SOX2 — „întrerupătorul de plasticitate” în cancerul de prostată: cum ajută un factor tumorile să își schimbe aspectul și să evite terapia

O analiză amplă a rolului factorilor de transcripție ai familiei SOX în cancerul de prostată, cu accent special pe SOX2, a fost publicată în revista Genes & Diseases. Autorii colectează și sistematizează dovezi că SOX2 nu este doar un marker al stării de tip stem a celulelor, ci un factor activ al creșterii, invaziei, metastazelor și rezistenței la medicamente, asociate cu un grad mai mare de malignitate și un prognostic nefavorabil. O atenție deosebită este acordată plasticității liniare: sub presiunea terapiei hormonale, tumora poate „aluneca” de la adenocarcinom la fenotipul neuroendocrin (NEPC) - aici se află adesea SOX2 în centrul evenimentelor.

Contextul studiului

Cancerul de prostată rămâne una dintre principalele cauze ale mortalității prin cancer la bărbați, iar principala problemă clinică în stadiile avansate este rezistența la medicamente după suprimarea semnalului androgenic (ADT/ARTT) și trecerea la o formă rezistentă la castrare. Tot mai multe date indică faptul că „supraviețuirea” tumorii este asigurată nu numai de noi mutații, ci și de plasticitatea liniară: celulele își schimbă identitatea de la fenotipul adenocarcinomului luminal la cel neuroendocrin independent de androgeni (NEPC), unde abordările hormonale standard aproape că nu funcționează. Această transformare este declanșată de programe transcripționale și epigenetice sub presiunea terapiei.

În centrul acestor programe se află factorii de transcripție ai familiei SOX, în special SOX2. În mod normal, acesta menține pluripotența și dezvoltarea tisulară timpurie, iar într-o tumoră este „reutilizat” pentru sarcini de supraviețuire: amplifică proliferarea, suprimă apoptoza, promovează invazia și metastaza, crește rezistența la tratament și participă la schimbarea liniei celulare către calea neuroendocrină. La nivel tisular, nivelurile ridicate de SOX2 sunt mai frecvente în variantele agresive ale cancerului de prostată și se corelează cu un prognostic nefavorabil.

Din punct de vedere mecanic, SOX2 este integrat în noduri care sunt adesea perturbate la pacienții cu plasticitate „indusă de terapie”: pierderea TP53/RB1, scăderea semnalizării AR, încrucișarea căilor PI3K/AKT și MAPK/ERK, precum și recablarea și reglarea epigenetică de către ARN-uri necodificatoare. În astfel de contexte, SOX2 facilitează evadarea celulelor tumorale de sub controlul AR și menține programele neuroendocrine, făcând boala refractară la terapia hormonală standard.

Prin urmare, întrebarea aplicată este: poate fi SOX2 și factorii înrudiți utilizați ca biomarkeri ai plasticității/riscului de NEPC și ca ținte pentru terapia combinată (inhibitori ai cascadelor de întreținere, medicamente epigenetice, abordări oligonucleotidice)? Recenzia din Genes & Diseases sistematizează datele acumulate privind rolul factorilor SOX în cancerul de prostată și subliniază faptul că SOX2 este un „comutator” cheie al plasticității tumorale - cu concluzii directe pentru stratificarea pacienților și proiectarea viitoarelor studii clinice.

Idee cheie: SOX2 ca arhitect al „recalificării” tumorale

Studiul evidențiază faptul că o expresie crescută a SOX2 în țesuturile canceroase de prostată se corelează cu o evoluție agresivă și un prognostic mai slab, iar la nivel celular, factorul:

• sporește proliferarea și supraviețuirea (inclusiv prin programe anti-apoptotice);
• crește invazia/migrarea și promovează metastazele;
• formează rezistență la terapii (de la privarea de androgeni la citotoxice);
• declanșează o reorganizare liniară de la cancerul de prostată rezistent la castrare (CRPC) la NEPC.
  Pe harta moleculară, aceasta este asociată cu căile încrucișate ale PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, interacțiunea cu factorii de pluripotență embrionari și reglarea prin ARN-uri necodificatoare.

