Medicamente antiepileptice

Hidantoine

Hidantoinele se caracterizează prin prezența unui inel fenolic legat de un inel cu cinci membri, format din grupări ceto și nitro alternante la cele patru colțuri. Substituția lanțurilor laterale atașate la atomul de azot care formează al cincilea colț (situat între cele două grupări ceto) are un efect semnificativ asupra activității farmacologice a compusului. Pe lângă fenitoină, alte trei hidantoine sunt utilizate ca medicamente antiepileptice. Prima dintre acestea, 5-etil-5-fenilhidantoina, a apărut înaintea fenitoinei. Efectele sale anticonvulsivante și sedative au fost utilizate în tratamentul tulburărilor extrapiramidale. Cu toate acestea, incidența ridicată a alergiilor medicamentoase a limitat utilizarea sa.

Fenitoină

Fenitoina a fost introdusă în practica clinică în 1938 ca primul medicament antiepileptic non-sedativ. Efectul său anticonvulsivant a fost confirmat pe animale de experiment folosind modelul electroșocului maxim. Fenitoina rămâne cel mai utilizat medicament în Statele Unite pentru tratamentul convulsiilor parțiale și generalizate secundar.

Fenitoina are mai multe puncte de aplicare în SNC. Efectul final este de a limita răspândirea activității epileptice de la locul generării sale primare în cortexul cerebral și de a reduce activitatea epileptică maximă. Capacitatea fenitoinei de a bloca convulsiile la animalele de experiment în timpul șocului electric maxim ne permite să prezicem eficacitatea sa în convulsiile parțiale și secundar generalizate. În același timp, fenitoina nu este capabilă să blocheze convulsiile cauzate de pentilentetrazol, ceea ce se corelează cu ineficacitatea sa în absențe.

Fenitoina blochează dezvoltarea potențării post-tetanice, creșterea activității sistemelor neuronale în urma stimulării de înaltă frecvență. Potențarea post-tetanică este legată de procesele de plasticitate neuronală, care reprezintă o caracteristică importantă a acestor celule; cu toate acestea, poate participa și la amplificarea și propagarea descărcărilor epileptice. Se consideră că fenitoina blochează potențarea post-tetanică prin împiedicarea pătrunderii ionilor de calciu în neuron sau prin creșterea perioadei refractare a canalelor neuronale de sodiu. Ultimul efect pare a fi cheia acțiunii fenitoinei, deoarece s-a demonstrat că atenuează descărcările prelungite de înaltă frecvență în mai multe sisteme neuronale.

Deși fenitoina nu afectează amplitudinea sau configurația potențialelor individuale de acțiune, aceasta reduce rata la care neuronii generează potențiale de acțiune ca răspuns la perioade scurte de stimulare depolarizantă. Acest efect se datorează blocării canalelor de sodiu din neuroni, apare numai în celulele depolarizate și este blocat prin hiperpolarizare. Astfel, mecanismul de acțiune al fenitoinei implică probabil stabilizarea stării inactive a canalelor de sodiu neuronale. Acest efect depinde de activitatea celulei și nu este observat la neuronii care nu sunt clasificați ca având descărcare rapidă.

Fenitoina inhibă, de asemenea, transmiterea sinaptică prin inhibarea eliberării unor neurotransmițători, probabil prin blocarea canalelor de calciu de tip L în terminațiile nervoase presinaptice. La concentrații terapeutice, fenitoina afectează și sistemele de reglare a calciului din celulele creierului care utilizează calmodulina.

Fenitoina rămâne un medicament popular pentru tratamentul convulsiilor parțiale și secundar generalizate, în ciuda faptului că provoacă o varietate de efecte secundare care pot fi împărțite în dependente de doză, idiosincratice și cronice.

