Sindromul ovarului polichistic.

Sindromul ovarelor polichistice este o patologie eterogenă multifactorială caracterizată prin tulburări ale ciclului menstrual, anovulație cronică, hiperandrogenism, modificări chistice ale ovarelor și infertilitate. Sindromul ovarelor polichistice este caracterizat prin obezitate moderată, menstruații neregulate sau amenoree și simptome de exces de androgeni (hirsutism, acnee). Ovarele conțin de obicei numeroase chisturi. Diagnosticul se bazează pe testele de sarcină, nivelurile hormonale și examinarea pentru a exclude o tumoră virilizantă. Tratamentul este simptomatic.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologie

Incidența sindromului ovarelor polichistice la femeile de vârstă reproductivă este de 8-15%, printre cauzele infertilității 20-22%, iar la femeile cu infertilitate endocrină – 50-60%.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Cauze sindromul ovarelor polichistice

Sindromul ovarelor polichistice este o patologie endocrină frecventă a sistemului reproducător, întâlnită la 5-10% dintre paciente; se caracterizează prin anovulație și exces de androgeni de etiologie necunoscută. Ovarele pot avea dimensiuni normale sau pot fi mărite, cu o capsulă netedă, îngroșată. De regulă, ovarele conțin multe chisturi foliculare mici, de 26 mm; uneori se întâlnesc chisturi mari care conțin celule atretice. Nivelurile de estrogen cresc, ceea ce duce la un risc crescut de hiperplazie endometrială și, în cele din urmă, de cancer endometrial. Nivelurile de androgeni sunt adesea crescute, ceea ce crește riscul de sindrom metabolic și hirsutism.

[ 13 ]

Patogeneza

Femeile cu sindromul ovarelor polichistice (SOP) prezintă anomalii ale metabolismului androgenilor și estrogenului și sinteza androgenilor afectată. Boala este însoțită de concentrații serice ridicate de hormoni androgeni, cum ar fi testosteronul, androstendiona, sulfatul de dehidroepiandrosteron și (DHEA-S). Cu toate acestea, uneori pot fi determinate niveluri normale de androgeni.

PCOS este, de asemenea, asociat cu rezistența la insulină, hiperinsulinemie și obezitate. Hiperinsulinemia poate duce, de asemenea, la suprimarea sintezei SHBG, care, la rândul său, poate accentua caracteristicile androgenice.

În plus, rezistența la insulină în PCOS este asociată cu adiponectina, un hormon secretat de adipocite care reglează metabolismul lipidelor și nivelul glicemiei.

Creșterea nivelului de androgeni este însoțită de o creștere a efectului stimulator al hormonului luteinizant (LH) secretat de glanda pituitară anterioară, ceea ce duce la creșterea celulelor tecale ovariene. Aceste celule, la rândul lor, cresc sinteza de androgeni (testosteron, androstendionă). Din cauza unui nivel scăzut de hormon foliculostimulant (FSH) în raport cu LH, celulele granulare ovariene nu pot aromatiza androgenii în estrogeni, ceea ce duce la o scădere a nivelului de estrogen și la anovulație ulterioară.

Unele dovezi sugerează că pacienții prezintă o afectare funcțională a citocromului P450c17, 17-hidroxilazei, care inhibă biosinteza androgenilor.

Sindromul ovarelor polichistice este un sindrom genetic eterogen. Studiile efectuate pe membri ai familiei cu PCOS demonstrează moștenirea autosomal dominantă. Recent, a fost confirmată o legătură genetică între PCOS și obezitate. O variantă a genei FTO (rs9939609, care predispune la obezitate generalizată) este semnificativ asociată cu susceptibilitatea la dezvoltarea PCOS. Au fost identificate polimorfisme ale locusului 2p16 (2p16.3, 2p21 și 9q33.3) asociate cu sindromul ovarelor polichistice, precum și gena care codifică receptorul hormonului luteinizant (LH) și al gonadotropinei corionice umane (hCG).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Simptome sindromul ovarelor polichistice

Simptomele sindromului ovarelor polichistice încep în timpul pubertății și scad în timp. Menstruația regulată pentru o perioadă de timp după menarhă exclude diagnosticul de sindrom al ovarelor polichistice. Examinarea relevă de obicei mucus cervical abundent (reflectând niveluri ridicate de estrogen). Diagnosticul de sindrom al ovarelor polichistice poate fi suspectat dacă o femeie prezintă cel puțin două simptome tipice (obezitate moderată, hirsutism, menstruații neregulate sau amenoree).

