Leucemie limfocitară cronică (leucemie limfocitară cronică)

Cel mai frecvent tip de leucemie în Occident, leucemia limfocitară cronică, este caracterizată prin limfocite neoplastice mature, anormale, cu o durată de viață anormal de lungă. Infiltrarea leucemică se observă în măduva osoasă, splină și ganglionii limfatici.

Simptomele pot fi absente sau pot include limfadenopatie, splenomegalie, hepatomegalie și simptome nespecifice datorate anemiei (oboseală, stare generală de rău). Diagnosticul se bazează pe frotiul de sânge periferic și aspiratul de măduvă osoasă. Tratamentul nu se inițiază până la apariția simptomelor și are ca scop prelungirea supraviețuirii și reducerea simptomelor. Terapia include clorambucil sau fludarabină, prednisolon, ciclofosfamidă și/sau doxorubicină. Anticorpii monoclonali, cum ar fi alemtuzumab și rituximab, sunt din ce în ce mai utilizați. Radioterapia paliativă este utilizată pentru pacienții a căror limfadenopatie sau splenomegalie afectează funcția altor organe.

Incidența leucemiei limfocitare cronice crește odată cu vârsta; 75% din totalul cazurilor sunt diagnosticate la pacienții cu vârsta peste 60 de ani. Boala este de două ori mai frecventă la bărbați. Deși cauza bolii este necunoscută, există antecedente familiale ale bolii în unele cazuri. Leucemia limfocitară cronică este rară în Japonia și China, iar incidența nu pare să fie crescută la expatriații din Statele Unite, ceea ce sugerează un factor genetic. Leucemia limfocitară cronică este frecventă în rândul evreilor din Europa de Est.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Fiziopatologia leucemiei limfocitare cronice

În aproximativ 98% din cazuri, transformarea malignă a celulelor B CD4 ⁺ are loc cu acumularea inițială de limfocite în măduva osoasă și diseminarea ulterioară către ganglionii limfatici și alte țesuturi limfoide, ducând în cele din urmă la splenomegalie și hepatomegalie. Pe măsură ce boala progresează, hematopoieza anormală duce la dezvoltarea anemiei, neutropeniei, trombocitopeniei și scăderea sintezei de imunoglobuline. Mulți pacienți dezvoltă hipogamaglobulinemie și formarea deficitară de anticorpi, posibil din cauza activității crescute a supresoarelor T. Pacienții au o predispoziție crescută la boli autoimune, cum ar fi anemia hemolitică autoimună (de obicei Coombs-pozitivă) sau trombocitopenia și un risc ușor crescut de a dezvolta alte boli oncologice.

În 2-3% din cazuri, se dezvoltă tipul de expansiune clonală cu celule T și, chiar și în cadrul acestui grup, se disting mai multe subtipuri (de exemplu, limfocite granulare mari cu citopenie). În plus, leucemia limfocitară cronică include și alte patologii leucemoide cronice: leucemia prolimfocitară, faza leucemică a limfomului cutanat cu celule T (sindromul Sezary), leucemia cu celule păroase și leucemia limfomatoasă (modificări leucemice în limfomul malign răspândit). Diferențierea acestor subtipuri de leucemia limfocitară cronică tipică nu este de obicei dificilă.

Simptomele leucemiei limfocitare cronice

Debutul bolii este de obicei asimptomatic; leucemia limfocitară cronică este adesea diagnosticată întâmplător în timpul analizelor de sânge de rutină sau al examinării limfadenopatiei asimptomatice. Simptomele specifice sunt de obicei absente, pacienții se plâng de slăbiciune, pierderea poftei de mâncare, pierdere în greutate, dificultăți de respirație la efort, senzație de plenitudine în stomac (cu o splină mărită). Limfadenopatia generalizată, hepatomegalia ușoară până la moderată și splenomegalia sunt de obicei detectate în timpul examinării. Pe măsură ce boala progresează, apare paloare din cauza dezvoltării anemiei. Infiltrarea pielii, maculopapulară sau difuză, este de obicei observată în leucemia limfocitară cronică cu celule T. Hipogamaglobulinemia și granulocitopenia în stadiile avansate ale leucemiei limfocitare cronice pot predispune la dezvoltarea infecțiilor bacteriene, virale sau fungice, în special a pneumoniei. Se dezvoltă adesea herpes zoster, a cărui distribuție este de obicei dermatomală.

