Ciclofosfamidă

Ciclofosfamida este bine adsorbită în tractul gastrointestinal, are o capacitate minimă de legare a proteinelor. Metaboliții activi și inactivi ai ciclofosfamidei sunt eliminați prin rinichi. Timpul de înjumătățire plasmatică al medicamentului este de aproximativ 7 ore, concentrația maximă în serul sanguin fiind atinsă la 1 oră după administrare.

Insuficiența renală poate duce la creșterea activității imunosupresoare și toxice a medicamentului.

Metaboliții de actină ai ciclofosfamidei afectează toate celulele care se divid rapid, în special pe cele aflate în faza S a ciclului celular. Unul dintre metaboliții importanți ai ciclofosfamidei este acroleina, a cărei formare provoacă leziuni toxice vezicii urinare.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Tactici de tratament cu ciclofosfamidă

Există două scheme de tratament de bază pentru ciclofosfamidă: administrare orală în doză de 1-2 mg/kg pe zi și administrare intravenoasă intermitentă în bolus a unor doze mari (terapie pulsată) de medicament în doză de 500-1000 mg/m2 ^în primele 3-6 luni, o dată pe lună, apoi o dată la 3 luni timp de 2 ani sau mai mult. În ambele scheme de tratament, este necesar să se mențină numărul de leucocite la pacienți în limita a 4000 mm3 ^. Tratamentul cu ciclofosfamidă (cu excepția artritei reumatoide) este de obicei combinat cu doze moderate sau mari de glucocorticosteroizi, inclusiv terapia pulsată.

Ambele scheme de tratament sunt aproximativ la fel de eficiente, însă în cazul administrării intravenoase intermitente, frecvența reacțiilor toxice este mai mică decât în cazul administrării orale continue, însă acest ultim fapt a fost dovedit doar în nefrita lupică. În același timp, există dovezi că la pacienții cu granulomatoză Wegener, terapia cu puls și ciclofosfamida orală sunt la fel de eficiente doar în ceea ce privește rezultatele pe termen scurt, însă remisia pe termen lung poate fi obținută doar prin administrarea orală zilnică pe termen lung a medicamentului. Astfel, terapia cu puls diferă de administrarea pe termen lung a unor doze mici de ciclofosfamidă prin profilul său terapeutic. În unele cazuri, administrarea orală a unor doze mici de ciclofosfamidă are avantaje față de administrarea intermitentă a unor doze mari. De exemplu, în faza de inducție, riscul de supresie a măduvei osoase este mai mare la pacienții tratați cu terapie cu puls comparativ cu pacienții care primesc doze mici de ciclofosfamidă. Întrucât modificarea reală a numărului de leucocite din sângele periferic după terapia cu puls devine evidentă după 10-20 de zile, doza de ciclofosfamidă poate fi modificată numai după o lună, în timp ce, în cazul administrării zilnice a medicamentului, doza de ciclofosfamidă poate fi selectată pe baza monitorizării continue a numărului de leucocite din sângele periferic și a modificărilor funcției renale. Riscul reacțiilor toxice în stadiile incipiente ale tratamentului cu doze mari de ciclofosfamidă este deosebit de mare la pacienții cu disfuncții ale multor organe, progresie rapidă a insuficienței renale, ischemie intestinală și la pacienții care primesc doze mari de glucocorticoizi.

În timpul tratamentului cu ciclofosfamidă, este extrem de important să se monitorizeze cu atenție parametrii de laborator. La începutul tratamentului, se efectuează o hemoleucogramă completă, determinarea nivelului de trombocite și a sedimentului urinar la fiecare 7-14 zile, iar când tratamentul și doza medicamentului sunt stabilizate - la fiecare 2-3 luni.

Cum funcționează ciclofosfamida?

Ciclofosfamida are capacitatea de a influența diferite etape ale răspunsului imun celular și umoral. Aceasta provoacă:

• limfopenie absolută T și B cu eliminare predominantă a limfocitelor B;
• suprimarea transformării blaștilor limfocitari ca răspuns la stimuli antigenici, dar nu mitogenici;
• inhibarea sintezei de anticorpi și a hipersensibilității cutanate întârziate;
• niveluri scăzute de imunoglobuline, dezvoltarea hipogamaglobulinemiei;
• suprimarea activității funcționale a limfocitelor B in vitro.