Efectele toxice dependente de doză sunt asociate în principal cu efectul fenitoinei asupra sistemului nervos central și sunt probabil explicate prin capacitatea sa de a bloca neuronii care se descarcă rapid. Multe celule din creier se descarcă în mod normal în rafale rapide de impulsuri și, prin urmare, sunt sensibile la acțiunea fenitoinei la concentrația sa terapeutică în sânge. Astfel, nucleii vestibulari, care răspund la schimbări rapide de echilibru și postură, reprezintă un exemplu al unui astfel de sistem. Acțiunea fenitoinei asupra acestor celule poate explica dezvoltarea ataxiei. Deoarece centrii oculomotori din pons constau, de asemenea, din neuroni care se descarcă rapid și mențin direcția excentrică a privirii împotriva rezistenței forțelor elastice ale orbitelor, slăbirea descărcărilor rapide în acest sistem duce la apariția nistagmusului. Somnolența, confuzia și amețelile sunt alte efecte secundare dependente de doză ale fenitoinei. Aceste efecte secundare pot fi observate la concentrații sanguine terapeutice ale medicamentului (10-20 μg/ml) și chiar la concentrații mai mici (la pacienții hipersensibili la aceste efecte secundare sau care iau mai multe medicamente simultan). Ataxia, dizartria, somnolența, confuzia și nistagmusul apar mai des dacă concentrația sanguină a medicamentului crește la 20-40 μg/ml. Concentrațiile sanguine foarte mari (de obicei peste 40 μg/ml) provoacă encefalopatie severă cu dezvoltarea oftalmoplegiei, uneori a conștienței comatoase.

Complicațiile extrapiramidale ale fenitoinei sunt mai puțin frecvente, deși pot fi severe. Acestea pot lua forma distoniei, coreoatetozei, tremorului sau asterixisului. Astfel de efecte pot fi fie idiosincratice, fie dependente de doză, deoarece reducerea dozei duce uneori la regresia hiperkineziei.

Efectele fenitoinei asupra funcției cognitive au primit o atenție deosebită. Deși este în general acceptat faptul că aceasta afectează funcția cognitivă într-o măsură mai mică decât barbituricele, există dezacorduri cu privire la faptul dacă aceasta afectează funcția cognitivă într-o măsură mai mare decât carbamazepina. Deși datele inițiale au favorizat carbamazepina, analizele ulterioare au arătat că, la concentrații sanguine comparabile, cele două medicamente afectează funcția cognitivă într-o măsură similară.

Întrucât fenitoina afectează conducerea atrioventriculară și automatismul ventricular, administrarea parenterală rapidă poate provoca aritmie cardiacă și hipotensiune arterială, deși unele dintre aceste efecte sunt, fără îndoială, legate de acțiunea propilenglicolului, care servește drept solvent. Deși efectele dependente de doză asupra tractului gastrointestinal sunt rare, unii pacienți prezintă greață, vărsături, disconfort epigastric și pierdere sau creștere în greutate în timpul administrării medicamentului.

Cea mai notabilă reacție idiosincratică la fenitoină este alergia, care se manifestă de obicei ca o erupție cutanată asemănătoare rujeolei. Complicațiile cutanate mai grave ale medicamentului includ dermatita exfoliativă, sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică, cu o incidență de 1 la 10.000 până la 50.000. Febra, artralgia, limfadenopatia și sindromul asemănător gripei pot apărea singure sau în combinație cu erupția cutanată. Limfadenopatia poate fi suficient de severă pentru a ridica suspiciunea de limfom.

Fenitoina este metabolizată în ficat, iar hepatotoxicitatea poate apărea atât în cazul administrării acute, cât și în cazul celei cronice. Creșteri ușoare ale aspartat aminotransferazei (AST) și alanin aminotransferazei (ALT) apar la aproximativ 10% dintre pacienți. Deși semnele de colestază cu creșteri ușoare ale fosfatazei alcaline sunt frecvente, creșterile bilirubinei serice sunt relativ rare. Inducerea enzimei citocrom P450 gama-glutamil transpeptidază poate apărea în cazul administrării subacute sau cronice de fenitoină, dar nu indică o afectare hepatică. Decizia de a întrerupe tratamentul cu fenitoină trebuie luată pe baza tabloului clinic și a testelor funcționale hepatice seriate, mai degrabă decât pe baza unei singure măsurători enzimatice.

Reacțiile hematologice adverse la fenitoină sunt relativ rare, dar pot fi destul de grave și chiar fatale. Aceste complicații includ leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoză, coagulare intravasculară diseminată și aplazie eritrocitară izolată. Macrocitoza și anemia megaloblastică apar uneori în cazul utilizării prelungite a fenitoinei; acestea regresează cu acid folic. Fenitoina poate provoca, de asemenea, modificări imunologice caracteristice sindromului lupic, cu niveluri crescute de anticorpi antinucleari, precum și nefrită interstițială, poliarterită nodoasă și alte manifestări ale disfuncției imune. Rareori, fenitoina reduce nivelul imunoglobulinelor din ser.

