Metotrexat: instrucțiuni și utilizare

Metotrexatul, un membru al grupului antimetaboliților, este similar din punct de vedere structural cu acidul folic (pteroilglutamic), constând din grupări pteridine legate de acidul para-aminobenzoic, care este legat de reziduuri de acid glutamic.

Metotrexatul diferă de acidul folic prin înlocuirea grupării amino cu o grupare carboxil în poziția a patra a moleculei de pteridină și adăugarea unei grupări metil în poziția 10 a acidului 4-aminobenzoic.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Când este indicat metotrexatul?

Pe baza rezultatelor analizei studiilor controlate și a meta-analizei acestora, precum și a materialelor studiilor controlate deschise pe termen lung ale medicamentului, s-au tras următoarele concluzii.

1. Metotrexatul este medicamentul de elecție („standardul de aur”) pentru artrita reumatoidă activă seropozitivă.
2. Comparativ cu alte DMARD-uri, are cel mai bun raport eficacitate/toxicitate.
3. Întreruperea tratamentului se datorează cel mai adesea toxicității medicamentului, mai degrabă decât lipsei de efect.
4. În stadiile incipiente (cu o durată mai mică de 3 ani) ale artritei reumatoide severe, monoterapia nu este inferioară ca eficacitate monoterapiei cu inhibitori ai TNF-α.
5. Metotrexatul este principalul medicament în terapia combinată cu DMARD-uri.
6. Metotrexatul este asociat cu un risc redus de mortalitate la pacienți, comparativ cu alte abordări standard.

Există, de asemenea, dovezi care susțin eficacitatea metotrexatului și în alte boli reumatologice inflamatorii.

Caracteristici generale

Administrat oral, metotrexatul este absorbit în tractul gastrointestinal datorită transportului activ, apoi pătrunde în ficat prin vena portă. Medicamentul administrat în doză de 10-25 mg este absorbit în proporție de 25-100%, în medie - de 60-70%, iar biodisponibilitatea sa variază de la 28 la 94%. Astfel de variații ale biodisponibilității metotrexatului administrat oral la diferiți pacienți reprezintă unul dintre motivele care limitează utilizarea medicamentului.

Concentrația maximă a medicamentului în sânge se observă după 2-4 ore. Dacă metotrexatul este administrat cu alimente, atingerea concentrației maxime se întârzie cu aproximativ 30 de minute, dar nivelul absorbției și biodisponibilității sale nu se modifică, astfel încât pacienții pot lua metotrexat în timpul meselor. Medicamentul se leagă de albumină (50%) și concurează cu alte medicamente pentru locurile de legare cu această moleculă.

Metotrexatul este excretat din organism în principal prin rinichi (80%) prin filtrare glomerulară și secreție tubulară și într-o măsură mai mică prin sistemul biliar (10-30%). T1/2 al medicamentului în plasma sanguină este de 2-6 ore. Dezvoltarea insuficienței renale duce la o încetinire a excreției medicamentului și la creșterea toxicității acestuia; cu un clearance al creatininei mai mic de 50 ml/min, doza de metotrexat trebuie redusă cu cel puțin 50%.

În ciuda eliminării sale destul de rapide din sânge, metaboliții metotrexatului se găsesc intracelular timp de 7 sau mai multe zile după o singură doză de medicament. La pacienții cu poliartrită reumatoidă, metotrexatul se acumulează intens în țesutul sinovial al articulațiilor. În același timp, metotrexatul nu are un efect toxic semnificativ asupra condrocitelor in vitro și in vivo.

Cum funcționează metotrexatul?

Eficacitatea terapeutică și reacțiile toxice care apar în timpul tratamentului se datorează în mare măsură proprietăților antifolatice ale medicamentului. În organismul uman, acidul folic este descompus de enzima dihidrofolat reductază pentru a forma produși metabolic activi ai acizilor dihidrofolic și tetrahidrofolic, care participă la conversia homocisteinei în metionină, la formarea purinelor și timidilatului, necesare pentru sinteza ADN-ului. Unul dintre principalele efecte farmacologice ale metotrexatului este inactivarea dihidrofolat reductazei. În plus, metotrexatul suferă poliglutamilare în celulă pentru a forma metaboliți care afectează în mare măsură activitatea biologică a medicamentului. Acești metaboliți, spre deosebire de metotrexatul nativ, au un efect inhibitor nu numai asupra dihidrofolat reductazei, ci și asupra altor enzime dependente de folat, inclusiv timidilat sintetaza, 5-aminoimidazol-4-carboxamido ribonucleotida, transamilaza etc.

