Purtătorii de E. coli producătoare de colibactină prezintă un risc de trei ori mai mare de a dezvolta cancer colorectal

Un studiu realizat de oncologi și gastroenterologi japonezi a fost publicat în eGastroenterology: la persoanele cu polipoză adenomatoasă familială (PAF), s-a căutat în probele de polipi E. coli purtătoare de insulă pks și producătoare de genotoxină colibactină. S-a constatat că la pacienții care fuseseră deja diagnosticați cu cancer colorectal, prezența unor astfel de bacterii în polipi a fost de trei ori mai frecventă decât la pacienții fără antecedente de cancer. Acest lucru susține ideea că microorganismele individuale ale microbiomului pot accelera carcinogeneza în colonul vulnerabil genetic.

Contextul studiului

Polipoza adenomatoasă familială (PAF) este un sindrom ereditar cauzat de mutații ale genei APC, în care colonul este presărat cu adenoame, iar riscul de cancer colorectal (CCR) este extrem de mare deja de la o vârstă fragedă. Chiar și cu monitorizare endoscopică activă și prevenție medicamentoasă, unii pacienți progresează rapid, ceea ce determină căutarea unor „acceleratori” suplimentari ai carcinogenezei, inclusiv printre componentele microbiomului intestinal.

Un astfel de candidat a fost considerat de mult timp a fi colibactina, o genotoxină a tulpinilor de Escherichia coli purtătoare a insulei pks. În modele și serii clinice, aceasta provoacă leziuni ale ADN-ului, întârzieri caracteristice ale ciclului celular și formează o semnătură mutațională recognoscibilă SBS88/ID18 în epiteliul colonului; la unii pacienți cu CRC sporadic, prezența acestei semnături distinge un subtip molecular specific al tumorii. Acest lucru face ca E. coli pks+ să fie un potențial modificator de risc, în special acolo unde fondul genetic este deja „pregătit” pentru creșterea tumorii.

Cu toate acestea, datele privind sindroamele ereditare au fost fragmentare: majoritatea studiilor au examinat CRC sporadic mai degrabă decât afecțiuni precanceroase, cum ar fi PAF; au folosit adesea probe de scaun sau țesuturi „mixte”, ceea ce face dificilă legarea specifică a bacteriilor de polipi; iar markerii tisulari ai deteriorării ADN-ului (de exemplu, γ-H2AX) și inflamația au fost rareori evaluați în paralel pentru a se apropia de mecanism. Prin urmare, rămâne întrebarea dacă E. coli pks+ este mai frecventă la polipii de la pacienții cu PAF și dacă este asociată cu caracteristici clinice de risc oncologic mai mare.

Un nou studiu în eGastroenterologie abordează această lacună: într-o cohortă de pacienți cu PAF, majoritatea fără intervenții chirurgicale colorectale anterioare, cercetătorii au căutat E. coli pks+ în polipi și au corelat prezența sa cu istoricul CRC și cu markerii tisulari ai deteriorării/inflamației ADN-ului. Acest design ne permite să evaluăm nu numai prevalența unui posibil factor de risc, ci și amprenta sa biologică chiar în ținta carcinogenezei - adenoamele colonice în PAF.

Context: De ce colibactină și FAP

E. coli producătoare de colibactină (pks + E. coli ) a fost deja descoperită la ~67% dintre pacienții cu cancer colorectal sporadic și la aproximativ 21% dintre persoanele sănătoase; în experimente, toxina provoacă leziuni ale ADN-ului (γ-H2AX), oprirea ciclului celular și accelerează tumorogeneza. În FAP, o afecțiune ereditară asociată cu o mutație APC, intestinul este plin de adenoame, iar orice „adăugare” la risc este deosebit de critică. Noua lucrare nu studiază pacienții după îndepărtarea intestinului, ci cu un colon conservat - adică în cel mai „natural” mediu pentru microbiotă.