Cea mai frecventă combinație de simptome clinice este:

• tulburări ale ciclului menstrual (oligomenoree, sângerări uterine disfuncționale, amenoree secundară);
• anovulație;
• infertilitate;
• hirsutism;
• tulburări ale metabolismului grăsimilor (obezitate și sindrom metabolic);
• diabet;
• sindromul de apnee obstructivă în somn.

Formulare

În mod convențional, se pot distinge următoarele forme de sindrom al ovarelor polichistice:

• geneză centrală;
• geneza suprarenală;
• geneza ovariană.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diagnostice sindromul ovarelor polichistice

Diagnosticul se bazează pe excluderea sarcinii (test de sarcină) și examinarea estradiolului, FSH-ului, TSH-ului și prolactinei în serul sanguin. Diagnosticul este confirmat prin ecografie, care relevă mai mult de 10 foliculi în ovar; foliculii se găsesc de obicei la periferie și seamănă cu un șirag de perle. Dacă se observă foliculi în ovare și hirsutism, atunci trebuie determinate nivelurile de testosteron și DHEAS. Nivelurile patologice sunt evaluate ca în amenoree.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Istoric și examen fizic

Prin colectarea atentă a anamnezei, se identifică factorii ereditari pentru dezvoltarea sindromului ovarelor polichistice. În timpul examinării, se calculează indicele de masă corporală și raportul talie-șold (în mod normal ≤ 0,8) pentru a diagnostica excesul de greutate corporală și obezitatea.

Sindromul ovarelor polichistice se caracterizează prin polimorfismul semnelor clinice și de laborator.

[ 29 ], [ 30 ]

Metode speciale de diagnostic pentru sindromul ovarelor polichistice

Un studiu hormonal este obligatoriu în ziua 3-5 a reacției asemănătoare menstruației: se determină nivelurile sanguine de LH, FSH, prolactină, testosteron, androgeni suprarenali - DHEAS, 17-hidroxiprogesteron. Sindromul ovarelor polichistice se caracterizează printr-un indice LH/FSH ridicat -> 2,5–3 (datorită creșterii nivelului de LH) și hiperandrogenism.

Pentru a clarifica sursa hiperandrogenismului, se efectuează un test ACTH pentru diagnostic diferențial cu hiperandrogenismul cauzat de o mutație a genei care codifică enzima 21-hidroxilază în glandele suprarenale (diagnosticul formelor latente și latente ale sindromului adrenogenital). Tehnică: la ora 9 dimineața, se recoltează sânge din vena cubitală, apoi se administrează intramuscular 1 mg de medicament synacthen-depot, iar după 9 ore se recoltează din nou sânge. Concentrația de cortizol și 17-hidroxiprogesteron este determinată în ambele porțiuni de sânge, apoi se calculează un coeficient folosind o formulă specială, ale cărei valori nu trebuie să depășească 0,069. În aceste cazuri, testul este negativ și femeia (sau bărbatul) nu este purtător al mutației genei 21-hidroxilază.

Testul difeninei se efectuează pentru a detecta formele centrale ale sindromului ovarelor polichistice și posibilitatea tratamentului cu medicamente neurotransmițătoare. Tehnica de testare: se determină concentrația inițială de LH și testosteron în sânge, apoi se administrează difenină câte 1 comprimat de 3 ori pe zi timp de 3 zile, după care se determină din nou concentrația acelorași hormoni în sânge. Testul este considerat pozitiv dacă nivelul de LH și testosteron scade.

• Ecografia organelor genitale relevă ovare mărite (10 cm3 ^sau mai mult), foliculi multipli cu diametrul de până la 9 mm, îngroșarea stromei ovariene și îngroșarea capsulei.