Cum trage mai exact SOX2 sforile?

În mod normal, SOX2 este important pentru dezvoltarea prostatei și menținerea statutului de stem. Într-o tumoră, reutilizează aceleași „instrumente”:

• Plasticitatea liniilor celulare și EMT. SOX2 este implicat în tranziția către un fenotip neuroendocrin, menține o stare intermediară de tip stem și facilitează tranziția epitelio-mezenchimală. O serie de studii au descris asocierea SOX2 cu factori neuronali (de exemplu, ASCL1) în timpul conversiei CRPC→NEPC.
• Axe de semnalizare a creșterii. Activarea PI3K/AKT și MAPK/ERK ajută celulele să se dividă și să evite apoptoza; Hedgehog amplifică adesea același curs al evenimentelor, SOX2 acționând posibil în aval.
• Reglarea prin ARN-uri necodificatoare. MicroARN-urile și ARN-urile lungi necodificatoare ajustează fin nivelurile de SOX2 și țintele sale; modificarea acestui câmp este o tehnică tumorală tipică pentru adaptare rapidă.

Ce înseamnă asta pentru clinică - trei vectori practici

1. Biomarker al riscului și traiectoriei bolii. Nivelurile crescute de SOX2 sunt asociate cu o evoluție mai agresivă, iar hărțile de expresie pot sugera unde să se aștepte conversia neuroendocrină și rezistența la medicamente. 2) Țintă terapeutică. Sunt disponibile conceptual mai multe abordări: suprimarea activității transcripționale a SOX2, țintirea căilor de susținere (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) și modularea ARN-urilor sale reglatoare necodificatoare. 3) Regimuri combinate. Această analiză evidențiază logica combinării timpurii a strategiilor anti-SOX2 cu terapia țintită pe androgeni la subgrupurile cu risc crescut de plasticitate. Acesta este un subiect pentru studiile clinice de fază II/III.

De ce a apărut subiectul acum?

„Epidemia” cancerului de prostată rezistent la castrare și neuroendocrin continuă, regimurile hormonale standard își pierd rapid eficacitatea. În acest context, atât recenziile academice, cât și materialele de presă subliniază rolul SOX2 ca „comutator” central care ajută tumorile să supraviețuiască presiunii terapeutice, să își schimbe identitatea și să continue să crească. Pentru a dezvolta intervenții specifice, este important nu atât de mult să „dezactivăm” o singură proteină, cât să perturbăm rețeaua sa de interacțiuni și surse de plasticitate.

Ce altceva trebuie testat (foaia de parcurs a cercetării)

• Validare prospectivă a SOX2 ca marker prognostic (inclusiv riscul NEPC) în cohorte multicentrice.
• Teste funcționale ale combinațiilor (inhibitori PI3K/AKT, inhibitori MAPK/ERK, modulatori BET, oligonucleotide împotriva ARN-urilor reglatoare, PROTAC/degradatori) în modele în care plasticitatea este indusă de presiunea terapeutică relevantă clinic.
• Paneluri de diagnostic: evaluarea comună a SOX2 cu semnalizarea AR, ASCL1, semnături epigenetice și miRNA pentru selecția pacienților în studii.
  Acești pași vor ajuta la transformarea țintei conceptuale într-un instrument practic pentru stratificare și tratament.

Declinări de responsabilitate importante

Aceasta este o analiză care combină și interpretează date disparate (modele celulare, experimente pe animale, studii cu markeri tisulari, studii clinice retrospective). Cauzalitatea și amploarea efectelor în practica reală necesită studii randomizate și diagnostice standardizate ale plasticității. Cu toate acestea, consensul diferitelor surse - de la rezumatele PubMed la analize independente despre SOX2 - converge: este unul dintre regulatorii cheie ai cursului agresiv al cancerului de prostată și o țintă demnă de luat în considerare pentru oncologia țintită.

Sursa originală: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. Rolul factorilor de transcripție SOX în cancerul de prostată: Concentrare pe SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.