Paclitaxel

Paclitaxelul este un medicament cu proprietăți antitumorale, produs semisintetic din materii prime naturale obținute din Taxus baccata, arborele de tisa - un arbore roșu din familia tisei.

Principalul său domeniu de aplicare este în domeniul acelor medicamente prescrise pentru chimioterapie pacienților cu boli oncologice. Acest agent antitumoral este inclus în schemele de tratament pentru leziunile maligne ale plămânilor, laringelui, membranelor mucoase ale nazofaringelui și cavității bucale, cancerului de sân, oncologiei ovariene etc.

Acest medicament, fiind un inhibitor mitotic puternic, produce un efect stimulator asupra proceselor în care moleculele dimerice de tubulină sunt implicate în asamblarea microtubulilor. Utilizarea Paclitaxelului ajută, de asemenea, la stabilizarea structurii acestora și duce la o scădere a ratei de reorganizare dinamică în stadiul interfazic, ceea ce provoacă o încălcare a funcției miotice celulare. Ca urmare a utilizării sale, apariția unor clustere anormale create de microtubuli este indusă pe tot parcursul ciclului de viață al celulelor și, în plus, se formează multiple clustere stelate de microtubuli în timpul mitozei.

Sunt în curs de dezvoltare noi scheme terapeutice și caracteristici combinatorii pentru administrarea acestui medicament, care este foarte promițător în ceea ce privește asigurarea unei individualizări ridicate a chimioterapiei pe baza tipizării genetice moleculare a formațiunilor tumorale.

[ 1 ], [ 2 ]

Indicaţii Paclitaxel

Indicațiile pentru utilizarea Paclitaxelului sunt determinate de gradul său ridicat de eficacitate ca medicament printre cele utilizate pentru tratarea tuturor tipurilor de oncologie.

Prin urmare, este recomandabil să se utilizeze în cancerul ovarian. În acest caz, medicamentul este inclus în terapia de primă linie pentru o formă răspândită a acestei leziuni maligne sau pentru o formațiune tumorală reziduală care nu depășește 1 centimetru. În plus, combinația de Paclitaxel și cisplatină se utilizează după laparotomie. Cancerul ovarian cu terapie de linia a doua implică utilizarea medicamentului în prezența metastazelor și a unui efect terapeutic insuficient obținut prin măsuri terapeutice standard.

Indicația pentru utilizarea Paclitaxelului poate fi prezența cancerului de sân. În principal, atunci când există leziuni ale ganglionilor limfatici după terminarea tratamentului adjuvant, se recomandă terapia combinată standard; dacă boala a recidivat în decurs de șase luni de la momentul inițierii terapiei adjuvante. Ca terapie de linia a doua - pentru fenomenele metastatice ale cancerului de sân, în cazul în care măsurile terapeutice standard adoptate și-au demonstrat insuficiența.

În plus, justificarea includerii acestui medicament în schema de tratament ca terapie de linia a doua este lipsa efectului dorit al terapiei cu antracicline lipozomale în legătură cu sarcomul Kaposi în SIDA.

Paclitaxelul este indicat și pentru cancerul pulmonar fără celule mici, în terapia de primă linie. În acest caz, cistoplatina este inclusă în combinație. Însă medicamentul este prescris numai pacienților care nu urmează să fie supuși unui tratament chirurgical și nu este prevăzută radioterapia.

Alte cazuri în care utilizarea Paclitaxelului poate fi justificată includ cancerul scuamos al gâtului și capului, cancerul vezicii urinare cu celule tranziționale, tumorile maligne din esofag și leucemia.

Astfel, pe baza tuturor celor de mai sus, devine evident că indicațiile pentru utilizarea Paclitaxelului acoperă un număr considerabil de cazuri de boli oncologice. În fiecare dintre acestea, medicamentul prezintă un grad sau altul, dar, de regulă, destul de ridicat, de eficacitate ca parte a tratamentului complex al cancerului.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Formularul de eliberare

Paclitaxelul este disponibil sub formă de concentrat, care se utilizează pentru prepararea unei soluții pentru administrare ulterioară prin perfuzie intravenoasă.

1 mililitru de medicament conține 6 miligrame de paclitaxel. Pe lângă acest ingredient activ principal, compoziția conține diverse substanțe auxiliare: azot, etanol anhidru, ricinoleat de macrogolglicerol purificat.

Concentratul este conținut într-o sticlă din sticlă hidrolitică transparentă, clasa I. Capacitatea sticlei poate varia și este de 5 sau 16,7 mililitri, respectiv. Dopul sticlei este fabricat din bromobutil, deasupra căruia este rulată o carcasă de aluminiu pentru a forma un capac, care are un capac din polipropilenă.