• În plus, dacă se suspectează rezistența la insulină, se efectuează un test de toleranță la glucoză pentru a determina nivelurile de insulină și glucoză înainte și după exerciții fizice.
• Dacă se suspectează geneza suprarenală a sindromului ovarelor polichistice, se recomandă sfatul genetic și genotiparea HLA.
• Histerosalpingografie.
• Laparoscopie.
• Evaluarea fertilității spermei soțului/soției.

În noiembrie 2015, Asociația Americană a Endocrinologilor Clinicieni (AACE), Colegiul American de Endocrinologie (ACE) și Societatea pentru Excesul de Androgeni și PCOS (AES) au lansat noi ghiduri pentru diagnosticarea PCOS. Aceste ghiduri sunt:

1. Criteriile de diagnostic pentru PCOS trebuie să includă unul dintre următoarele trei criterii: anovulație cronică, hiperandrogenism clinic și boală ovarelor polichistice.
2. Pe lângă constatările clinice, trebuie măsurate nivelurile serice de 17-hidroxiprogesteron și hormon anti-müllerian pentru a diagnostica PCOS.
3. Nivelurile de testosteron liber sunt mai sensibile în detectarea excesului de androgeni decât nivelurile totale de testosteron.

Diagnostic diferentiat

Diagnosticul diferențial se efectuează cu alte boli în care se observă și tulburări ale ciclului menstrual, hiperandrogenism și infertilitate: sindromul adrenogenital, tumorile suprarenale și ovariene, sindromul Itsenko-Cushing.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Tratament sindromul ovarelor polichistice

Femeilor cu cicluri menstruale anovulatorii (istoric de menstruații absente sau neregulate și fără dovezi de producție de progesteron), fără hirsutism și fără dorință de a rămâne însărcinate li se administrează un progestin intermitent (de exemplu, medroxiprogesteron 5 până la 10 mg oral o dată pe zi, timp de 10 până la 14 zile în fiecare lună, timp de 12 luni) sau contraceptive orale pentru a reduce riscul de hiperplazie endometrială și cancer și pentru a scădea nivelurile circulante de androgeni.

Femeile cu sindrom ovarelor polichistice cu cicluri anovulatorii, cu hirsutism și care nu planifică o sarcină, tratamentul are ca scop reducerea hirsutismului și reglarea nivelului seric de testosteron și DHEAS. Femeile care doresc să rămână însărcinate urmează un tratament pentru infertilitate.

Tratamentul infertilității în sindromul ovarelor polichistice se desfășoară în două etape:

• Etapa 1 - pregătitoare;
• Etapa 2 – stimularea ovulației.

Terapia în stadiul pregătitor depinde de forma clinică și patogenetică a sindromului ovarelor polichistice.

• În cazurile de sindrom al ovarelor polichistice și obezitate, se recomandă prescrierea de medicamente care ajută la reducerea rezistenței la insulină: medicamentul de elecție este metformina, administrată oral în doză de 500 mg de 3 ori pe zi, timp de 3-6 luni.
• În forma ovariană a sindromului ovarelor polichistice și cu niveluri ridicate de LH, se utilizează medicamente care ajută la reducerea sensibilității sistemului hipotalamo-hipofizar la suprimarea completă a funcției ovariene (nivel seric de estradiol < 70 pmol/l):
  • spray cu buserelin, 150 mcg în fiecare nară de 3 ori pe zi, începând cu a 21-a sau a 2-a zi a ciclului menstrual, cură de tratament 1-3 luni sau
  • buserelin depot intramuscular 3,75 mg o dată la 28 de zile, începând cu a 21-a sau a 2-a zi a ciclului menstrual, cură de tratament 1-3 luni sau
  • leuprorelină subcutanată 3,75 mg o dată la 28 de zile, începând cu a 21-a sau a 2-a zi a ciclului menstrual, cură de tratament 1-3 luni sau
  • triptorelină subcutanată 3,75 mg o dată la 28 de zile sau 0,1 mg o dată pe zi, începând cu a 21-a sau a 2-a zi a ciclului menstrual, cură de tratament 1-3 luni.