Se presupune că inhibarea completă a dihidrofodat reductazei, care duce la o scădere a sintezei ADN-ului, are loc în principal la administrarea de doze ultra-mari de metotrexat (100-1000 mg/m2) și stă la baza acțiunii antiproliferative a medicamentului, importantă în tratamentul pacienților cu cancer. Dacă metotrexatul este utilizat în doze mici, efectele farmacologice ale medicamentului sunt asociate cu acțiunea metaboliților săi glutaminați, inhibând activitatea 5-aminoimidazol-4-carboxamidoribonucleotidului, ceea ce duce la acumularea excesivă de adenozină. Nucleozidul purinic adenozină, format după scindarea intracelulară a adenozin trifosfatului, are capacitatea de a suprima agregarea plachetară și de a modula reacțiile imune și inflamatorii.

Unele dintre efectele farmacologice ale metotrexatului pot fi legate de efectul său asupra sintezei poliaminelor, care sunt necesare pentru proliferarea celulară și sinteza proteinelor și sunt implicate în răspunsurile imune mediate celular.

Metotrexatul are efecte antiinflamatorii și imunomodulatoare, bazate pe următoarele mecanisme:

• inducerea apoptozei celulelor cu proliferare rapidă, și în special a limfocitelor T activate, a fibroblastelor și a sinoviocitelor;
• inhibarea sintezei citokinelor proinflamatorii IL-1 și TNF-α:
• creșterea sintezei citokinelor antiinflamatorii IL-4 și IL-10;
• suprimarea activității metaloproteinazei matriceale.

Metotrexat: Ce trebuie să știe un pacient?

• convingeți-i să evite alcoolul (băuturi spirtoase, vin și bere): crește riscul de afectare hepatică; consum excesiv de cafeină: scade eficacitatea tratamentului; utilizarea necontrolată a AINS;
• informarea bărbaților și femeilor de vârstă reproductivă despre necesitatea contracepției;
• discutați potențialele interacțiuni medicamentoase, în special cu salicilați și AINS eliberate fără prescripție medicală.
• convingeți să întrerupeți imediat administrarea de metotrexat dacă apar semne de infecție, tuse, dificultăți de respirație, sângerări;
• acordați o atenție deosebită faptului că metotrexatul se administrează o dată pe săptămână, iar utilizarea zilnică a medicamentului poate duce la complicații fatale;
• atrage atenția asupra necesității unei monitorizări dinamice atente;
• descrie cele mai frecvente efecte secundare ale tratamentului și oferă recomandări pentru reducerea riscului și severității acestora.

Dozare

Metotrexatul este prescris o dată pe săptămână (pe cale orală sau parenterală); utilizarea mai frecventă a medicamentului este asociată cu dezvoltarea reacțiilor toxice acute și cronice.

Medicamentul se administrează fracționat, la intervale de 12 ore, dimineața și seara. Doza inițială este de 7,5 mg/săptămână, iar pentru persoanele în vârstă și cele cu insuficiență renală - 5 mg/săptămână. Eficacitatea și toxicitatea se evaluează după aproximativ 4 săptămâni; cu toleranță normală, doza de metotrexat se crește cu 2,5-5 mg pe săptămână.

Eficacitatea clinică a metotrexatului depinde de doză, în intervalul 7,5 - 25 mg/săptămână. Nu se recomandă administrarea medicamentului în doze mai mari de 25-30 mg/săptămână (nu s-a demonstrat o creștere a efectului).

Dacă nu există niciun efect în urma administrării orale sau dacă apar reacții toxice din tractul gastrointestinal, trebuie utilizată administrarea parenterală (intramusculară sau subcutanată). Lipsa efectului în cazul administrării orale de metotrexat poate fi cauzată de absorbția scăzută în tractul gastrointestinal.