Flaconul este plasat într-o cutie de carton, unde producătorul plasează și o foaie pliată care conține instrucțiuni de utilizare a medicamentului Paclitaxel. În ceea ce privește numărul de flacoane dintr-un astfel de ambalaj, trebuie menționat că acesta diferă și într-o anumită varietate. Așadar, dacă deschideți cutia, veți găsi un singur flacon de 30 de miligrame, care conține 5 ml de medicament, sau, într-un ambalaj mai mare, pot exista 10 flacoane de capacitate similară. De asemenea, este oferită o opțiune de 1 flacon la 100 mg - respectiv 16,7 mililitri. Schema de tratament în care se utilizează Paclitaxel, doza prescrisă, frecvența de utilizare pot fi diferite și strict individuale pentru fiecare pacient în parte, datorită căreia una sau alta formă de eliberare a medicamentului poate fi cea mai convenabilă.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Farmacodinamica

Farmacodinamică Paclitaxelul se manifestă prin acțiunea farmacologică antitumorală a medicamentului. Utilizarea sa produce efectul de inhibare a proceselor mitotice și are, de asemenea, un efect citotoxic. Intră în legături specifice cu microtubulii beta-tubulinici, provocând încălcări ale depolimerizării acestei proteine, ceea ce este de o importanță capitală.

Efectul Paclitaxelului este de a suprima reorganizarea dinamică normală a rețelei de microtubuli. Acest lucru este esențial atunci când are loc interfaza și fără de care celulele nu pot funcționa în timpul mitozei.

O caracteristică a farmacologiei medicamentului este și aceea că duce la formarea mai multor centrioli în faza de mitoză. Paclitaxelul promovează formarea de fascicule anormale de către microtubuli pe întreaga perioadă a ciclului celular, iar în timpul mitozei formează grupuri care seamănă cu stelele ca aspect - asteri.

Farmacodinamică Paclitaxelul se caracterizează și prin suprimarea proceselor hematopoietice din măduva osoasă. În plus, așa cum reiese din rezultatele studiilor experimentale, medicamentul are proprietăți embriotoxice și poate duce la o scădere a funcției reproductive.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Farmacocinetica

Esența proceselor care caracterizează farmacocinetica Paclitaxelului este următoarea.

Ca urmare a administrării intravenoase a medicamentului, concentrația acestuia în plasma sanguină începe să scadă, într-un mod compatibil cu cinetica bifazică.

Pentru a determina proprietățile farmacocinetice specifice ale Paclitaxelului, s-au efectuat studii asupra proceselor care au loc la 3 și 24 de ore după administrare. Dozele utilizate au fost de 135 și respectiv 175 de miligrame pe metru pătrat. Pe baza rezultatelor obținute, s-a putut afirma că odată cu creșterea dozei la care s-a efectuat perfuzia, după mai mult de 3 ore, farmacocinetica medicamentului a devenit neliniară. O creștere cu 30% a dozei, adică de la 135 la 175 mg/m², a dus la o creștere a Cmax cu 75% și a ASC cu 81%.

Efectuarea mai multor cure repetate de tratament, așa cum s-a constatat, nu provoacă o tendință de apariție a unui efect cumulativ în legătură cu administrarea medicamentului.

În plus, s-a constatat că Paclitaxelul se leagă de proteine în proporție de 89-98%.

Farmacocinetica paclitaxelului nu a fost suficient studiată până în prezent. Datele disponibile sugerează doar că acesta este biotransformat în ficat, rezultând formarea de metaboliți hidroxilați. Medicamentul părăsește organismul prin excreție biliară.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Dozare și administrare

Metoda de administrare și dozajul Paclitaxelului sunt reglementate de o serie de instrucțiuni practice care trebuie respectate atunci când se lucrează cu acest medicament.

Trebuie menționat că etapa de tratament, când începe administrarea sa directă, trebuie precedată de o anumită perioadă pregătitoare, timp în care fiecare pacient, fără excepție, căruia i se prescrie Paclitaxel, trebuie să urmeze premedicație. Esența acesteia constă în utilizarea antihistaminicelor și glucocorticosteroizilor, antagoniști ai receptorilor histaminici H2, pentru a preveni o reacție de hipersensibilitate severă. Un exemplu în acest sens este administrarea dexametazonei într-o doză de 20 de miligrame cu 12 până la 6 ore înainte de perfuzie. O alternativă la dexametazonă poate fi difenhidramina (50 mg) sau un alt medicament cu efect similar. Și, de asemenea, de la 30 de minute la o oră - ranitidină intravenoasă 50 mg sau cimetidină într-o cantitate de 300 de miligrame.