În principiu, nu contează din ce zi (a 21-a sau a 2-a) a ciclului menstrual se prescriu agoniștii GnRH, însă prescrierea din ziua a 21-a este preferabilă, deoarece în acest caz nu se formează chisturi ovariene. Când sunt prescrise din a 2-a zi a ciclului, faza de activare care precede faza de suprimare în mecanismul de acțiune al agonistului GnRH coincide cu faza foliculară a ciclului și poate provoca formarea de chisturi ovariene.

Medicamente alternative:

• etinilestradiol/dienogest oral 30 mcg/2 mg o dată pe zi, între zilele a 5-a și a 25-a a ciclului menstrual, cură de tratament 3-6 luni sau
• etinilestradiol/acetat de ciproteronă, administrat oral, 35 mcg/2 mg o dată pe zi, între zilele a 5-a și a 25-a a ciclului menstrual, cură de tratament de 3-6 luni.
• În forma suprarenală a sindromului ovarelor polichistice, administrarea de medicamente glucocorticoide este indicată:
  • dexametazonă oral 0,25–1 mg o dată pe zi, cură de tratament 3–6 luni sau
  • metilprednisolon oral 2-8 mg o dată pe zi, cură de tratament 3-6 luni sau
  • prednisolon oral 2,5–10 mg o dată pe zi, cură de tratament 3–6 luni.
• Pentru forma centrală a sindromului ovarelor polichistice, se utilizează anticonvulsivante:
  • difenină 1 comprimat oral de 1-2 ori pe zi;
  • carbamazepină oral 100 mg de 2 ori pe zi, cură de 3-6 luni.

În a doua etapă, se efectuează stimularea ovulației.

Alegerea medicamentelor și schemele lor de administrare se stabilesc ținând cont de datele clinice și de laborator. În timpul inducerii ovulației se efectuează o ecografie atentă și o monitorizare hormonală a ciclului stimulat.

Este inacceptabilă inducerea ovulației cu orice medicament fără monitorizare ecografică. Este inadecvată începerea inducției ovulației în prezența unor formațiuni chistice în ovare cu un diametru > 15 mm și o grosime a endometrului > 5 mm.

Inducerea ovulației cu clomifen este indicată la femeile tinere cu antecedente scurte ale bolii și niveluri suficiente de estrogen (estradiol seric < 150 pmol/l) și niveluri scăzute de LH (> 15 UI/l).

Clomifenul se administrează oral, în doză de 100 mg, o dată pe zi, între zilele a 5-a și a 9-a a ciclului menstrual, la aceeași oră din zi.

În ziua a 10-a a ciclului se efectuează o ecografie de control, se evaluează diametrul foliculului dominant și grosimea endometrului. Examinările se efectuează o dată la două zile, în perioada periovulatorie - zilnic. Nu contează ziua ciclului, ci dimensiunea foliculului conducător: dacă diametrul acestuia este mai mare de 16 mm, atunci este necesară efectuarea unei ecografii zilnic până când acesta atinge o dimensiune de 20 mm.

Scheme de tratament alternative (cu efect antiestrogenic pronunțat):

Schema 1:

• clomifen oral 100 mg 1 dată pe zi, din ziua a 5-a până în ziua a 9-a a ciclului menstrual, la aceeași oră din zi +
• etinilestradiol (EE) oral 50 mcg de 2 ori pe zi, între zilele a 10-a și a 15-a a ciclului menstrual sau
• estradiol oral 2 mg de 2 ori pe zi, între zilele 10 și 15 ale ciclului menstrual.

Schema 2:

• clomifen oral 100 mg 1 dată pe zi, din a 3-a până în a 7-a zi a ciclului menstrual, la aceeași oră din zi +
• menotropine intramuscular 75–150 UI o dată pe zi, la aceeași oră, între zilele 7-8 ale ciclului menstrual sau
• folitropină alfa intramuscular 75–150 UI o dată pe zi, la aceeași oră, începând cu ziua 7-8 a ciclului menstrual.