Stadializarea clinică a leucemiei limfocitare cronice

Clasificare și etapă

Descriere

Rai

Etapa 0	Limfocitoză absolută în sânge > 10.000/μl și 30% în măduva osoasă (necesară pentru stadiile I-IV)
Etapa I	Plus ganglioni limfatici măriți
Etapa a II-a	Plus hepatomegalie sau splenomegalie
Etapa a III-a	Plus anemie cu hemoglobină < 110 g/l
Etapa a IV-a	Plus trombocitopenie cu număr de trombocite <100.000/µL

Binet

Etapa A	Limfocitoză absolută în sânge > 10.000/μl și 30% în măduva osoasă; hemoglobină 100 g/l, trombocite > 100.000/μl, < 2 leziuni afectate
Etapa B	Ca și în stadiul A, dar 3-5 leziuni implicate
Etapa C	Ca și în stadiul A sau B, dar trombocite < 100.000/µL

Zone afectate: gât, axile, inghinal, ficat, splină, ganglioni limfatici.

Diagnosticul leucemiei limfocitare cronice

Leucemia limfocitară cronică se confirmă prin examinarea frotiurilor de sânge periferic și măduvă osoasă; criteriile de diagnostic sunt limfocitoza absolută prelungită a sângelui periferic (> 5000/μl) și o creștere a numărului de limfocite din măduva osoasă (> 30%). Diagnosticul diferențial se face prin imunofenotipizare. Alte caracteristici de diagnostic includ hipogamaglobulinemia (< 15% din cazuri), mai rar o creștere a nivelului de lactat dehidrogenază. Anemia moderată (de obicei imunohemolitică) și/sau trombocitopenia se observă în 10% din cazuri. În 2-4% din cazuri, imunoglobulina serică monoclonală poate fi prezentă pe suprafața celulelor leucemice.

Stadializarea clinică este utilizată pentru prognostic și tratament. Cele mai comune sisteme de stadializare sunt sistemele Rai și Binet, care se bazează în principal pe modificările hematologice și volumul leziunii.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tratamentul leucemiei limfocitare cronice

Terapia specifică include chimioterapie, glucocorticoizi, anticorpi monoclonali și radioterapie. Acești agenți pot ameliora simptomele, dar nu s-a demonstrat că îmbunătățesc supraviețuirea. Supratratamentul este mai periculos decât subtratamentul.

Chimioterapie

Chimioterapia se administrează ca răspuns la apariția simptomelor bolii, inclusiv simptome sistemice (febră, transpirații nocturne, slăbiciune severă, pierdere în greutate), hepatomegalie semnificativă, splenomegalie și/sau limfadenopatie; limfocitoză mai mare de 100.000/μl; infecții asociate cu anemie, neutropenie și/sau trombocitopenie. Agenții alchilanți, în special clorambucilul singur sau în combinație cu glucocorticoizi, au fost mult timp pilonul principal al tratamentului pentru leucemia limfocitară cronică cu celule B, dar fludarabina este mai eficientă. Aceasta oferă perioade de remisie mai lungi decât alți agenți, deși nu a fost demonstrată nicio creștere a supraviețuirii. Interferonul a, deoxicoformicina și 2-clorodeoxiadenozina s-au dovedit a fi foarte eficiente în leucemia cu celule păroase. Pacienții cu leucemie prolimfocitară și leucemie limfomatoasă necesită de obicei scheme chimioterapeutice combinate și adesea au doar un răspuns parțial la terapie.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Terapia cu glucocorticoizi