Soluția perfuzabilă se prepară înainte de începerea efectivă a administrării de paclitaxel.

În acest scop, concentratul este combinat cu o soluție de clorură de sodiu 0,9%. În combinație cu medicamentul, sunt permise și o soluție de dextroză 5%, dextroză într-o soluție cu clorură de sodiu pentru injecții și, în plus, soluție Ringer cu o soluție de dextroză 5%, a cărei concentrație finală trebuie să fie de 0,3-1,2 mg/ml.

Paclitaxelul se administrează prin perfuzie intravenoasă, în care medicamentul, într-o singură doză de 135-175 mg/m2, trebuie să intre în organism pe o perioadă de 3 până la 24 de ore. Fiecare cură este separată de cea anterioară printr-o pauză de cel puțin 21 de zile. Medicamentul se utilizează până când numărul de neutrofile și hemoleucograme este de cel puțin 1500/mcl, respectiv 100.000/mcl.

Tratamentul sarcomului Kaposi în SIDA cu acest medicament se realizează prin administrarea sa în doză de 100 mg/m2 timp de 3 ore, cu pauze de 14 zile.

Metoda de administrare și dozajul acestui agent antitumoral pot varia în funcție de istoricul medical, natura bolii, stadiul și severitatea fiecărui pacient în parte și de factorii de toleranță individuală la componentele Paclitaxel.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Utilizați Paclitaxel în timpul sarcinii

Utilizarea Paclitaxelului în timpul sarcinii ar trebui să ridice îngrijorări cel puțin datorită faptului că, în ciuda eficacității dovedite a medicamentului ca mijloc de a ajuta la vindecarea multor forme de cancer, în prezent toate mecanismele sale din corpul uman nu au fost studiate pe deplin. Iar pentru o femeie aflată într-o poziție în care corpul ei este deosebit de vulnerabil, orice amenințare din partea influențelor externe capătă o semnificație ridicată la puterea n. Aceeași afirmație este valabilă și pentru viitorul omuleț pentru care este responsabilă.

Acest medicament, bazat pe criteriile existente pentru evaluarea posibilului efect asupra copilului în timpul dezvoltării intrauterine (FDA), este încadrat în categoria D. Aceasta înseamnă că, în ciuda existenței confirmate a unui risc pentru făt, sub o anumită combinație de factori și circumstanțe, Paclitaxelul poate fi justificat. Medicamentul este prescris numai atunci când este vorba despre viața sau moartea unei femei care așteaptă un copil sau dacă există o probabilitate mare ca schimbările pozitive așteptate pentru ea, în cea mai mică măsură posibilă, să aibă consecințe negative asupra fătului.

Deoarece medicamentul are proprietăți fetotoxice și embriotoxice confirmate experimental, utilizarea Paclitaxelului în timpul sarcinii este prescrisă numai în cazuri excepționale. O femeie în timpul tratamentului cu acesta trebuie să utilizeze metode contraceptive fiabile, iar în timpul alăptării, alăptarea copilului trebuie întreruptă pe întreaga durată a tratamentului.

Contraindicații

Contraindicațiile pentru utilizarea Paclitaxelului pot fi cauzate, în primul rând, de hipersensibilitatea individuală atât la acest medicament, cât și la acele medicamente în a căror formă farmaceutică există ricinoleat de macrogolglicerol.

Paclitaxelul este inclus în lista medicamentelor care trebuie excluse din schema de tratament pentru sarcomul Kaposi, care poate apărea în SIDA, dacă numărul de neutrofile înregistrat în timpul tratamentului nu este mai mare de 1000/μl.

Un alt lucru de reținut în ceea ce privește cantitatea inițială de neutrofile prezente este că, dacă acestea nu ating 1500/μl în tumorile solide, acest fapt plasează medicamentul în categoria inacceptabilității pentru utilizare în tratament.

Paclitaxelul poate fi utilizat cu toate precauțiile posibile dacă trombocitopenia este mai mică de 100.000/μl. Dacă indicatorul său cantitativ este sub limita inferioară de 1500/μl, medicamentul este categoric contraindicat.

Este interzis în cazurile de insuficiență hepatică, ischemie cardiacă severă, aritmie și antecedente de infarct miocardic cu mai puțin de șase luni în urmă.

De asemenea, se recomandă abținerea de la utilizarea Paclitaxel în timpul sarcinii, alăptării și alăptării.