Cum s-a făcut

Din ianuarie 2018 până în august 2019, au fost colectate probe de polipi și mucoase de la 75 de pacienți cu PAF în timpul endoscopiei și testate pentru E. coli pks+. În paralel, au fost evaluați factorii clinici și s-a efectuat imunohistochimie pentru deteriorarea ADN-ului (γ-H2AX) și markerii inflamației (IL-6, IL-1β). Pacienții care nu au fost supuși intervenției chirurgicale colorectale au fost comparați separat pentru a exclude efectele intervenției chirurgicale asupra microbiotei.

Rezultate principale

La pacienții cu PAF neoperați, prezența bacteriei E. coli pks+ în polipi a fost semnificativ mai frecventă la cei care avuseseră anterior cancer de colon: raportul de șanse 3,25 (IC 95% 1,34-7,91). La polipii cu bacterii pks+, γ-H2AX (un semn de deteriorare a ADN-ului) a fost mai puternic colorată, iar IL-6 a avut tendința de a crește; IL-1β nu s-a modificat semnificativ. La fumători, E. coli pks+ a fost mai frecventă, în timp ce sexul, vârsta și consumul de alcool nu au prezentat o asociere semnificativă. Este demn de remarcat faptul că la pacienții după operația la colon, bacteriile pks+ nu au fost detectate în polipi - un indiciu indirect despre cât de mult modifică operația „câmpul” microbian.

Ce este important de reținut (în doi pași)

• Există o legătură, dar cauzalitatea nu este dovedită: studiul este asociativ și conceput pentru a genera o ipoteză. Sunt necesare cohorte multicentrice mari și observații longitudinale.
• Biomarkerii „amprentei” colibactină sunt clari: γ-H2AX și semnalul inflamator (IL-6) au fost crescute în polipii pks+ - din punct de vedere mecanistic, acest lucru se încadrează în imaginea instabilității genomice induse de colibactină.

De ce este important acest lucru pentru pacienții cu risc ereditar

PAF este o afecțiune rară, dar gravă: adenoamele apar în zeci și sute de cazuri, iar riscul de cancer este mare deja la o vârstă fragedă. Dacă o parte din acest risc este „alimentată” de o anumită bacterie, apar noi pârghii de prevenție. În studiu, autorii subliniază faptul că E. coli pks+ nu a fost asociată cu „densitatea” polipilor (severitatea PAF) - adică, este mai probabil să vorbim despre un accelerator calitativ al carcinogenezei și nu doar despre un „satelit” de adenoame multiple.

Ce ar putea însemna asta în practică (ipotetic, deocamdată)

• Screeningul riscului microbian: căutarea E. coli pks+ în biopsii/scaun ca parte a supravegherii pacienților cu PAF.
• Prevenirea localizată a microbiotei: țintirea colibactinei (bacteriofagi, antibiotice selective, probiotice/postbiotice) - numai după studii clinice.
• Markeri de răspuns: monitorizarea γ-H2AX, IL-6 ca indicatori ai stresului indus microbian în timpul intervențiilor.
• Factori comportamentali: Renunțarea la fumat pare a fi deosebit de relevantă, având în vedere incidența mai mare a pks+ la fumători.

Limitări pe care autorii înșiși le-au enunțat cu sinceritate

Un eșantion mic și un singur centru limitează puterea statistică; nu toți factorii stilului de viață (de exemplu, dieta) sunt luați în considerare; este posibilă o selecție părtinitoare a polipilor; unii pacienți nu au avut verificare genetică din cauza restricțiilor legale. Autorii notează separat că este necesară confirmarea pe cohorte externe și o căutare a „semnăturii” colibactină în profilul mutațional (SBS88) - acest lucru ar ajuta la trecerea de la asociere la concluzii mai sigure cu privire la contribuția toxinei.

Ce urmează?

Un pas logic următor îl reprezintă studiile multicentrice înainte/după intervenții (polipectomie, igienizarea microbiotei), integrarea testării microbiomului cu markeri clinici și moleculari și testarea faptului dacă eradicarea E. coli pks+ reduce riscul real de cancer la persoanele cu PAF. Dacă ipoteza este confirmată, vom avea un exemplu rar despre cum un factor microbian specific poate fi vizat pentru prevenirea cancerului într-un sindrom ereditar.

Sursa: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Contribuția Escherichia coli producătoare de colibactină la carcinogeneza colonului. eGastroenterologie. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177