Anemia imunohemolitică și trombocitopenia sunt indicații pentru terapia cu glucocorticoizi. Prednisolonul 1 mg/kg administrat oral o dată pe zi la pacienții cu leucemie limfocitară cronică diseminată are uneori ca rezultat o ameliorare rapidă și dramatică, deși durata efectului este adesea scurtă. Complicațiile metabolice și o creștere a frecvenței și severității infecțiilor necesită precauții în cazul utilizării pe termen lung a prednisolonului. Prednisolonul împreună cu fludarabină crește riscul de infecții cauzate de Pneumocystis jiroveci (fostul P. carinii) și Listeria.

Terapia cu anticorpi monoclonali

Rituximab este primul anticorp monoclonal utilizat cu succes pentru tratarea tumorilor maligne limfoide. Rata de răspuns parțial la doze standard la pacienții cu leucemie limfocitară cronică este de 10-15%. La pacienții netratați anterior, rata de răspuns este de 75%, cu remisie completă la 20%. Rata de răspuns cu alemtuzumab la pacienții tratați anterior și refractari la fludarabină este de 75%, iar la pacienții netratați anterior este de 75-80%. Problemele asociate cu imunosupresia sunt mai frecvente cu alemtuzumab decât cu rituximab. Rituximab este utilizat în combinație cu fludarabină sau cu fludarabină și ciclofosfamidă; aceste combinații cresc semnificativ rata de remisie completă atât la pacienții tratați anterior, cât și la cei netratați anterior. În prezent, alemtuzumab în combinație cu rituximab și chimioterapie este utilizat pentru tratarea bolii reziduale minime, ceea ce duce la eliminarea eficientă a infiltrării măduvei osoase de către celulele leucemice. Reactivarea citomegalovirusului și a altor infecții oportuniste are loc odată cu utilizarea alemtuzumab.

Radioterapia

Pentru ameliorarea pe termen scurt a simptomelor bolii, radioterapia locală poate fi utilizată pentru a trata zonele cu limfadenopatie, ficatul și splina. Uneori, iradierea totală a corpului cu doze mici este eficientă.

Prognosticul leucemiei limfocitare cronice

Timpul median de supraviețuire pentru pacienții cu leucemie limfocitară cronică cu celule B sau complicațiile acesteia este de aproximativ 7-10 ani. Supraviețuirea netratată pentru pacienții cu stadiul 0 și II la momentul diagnosticului variază între 5 și 20 de ani. Pacienții cu stadiul III sau IV decedează în decurs de 3-4 ani de la diagnosticare. Progresia către insuficiență medulară este de obicei însoțită de o speranță de viață scurtă. Pacienții cu leucemie limfocitară cronică prezintă un risc crescut de a dezvolta cancere secundare, în special cancer de piele.

În ciuda progresiei leucemiei limfocitare cronice, unii pacienți rămân asimptomatici timp de mai mulți ani; tratamentul nu este indicat până când boala nu progresează sau nu apar simptome. De obicei, vindecarea este imposibil de obținut, iar tratamentul vizează ameliorarea simptomelor și prelungirea supraviețuirii. Îngrijirea de susținere include transfuzii de globule roșii sau eritropoietină pentru anemie; transfuzii de trombocite pentru sângerări cauzate de trombocitopenie; și antimicrobiene pentru infecții bacteriene, fungice sau virale. Deoarece neutropenia și agamaglobulinemia reduc apărarea gazdei împotriva bacteriilor, terapia cu antibiotice trebuie să fie bactericidă. La pacienții cu hipogamaglobulinemie și infecții recurente sau refractare sau profilactic atunci când apar mai mult de două infecții severe în decurs de 6 luni, trebuie luate în considerare perfuziile terapeutice de imunoglobuline.