Inducerea ovulației cu citrat de clomifen nu este indicată în următoarele situații:

• în hipoestrogenism (nivel seric de estradiol < 150 pmol/l);
• după pregătirea preliminară cu agoniști GnRH (ca urmare a sensibilității scăzute a sistemului hipotalamo-hipofizo-ovarian, se dezvoltă hipoestrogenism);
• la femeile de vârstă reproductivă avansată, cu antecedente lungi de boală și niveluri serice ridicate de LH (> 15 UI/L). Este inadecvată creșterea dozei de clomifen la 150 mg/zi în timpul curelor de stimulare repetate, deoarece efectul antiestrogenic periferic negativ crește.

Nu se recomandă efectuarea a mai mult de 3 cure consecutive de stimulare cu clomifen; dacă tratamentul este ineficient, se utilizează gonadotropine.

Stimularea ovulației cu gonadotropine este indicată în absența unei foliculogeneze adecvate după stimularea cu clomifen, în prezența unui efect antiestrogenic periferic pronunțat, saturație estrogenică insuficientă. Poate fi efectuată atât la pacientele tinere, cât și la vârsta reproductivă târzie.

Medicamente de alegere:

• menotropine intramuscular 150–225 UI o dată pe zi, între zilele 3–5 ale ciclului menstrual, la aceeași oră, cură de 7–15 zile sau
• urofolitropină intramuscular 150–225 UI o dată pe zi, între zilele 3–5 ale ciclului menstrual, la aceeași oră, cu durata de 7–15 zile.

Medicamente alternative (pentru risc crescut de a dezvolta sindromul de hiperstimulare ovariană):

• Folitropină alfa intramuscular 100–150 UI o dată pe zi, în perioada 3-5 a ciclului menstrual, la aceeași oră, cu durata de 7–15 zile. Inducerea ovulației cu gonadotropine utilizând analogi GnRH este indicată în prezența sindromului ovarelor polichistice cu niveluri ridicate de LH în serul sanguin (> 15 UI/L).

Medicamente de alegere:

• buserelin sub formă de spray cu 150 mcg în fiecare nară de 3 ori pe zi, începând cu ziua 21 a ciclului menstrual sau
• buserelin depot intramuscular 3,75 mg o dată în ziua a 21-a a ciclului menstrual;
• leuprorelină subcutanată 3,75 mg o dată în ziua 21 a ciclului menstrual;
• triptorelină subcutanată 3,75 mg o dată în ziua 21 a ciclului menstrual sau 0,1 mg o dată pe zi începând cu ziua 21 a ciclului menstrual +
• menotropine intramuscular 225–300 UI o dată pe zi, din a 2-a până la a 3-a zi a ciclului menstrual următor, la aceeași oră.

Medicamente alternative (pentru risc crescut de a dezvolta sindromul de hiperstimulare ovariană):

• menotropine intramuscular 150–225 UI o dată pe zi, din a 2-a până la a 3-a zi a ciclului menstrual, la aceeași oră sau
• folitropină alfa intramuscular 150–225 UI o dată pe zi, din a 2-a până la a 3-a zi a ciclului menstrual, la aceeași oră +
• ganirelix subcutanat 0,25 mg o dată pe zi, începând cu a 5-a-7-a zi de utilizare a gonadotropinei (când foliculul dominant atinge o dimensiune de 13-14 mm);
• cetrorelix subcutanat 0,25 mg o dată pe zi, începând cu a 5-a-7-a zi de utilizare a gonadotropinei (când foliculul dominant atinge o dimensiune de 13-14 mm).

Inducerea ovulației la pacientele de vârstă reproductivă târzie (cu răspuns ovarian slab la medicamentele gonadotropice).

Medicamente de alegere:

• menotropine intramuscular 225 UI o dată pe zi, între a 3-a și a 5-a zi a ciclului menstrual, la aceeași oră +
• triptorelină subcutanată 0,1 mg o dată pe zi, începând cu a 2-a zi a ciclului menstrual.

Medicamente alternative:

• triptorelină subcutanată 0,1 mg o dată pe zi, începând cu a 2-a zi a ciclului menstrual +
• folitropină alfa intramuscular 200–225 UI o dată pe zi, între a 3-a și a 5-a zi a ciclului menstrual, la aceeași oră.