Există, de asemenea, unele cazuri care nu reprezintă contraindicații directe, dar necesită o atenție sporită în timpul utilizării Paclitaxel. Acestea sunt insuficiența cardiacă cronică, angina pectorală, tulburările de ritm cardiac. Aceasta include și o serie de boli infecțioase.

Ca orice alt medicament, Paclitaxelul are punctele sale forte și punctele slabe, prezentând un efect radical agresiv, ceea ce distinge multe dintre medicamentele utilizate în terapia anticancerigenă. Dar, în același timp, prețul pentru eficacitatea obținută în acest mod este adesea reprezentat de tot felul de efecte secundare adverse. Prin urmare, există contraindicații pentru utilizarea Paclitaxelului și instrucțiuni speciale care vizează prevenirea și reducerea posibilității apariției tuturor tipurilor de fenomene negative însoțitoare.

[ 21 ], [ 22 ]

Efecte secundare Paclitaxel

Frecvența și severitatea efectelor secundare ale paclitaxelului sunt determinate în mare măsură de faptul că acestea sunt dependente de doză.

În primele ore după administrarea medicamentului, se poate dezvolta o reacție alergică, cum ar fi bronhospasm, scăderea tensiunii arteriale, înroșirea feței, durere în piept și erupție cutanată.

Organele din corpul uman care participă la procese legate de îndeplinirea funcției hematopoietice pot manifesta o reacție specifică la utilizarea medicamentului sub forma anemiei, trombocitopeniei și neutropeniei. Principalul factor din cauza căruia este necesară limitarea creșterii dozei este faptul că utilizarea unor doze crescute suprimă funcția măduvei osoase, ceea ce, cu efectul său toxic, afectează în special germenul granulocitar. Nivelul neutrofilelor atinge cel mai scăzut punct în perioada de timp cuprinsă între ziua a 8-a și a 11-a, cu normalizare ulterioară după o perioadă de trei săptămâni.

Simptomele caracteristice în timpul tratamentului cu Paclitaxel sunt inerente sistemului cardiovascular. Reacțiile adverse se manifestă ca apariția unor modificări dinamice nefavorabile ale tensiunii arteriale, în principal cu tendința de scădere a acesteia. O creștere a tensiunii arteriale se observă în mai puține cazuri. Rezultatul administrării medicamentului poate fi apariția creșterii frecvenței cardiace, bradicardie, fenomenul de bloc atrioventricular, dezvoltarea trombozei vasculare și a tromboflebitei. Se observă modificări ale indicatorilor frecvenței cardiace pe electrocardiogramă.

Datorită acțiunii active a medicamentului în organism, acesta atacă sistemul nervos central. Acest lucru se întâmplă în principal prin apariția paresteziilor. Rareori, se observă cazuri de convulsii de tip grand mal, se observă dezvoltarea ataxiei, encefalopatiei, deficienței de vedere și neuropatiei autonome. Aceasta din urmă, la rândul ei, acționează adesea ca o cauză a obstrucției intestinale paralitice și a hipotensiunii ortostatice.

Paclitaxelul poate afecta negativ funcția hepatică, rezultând o creștere a transaminazelor hepatice serice (în principal AST), fosfatazei alcaline și bilirubinei. Pot apărea encefalopatie hepatică și hepatonecroză.

Sistemul respirator răspunde la acțiunea medicamentului prin fibroză pulmonară, pneumonie interstițială și apariția emboliei pulmonare. Când Paclitaxel este utilizat concomitent cu radioterapia, există un risc crescut de apariție a pneumonitei cauzate de radiații.

Disfuncțiile rezultate ale sistemului digestiv se reflectă în apariția grețurilor, vărsăturilor, diareei, constipației și dezvoltarea anorexiei.

Sistemul musculo-scheletic poate fi, de asemenea, afectat de efecte secundare, care se manifestă prin mialgie și artralgie.

Efectele secundare ale Paclitaxelului pot afecta diverse organe și sisteme ale corpului și pot avea consecințe destul de grave. Prin urmare, este foarte important ca medicamentul să fie utilizat sub supraveghere medicală și cu respectarea atentă a unei doze atent selectate, ceea ce va duce la cel mai mare rezultat pozitiv posibil și, în același timp, va avea cel mai mic impact negativ asupra stării pacientului.

Supradozaj

Pentru a determina regimul optim și dozele necesare de Paclitaxel pentru fiecare pacient în parte, se utilizează informațiile conținute în literatura medicală de referință specială. Sarcina medicului specialist în acest sens este de a selecta doza minimă posibilă, care contribuie la obținerea unui progres pozitiv în vindecare și, în același timp, de a preveni apariția consecințelor negative care pot apărea dacă se depășește cantitatea optimă necesară de medicament.