Potențialul de toxicitate cronică limitează utilizarea fenitoinei, defectele cosmetice fiind cele mai îngrijorătoare. Fenitoina provoacă proliferarea țesuturilor subcutanate, ceea ce duce la îngroșarea pielii de deasupra podului naral, îngroșarea trăsăturilor faciale, hiperplazie gingivală (a cărei corectare necesită uneori intervenție chirurgicală ortodontică) și creșterea părului pe față și trunchi. Hiperplazia gingivală apare la 25-50% dintre pacienți, în special cu igienă orală precară, deși defectul cosmetic este mai vizibil la femei și copii. Proliferarea țesutului conjunctiv provoacă ocazional contractura Dupuytren, boala Peyronie și fibroză pulmonară.

Fenitoina poate provoca, de asemenea, polineuropatie, manifestată de obicei prin pierderea reflexelor achiliene și o ușoară încetinire a conducerii excitației de-a lungul fibrelor nervoase periferice. Neuropatia semnificativă clinic, cu dezvoltarea slăbiciunii și a tulburărilor senzoriale, apare rar în cazul administrării de fenitoină.

În cazul utilizării pe termen lung a fenitoinei, se poate dezvolta o afecțiune asemănătoare rahitismului din cauza conversiei deficitare a precursorilor vitaminei D în forma metabolic activă. Deși aproape jumătate dintre pacienții care iau fenitoină timp de mai mulți ani prezintă modificări semnificative ale densității osoase și ale nivelurilor serice de 25-hidroxicolecalciferol, fracturile osoase sau osalgia sunt extrem de rare. Cu toate acestea, unii medici recomandă administrarea concomitentă a vitaminei D cu fenitoina.

În cazul utilizării prelungite a fenitoinei, funcția sistemului endocrin este adesea afectată, deoarece medicamentul se leagă intens de proteinele serice, crescând clearance-ul hormonilor tiroidieni. Deși majoritatea pacienților sunt eutiroidieni și au niveluri sanguine normale de hormon stimulator tiroidian, unii dezvoltă hipotiroidism. Fenitoina poate, de asemenea, afecta secreția de insulină la pacienții predispuși la diabet zaharat și, în cazuri extreme, poate provoca dezvoltarea hiperglicemiei. Fenitoina poate, de asemenea, crește concentrația de ACTH și cortizol în sânge, reduce eliberarea de hormon antidiuretic, crește secreția de hormon luteinizant și poate îmbunătăți metabolismul testosteronului și estradiolului. Aceste efecte, precum și efectul asupra descărcărilor epileptiforme, pot afecta procesele fiziologice care stau la baza activității sexuale.

Atrofia cerebeloasă cu o scădere a numărului de celule Purkinje este frecventă în cazul tratamentului pe termen lung cu fenitoină. Dacă această atrofie este cauzată de convulsii sau de medicamentul în sine este un subiect pe larg dezbătut. Ambii factori par să contribuie, deoarece s-a demonstrat că medicamentul provoacă atrofie cerebeloasă la câinii sănătoși în cazul administrării pe termen lung. Semnificația clinică a acestui fenomen rămâne neclară.

Sindromul hidantoinic fetal are manifestări polimorfe: buză left, palatoschizis, hipertelorism, defecte septale atriale și ventriculare, anomalii de dezvoltare scheletice și ale SNC, hipospadias, malformații intestinale, întârziere de dezvoltare, hipoplazie a degetelor și a modelului pielii degetelor, retard mintal. Acest sindrom este mai corect numit sindrom anticonvulsivant fetal, deoarece mulți nou-născuți care suferă de acesta au fost expuși la o serie de medicamente antiepileptice in utero.

