii

Medicamentul nu este prescris în timpul sarcinii sau alăptării.

Contraindicații

Principalele contraindicații:

• sensibilitate personală puternică la medicament și la componentele acestuia;
• disfuncție renală (valori ale clearance-ului creatininei sub 30 ml pe minut);
• anemie hemolitică în faza decompensată.

[ 9 ]

Efecte secundare Vero-fludarabină

Printre principalele efecte secundare:

• afectarea organelor hematopoietice: trombocitopenie sau neutropenie, precum și anemie. Numărul de neutrofile scade maxim în medie în a 13-a zi (în intervalul 3-25 de zile) de la începerea tratamentului, iar cel de trombocite - în a 16-a zi (în intervalul 2-32 de zile). În acest caz, mielosupresia poate fi de intensitate mare și cumulativă. O scădere a numărului de limfocite T, observată în cazul utilizării prelungite a fludarabinei, poate crește probabilitatea apariției infecțiilor oportuniste, inclusiv a leziunilor virale latente care se dezvoltă din cauza reactivării (de exemplu, o formă multifocală de leucoencefalopatie, care are un caracter progresiv);
• tulburări metabolice: din cauza lizei neoplasmelor pot apărea hiperfosfatemie, -kaliemie sau -uricemie, precum și hipocalcemie, acidoză metabolică, cristalurie de urați, hematurie și disfuncție renală. Primul simptom al lizei neoplasmelor este hematuria și apariția durerii acute;
• afectarea funcției SNP și SNC: polineuropatie. Rareori se observă agitație sau comă, precum și confuzie și convulsii epileptiforme;
• probleme cu funcționarea organelor de simț: dezvoltarea neuritei care afectează nervul optic, deficiențe de vedere sau neuropatie, precum și orbire;
• infecții ale sistemului respirator: se dezvoltă pneumonie. Rareori, apar pneumonită, infiltrare pulmonară sau fibroză pulmonară, care provoacă tuse și dispnee;
• tulburări digestive: anorexie, stomatită, greață, diaree sau vărsături. Ocazional, trombocitopenia poate provoca sângerări la nivelul tractului gastrointestinal, iar activitatea enzimelor pancreatice și hepatice crește;
• tulburări ale funcției sistemului cardiovascular: ocazional se observă aritmie sau insuficiență cardiovasculară;
• probleme cu funcționarea tractului urogenital: ocazional apare cistită hemoragică;
• leziuni ale țesuturilor subcutanate cu epidermă: erupții cutanate. Ocazional, apar TEN sau SSD;
• manifestări autoimune: indiferent de prezența sau absența unui istoric de procese autoimune și pe lângă datele testului Coombs, există raportări despre apariția unei amenințări la adresa vieții și, în unele cazuri, despre dezvoltarea unor manifestări autoimune care pun viața în pericol (tipuri autoimune de trombocitopenie sau anemie de natură hemolitică, pemfigus, purpură trombocitopenică și sindrom Evans) în timpul tratamentului cu fludarabină sau după finalizarea acestuia;
• alte simptome: frisoane, stare generală de rău, febră și oboseală severă, infecții, slăbiciune, precum și edeme periferice (sunt semne tipice).

[ 10 ]

Supradozaj

Când se administrează Vero-Fludarabina în doze prea mari, aceasta provoacă leziuni incurabile ale sistemului nervos central, ducând la orbire și comă. De asemenea, se observă trombocitopenie și neutropenie severă.

Nu există antidot. Este necesară întreruperea administrării medicamentului și efectuarea procedurilor simptomatice.

Interacțiuni cu alte medicamente

Utilizarea fludarabinei în combinație cu substanța pentostatină în tratamentul LLC refractară provoacă adesea deces (deoarece această combinație are un grad ridicat de toxicitate pulmonară). Din acest motiv, prescrierea acestor medicamente împreună este interzisă.

Eficacitatea medicamentoasă a fludarabinei poate fi redusă prin administrarea de dipiridamol sau alți inhibitori ai recaptării adenozinei.

Soluția intravenoasă cu Vero-Fludarabină nu trebuie amestecată cu alte medicamente.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Conditii de depozitare

Vero-Fludarabina trebuie păstrată într-un loc întunecat, ferit de umiditate și accesul copiilor. Temperatura trebuie să fie în limitele de 25°C.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Termen de valabilitate

Vero-Fludarabina este aprobată pentru utilizare pe o perioadă de 2 ani de la data fabricației medicamentului.

[ 23 ], [ 24 ]

Aplicație pentru copii

Siguranța și eficacitatea fludarabinei la copii și adolescenți nu au fost studiate.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Analogi

Analogii medicamentului sunt Darbine, Flutothera, Flidarin cu Fludarabel, Flugarda și Fludarabină cu Fludara.

[ 29 ], [ 30 ]