În cazul administrării unor doze nerezonabil de mari, supradozajul se caracterizează printr-o anumită listă de manifestări simptomatice.

Când medicamentul intră în corpul uman în cantități excesive, acesta provoacă o scădere semnificativă a activității proceselor asociate cu funcția hematopoietică a măduvei osoase.

Sistemul nervos central este, de asemenea, afectat, iar răspunsul său este dezvoltarea neuropatiei periferice.

Se observă apariția mucozitei, în care se dezvoltă procese inflamatorii în membranele mucoase ale diferitelor organe interne și apare și ulcerația acestora.

Pentru a evita astfel de consecințe negative ale supradozajului, starea pacientului trebuie monitorizată constant de către un medic pe întreaga perioadă de tratament în care se utilizează Paclitaxel. O atenție deosebită trebuie acordată numărului de neutrofile din sânge. Dacă valorile acestora sunt mai mici de 500/mm3 timp de mai mult de o săptămână sau dacă neutropenia periferică este severă, curele ulterioare trebuie efectuate cu o reducere cu 20% a dozelor.

Supradozajul cu Paclitaxel nu necesită niciun tratament specific, toate măsurile de tratament fiind simptomatice. În prezent, nu există un antidot pentru acest medicament.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interacțiuni cu alte medicamente

Pe baza studiilor privind interacțiunea Paclitaxelului cu alte medicamente, se poate afirma că atunci când Paclitaxelul și cisplatina sunt administrate unul după altul, efectul mielotoxic este mai pronunțat atunci când sunt perfuzate în ordine - mai întâi cisplatină, urmată de Paclitaxel. Clearance-ul total al acestuia din urmă în acest sens s-a remarcat printr-o scădere de aproximativ 20% a valorilor medii.

Când cimetidina a fost preadministrată înainte de perfuzia cu medicament, clearance-ul total mediu al paclitaxelului a rămas neschimbat.

Datele in vivo și in vitro pot indica faptul că procesele metabolice ale Paclitaxelului sunt suprimate în combinație cu medicamente care inhibă oxidarea microsomală, și anume: verapamil, diazepam, ketoconazol, chinidină, ciclosporină, cimetidină etc.

În cazurile în care utilizarea medicamentului este însoțită de includerea simultană a dexametazonei, ranitidinei și difenhidraminei în schema de tratament, aceasta nu afectează în niciun fel legarea sa de proteinele din plasma sanguină.

Interacțiunile Paclitaxelului cu alte medicamente, în funcție de combinațiile formate, pot fie să amplifice, fie să reducă severitatea anumitor aspecte ale utilizării sale. În unele cazuri, acest lucru poate contribui la obținerea unui efect terapeutic mai bun al medicamentului, iar în altele, poate duce la o scădere a eficacității utilizării sale. Toți acești factori trebuie luați în considerare la elaborarea unui plan de tratament rațional.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Conditii de depozitare

Medicamentul este un medicament puternic și, prin urmare, conform criteriilor pentru condițiile speciale în care trebuie păstrate medicamentele, aparține grupei B. Aceasta înseamnă că paclitaxelul necesită în primul rând precauții speciale și trebuie păstrat separat de toate celelalte produse farmaceutice.

Este imposibil să ignorăm o caracteristică atât de specifică, cum ar fi faptul că unele dintre componentele incluse în compoziția Paclitaxelului pot provoca extracția ftalatului de di-2-hexil (DEHP) din recipientele plastifiate fabricate din clorură de polivinil. Și cu cât medicamentul este depozitat mai mult timp într-un astfel de recipient, cu atât concentrația sa în soluție crește și, în consecință, DEHP este spălat într-un grad din ce în ce mai mare. Pe baza acestui fapt, atât pentru depozitare, cât și pentru utilizarea pentru administrarea medicamentului, este necesar să se utilizeze echipamente care nu utilizează clorură de polivinil.

Condițiile de depozitare pentru Paclitaxel nu sunt, în rest, cu mult diferite de regulile și principiile de bază care trebuie respectate atunci când se lucrează cu multe medicamente. Aceasta se referă în primul rând la necesitatea de a asigura temperatura adecvată (în acest caz, 25 de grade Celsius) și de a exclude expunerea la lumină. De asemenea, este tradițional să se recomande depozitarea medicamentelor într-un loc unde acestea nu pot cădea în mâinile copiilor.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Termen de valabilitate

Termenul de valabilitate al medicamentului este de 2 ani de la data fabricației indicată pe ambalaj. Paclitaxelul nu trebuie utilizat după data de expirare.