Conform standardelor moderne, metotrexatul pentru artrita reumatoidă trebuie combinat cu acid folic (5-10 mg/săptămână după administrarea de metotrexat), ceea ce reduce riscul de apariție a efectelor secundare din esofag, tract gastrointestinal și ficat; citopenie și niveluri de homocisteină.

În caz de supradozaj cu metotrexat sau de apariție a unor reacții adverse hematologice acute, se recomandă administrarea a două până la opt doze de acid folic (15 mg la fiecare 6 ore), în funcție de doza de metotrexat.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Când este contraindicat metotrexatul?

Contraindicații absolute:

• boală hepatică;
• infecții severe;
• sarcină;
• leziuni pulmonare severe;
• insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <50 ml/min);
• pancitopenie;
• neoplasme maligne;
• consum excesiv de alcool;
• Terapia cu raze X.

Contraindicații relative:

• obezitate;
• diabet zaharat;
• insuficiență renală moderată;
• citopenie;
• neoplasme maligne;
• ulcer gastric și ulcer duodenal;
• terapie anticoagulantă;
• infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV);
• consum moderat de alcool;
• utilizarea altor medicamente hepatotoxice.

Înainte de prescrierea metotrexatului și în timpul tratamentului, este necesar un examen clinic regulat al pacientului pentru a monitoriza starea acestuia.

Datele privind riscul complicațiilor postoperatorii la pacienții care iau metotrexat sunt contradictorii. Conform unora dintre acestea, metotrexatul nu crește riscul infecțiilor postoperatorii precoce sau al altor complicații pe parcursul anului de observație. La pacienții care primesc metotrexat, se observă o scădere a frecvenței exacerbărilor artritei reumatoide în perioada postoperatorie.

Indicații pentru întreruperea tratamentului cu metotrexat înainte de intervenția chirurgicală: vârstă înaintată, insuficiență renală, diabet zaharat necontrolat, leziuni hepatice și pulmonare severe, administrarea de glucocorticosteroizi >10 mg/zi.

Efecte secundare

Metotrexatul poate provoca apariția diverselor efecte secundare. Acestea sunt în mod convențional împărțite în trei categorii principale:

1. Efecte asociate cu deficitul de folat (stomatită, supresia hematopoiezei) care pot fi corectate prin prescrierea de acid folic sau folinic.
2. Reacții „idiosincratice” sau alergice (pneumonită), uneori ameliorate prin întreruperea tratamentului.
3. Reacții asociate cu acumularea de metaboliți poliglutaminați (afectare hepatică).

Trebuie subliniat faptul că multe efecte secundare pot fi cauzate de utilizarea incorectă a medicamentului din cauza erorilor pacienților, farmaciștilor sau medicilor.

Factorii de risc pentru dezvoltarea reacțiilor adverse includ:

• hiperglicemie;
• creșterea indicelui de masă corporală;
• lipsa acidului folic în terapie (duce la o creștere a nivelului transaminazelor hepatice);
• scăderea nivelului de albumină (duce la trombocitopenie);
• consumul de alcool;
• doză cumulativă mare și utilizare pe termen lung a metotrexatului (duce la afectarea ficatului);
• disfuncție renală;
• prezența simptomelor extraarticulare (afecțiuni hematologice).

Pentru a reduce severitatea efectelor secundare ale metotrexatului, se recomandă:

• utilizați AINS cu acțiune scurtă în terapie combinată cu acesta;
• evitați prescrierea acidului acetilsalicilic (și, dacă este posibil, a diclofenacului);
• în ziua administrării metotrexatului, înlocuiți AINS cu glucocorticosteroizi în doze mici;
• luați metotrexat seara;
• reduceți doza de AINS înainte și/sau după administrarea de metotrexat;
• treceți la un alt AINS;
• trecerea la administrare parenterală de metotrexat;
• prescrie medicamente antiemetice;
• Evitați consumul de alcool (crește toxicitatea metotrexatului) și substanțe sau alimente care conțin cafeină (reduc eficacitatea metotrexatului).

Metotrexatul nu trebuie administrat pacienților cu insuficiență renală sau pacienților suspectați de boli pulmonare severe.

Recomandări pentru medici privind educația pacienților care iau metotrexat.