În toate schemele care utilizează gonadotropine, adecvarea dozei acestora din urmă este evaluată prin dinamica creșterii foliculilor (în mod normal 2 mm/zi). În cazul unei creșteri lente a foliculilor, doza este crescută cu 75 UI, iar în cazul unei creșteri prea rapide, aceasta este redusă cu 75 UI.

În toate schemele, dacă există un folicul matur cu dimensiunile de 18-20 mm și grosimea endometrială este de cel puțin 8 mm, terapia se oprește și se administrează intramuscular gonadotropină corionică umană în doză unică de 10.000 UI.

După ce ovulația a fost confirmată, faza luteală a ciclului este susținută.

Medicamente de alegere:

• didrogesteronă orală 10 mg de 1-3 ori pe zi, cură de 10-12 zile sau
• progesteron oral 100 mg de 2-3 ori pe zi, sau vaginal 100 mg de 2-3 ori pe zi, sau intramuscular 250 mg o dată pe zi, cură de 10-12 zile. Medicament alternativ (în absența simptomelor de hiperstimulare ovariană):
• gonadotropină corionică umană intramuscular 1500–2500 UI o dată pe zi în zilele 3, 5 și 7 ale fazei luteale.

Alte medicamente utilizate în tratamentul PCOS:

• Antiandrogeni (de exemplu, spironolactonă, leuprolidă, finasteridă).
• Medicamente hipoglicemiante (de exemplu, metformină, insulină).
• Modulatori selectivi ai receptorilor de estrogen (de exemplu, citrat de clomifen).
• Medicamente pentru acnee (de exemplu, peroxid de benzoil, cremă cu tretinoină (0,02-0,1%)/gel (0,01-0,1%)/soluție (0,05%), cremă cu adapalenă (0,1%)/gel (0,1%, 0,3%)/soluție (0,1%), eritromicină 2%, clindamicină 1%, sulfetamidă de sodiu 10%).

Efectele secundare ale tratamentului

În cazul utilizării clomifenului, majoritatea pacientelor dezvoltă un efect antiestrogenic periferic, care constă în întârzierea creșterii endometriale față de creșterea foliculară și o scădere a cantității de mucus cervical. În cazul utilizării gonadotropinelor, în special a gonadotropinei menopauzale umane (menotropine), se poate dezvolta sindromul de hiperstimulare ovariană (OHSS); în cazul utilizării FSH recombinant (folitropină alfa), riscul de sindrom de hiperstimulare ovariană este mai mic. În cazul utilizării schemelor terapeutice care includ agoniști GnRH (triptorelină, buserelină, leuprorelină), riscul de sindrom de hiperstimulare ovariană crește, iar utilizarea agoniștilor GnRH poate provoca simptome de deficit de estrogen - bufeuri, uscăciune a pielii și a mucoaselor.

Prognoză

Eficacitatea tratamentului infertilității în sindromul ovarelor polichistice depinde de caracteristicile clinice și hormonale ale evoluției bolii, de vârsta femeii, de adecvarea terapiei pregătitoare și de selectarea corectă a regimului de inducție a ovulației.

La 30% dintre femeile tinere cu istoric scurt al bolii, sarcina poate fi obținută după tratament pregătitor fără inducerea ovulației.

Eficacitatea stimulării ovulației cu clomifen nu depășește 30% per femeie; 40% dintre pacientele cu sindromul ovarelor polichistice sunt rezistente la clomifen.

Utilizarea menotropinelor și urofolitropinei permite obținerea unei sarcini la 45-50% dintre femei, dar aceste medicamente cresc riscul de a dezvolta sindromul de hiperstimulare ovariană.

Cele mai eficiente sunt schemele care utilizează agoniști GnRH, care permit evitarea vârfurilor „parazitare” de LH: până la 60% din sarcini per femeie. Cu toate acestea, atunci când se utilizează aceste medicamente, se observă cel mai mare risc de complicații - forme severe de sindrom de hiperstimulare ovariană, sarcină multiplă. Utilizarea antagoniștilor GnRH nu este mai puțin eficientă, dar nu este asociată cu un risc crescut de sindrom de hiperstimulare ovariană.

[ 34 ]