Totuși, pe lângă imunosupresie, a fost descris un efect imunostimulator al ciclofosfamidei, despre care se crede că este asociat cu sensibilități diferite ale limfocitelor T și B la efectele medicamentului. Efectele ciclofosfamidei asupra sistemului imunitar depind într-o anumită măsură de caracteristicile terapiei. De exemplu, există dovezi că administrarea continuă pe termen lung a unor doze mici de ciclofosfamidă provoacă o depresie a imunității celulare într-o măsură mai mare, în timp ce administrarea intermitentă a unor doze mari este asociată în primul rând cu suprimarea imunității umorale. Studii experimentale recente asupra bolilor autoimune cu dezvoltare spontană, efectuate pe șoareci transgenici, au arătat că ciclofosfamida are un efect inegal asupra diferitelor subpopulații de limfocite T care controlează sinteza anticorpilor și autoanticorpilor. S-a stabilit că ciclofosfamida suprimă reacțiile imune dependente de Th1 într-o măsură mai mare decât cele dependente de Th2, ceea ce explică motivele pentru suprimarea mai pronunțată a sintezei autoanticorpilor în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă în bolile autoimune.

Aplicație clinică

Ciclofosfamida este utilizată pe scară largă în tratamentul diferitelor boli reumatice:

• Lupus eritematos sistemic. glomerulonefrită, trombocitopenie, pneumonită, cerebrovasculită, miozită.
• Vasculită sistemică: granulomatoza Wegener, periarterita nodoasă, boala Takayasu, sindromul Churg-Strauss, criolobulina mixtă esențială, boala Behcet, vasculita hemoragică, vasculita reumatoidă.
• Artrita reumatoidă.
• Miopatii inflamatorii idiopatice.
• Sclerodermie sistemică.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Efecte secundare

Potențial reversibil:

• Supresia hematopoiezei măduvei osoase (leucopenie, trombocitopenie, pancitopenie).
• Afectarea vezicii urinare (cistită hemoragică).
• Afectarea tractului gastro-intestinal (greață, vărsături, diaree, dureri abdominale).
• Infecții intercurente.
• Alopecie.

Potențial ireversibil:

• Carcinogeneză.
• Infertilitate.
• Complicații infecțioase severe.
• Efecte cardiotoxice.
• Fibroză pulmonară interstițială.
• Necroză hepatică.

Cea mai frecventă complicație care apare în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă este cistita hemoragică, a cărei dezvoltare este descrisă la aproape 30% dintre pacienți. Frecvența cistitei hemoragice este ceva mai mică în cazul administrării parenterale de ciclofosfamidă decât în cazul administrării orale. Deși cistita hemoragică este considerată o complicație reversibilă, în unele cazuri aceasta precede dezvoltarea fibrozei și chiar a cancerului de vezică urinară. Pentru a preveni cistita hemoragică, se recomandă administrarea de mesna, un agent detoxifiant care reduce riscul de cistită hemoragică cauzată de ciclofosfamidă.

Componentul activ al mesnei este substanța sulfhidrilă sintetică 2-mercaptoetansulfonat. Se produce sub formă de soluție sterilă care conține 100 mg/ml mesna și 0,025 mg/ml edetat (pH 6,6-8,5). După administrare intravenoasă, mesna este oxidată foarte rapid în principalul său metabolit, disulfura de mesna (dimesna), care este eliminată prin rinichi. În rinichi, disulfura de mesna este redusă la grupări tiol libere (mesna), care au capacitatea de a reacționa chimic cu metaboliții urotoxici ai ciclofosfamidei - acroleină și 4-hidroxiciclofosfamidă.

Mesna se administrează intravenos la o doză de 20% din doza de ciclofosfamidă (volum/volum) înainte și la 4 și 8 ore după administrarea ciclofosfamidei. Doza totală de mesna este de 60% din doza de ciclofosfamidă.