Fenitoina este disponibilă sub formă de acid liber sau sare de sodiu. Cea mai frecvent utilizată formă, Dilantin, este disponibilă sub formă de capsule care conțin 30 și 100 mg de fenitoină sodică. Ultima doză este echivalentă cu 92 mg de acid liber. Alte forme de fenitoină sodică, inclusiv comprimatele care conțin 50 mg de medicament (Dilantin Infatab) și formele generice ale medicamentului, au un timp de înjumătățire plasmatică mai scurt decât Dilantinul obișnuit. Fenitoina este disponibilă și sub formă de suspensie orală, deoarece este bine absorbită pe această cale (timpul de înjumătățire plasmatică în acest caz este de aproximativ 22 de ore). Peste 95% din fenitoina absorbită este metabolizată în ficat, în principal prin glucuronidare. Fenitoina este metabolizată în principal de izoenzima CYP2C din familia de enzime P450.

Concentrația terapeutică a fenitoinei în sânge este de obicei de 10-20 μg/ml. O caracteristică importantă a metabolismului fenitoinei este cinetica sa neliniară: atunci când doza medicamentului administrată oral crește, creșterea liniară a concentrației serice a medicamentului are loc într-un interval relativ îngust, după care chiar și o ușoară creștere a dozei duce la o creștere bruscă a nivelului său în sânge. Acest fenomen se datorează faptului că ficatul oprește metabolizarea fenitoinei la o rată proporțională cu concentrația sa din ser (cinetică de ordinul întâi) și începe să o metabolizeze la o rată constantă (cinetică de ordin zero). De îndată ce nivelul medicamentului din sânge atinge limita inferioară a intervalului terapeutic, o creștere suplimentară a dozei trebuie efectuată o dată pe săptămână cu cel mult 30 mg - pentru a evita manifestările grave de intoxicație.

Fenitoina se leagă în mare măsură de proteinele serice, în special de albumină, aproximativ 10% din totalul medicamentului rămânând liber. Deoarece doar fenitoina nelegată traversează bariera hematoencefalică, modificările legării proteinelor serice pot afecta efectul medicamentului. Acest lucru este deosebit de important în anumite situații, cum ar fi hipoproteinemia cauzată de malnutriție sau boli cronice și modificările nivelurilor proteinelor serice în timpul sarcinii. Deși concentrațiile serice totale de fenitoină scad în timpul sarcinii, nivelurile de fenitoină liberă pot rămâne neschimbate.

Fenitoina se găsește în practic toate fluidele corpului, inclusiv în lichidul cefalorahidian, salivă (care poate servi drept sursă pentru măsurarea concentrației de fenitoină liberă), laptele matern și bila. Datorită solubilității sale lipidice ridicate, fenitoina este concentrată în creier, iar concentrația sa în creier poate fi de 100-300% din concentrația serică totală.

Fenitoina interacționează cu o serie de alte medicamente. Astfel, poate afecta absorbția, legarea de proteinele serice, metabolismul, farmacodinamica altor medicamente sau poate fi afectată de alte medicamente.

Interacțiunea dintre medicamentele antiepileptice este complexă și variabilă. De exemplu, fenobarbitalul induce enzimele hepatice care metabolizează fenitoina, dar simultan o deplasează de la legarea la proteinele serice și concurează cu aceasta pentru enzimele metabolizatoare. În consecință, odată cu administrarea simultană de fenobarbital, concentrația de fenitoină poate fie să crească, fie să scadă. Interacțiunea dintre fenitoină și carbamazepină sau acid valproic este, de asemenea, variabilă, dar în majoritatea cazurilor fenitoina amplifică metabolismul altor medicamente, ceea ce necesită o creștere a dozei acestora. În schimb, carbamazepina inhibă metabolismul fenitoinei, crescând concentrația acesteia în ser. Interacțiunea dintre fenitoină și primidonă este și mai complexă. Fenitoina reduce concentrația primidonei în ser, dar crește concentrația metabolitului său, fenobarbitalul, în sânge. În timp ce felbamatul și topiramatul cresc nivelurile serice de fenitoină, vigabatrina va scădea nivelurile de fenitoină din sânge. Aceste modificări apar de obicei în intervalul de 10-30%.

Fenitoina este indicată pentru convulsii parțiale și secundar generalizate, inclusiv status epilepticus. Această listă include convulsii motorii focale, senzoriale focale, parțiale complexe și tonico-clonice secundar generalizate. Fenitoina poate fi utilă și în tratamentul convulsiilor tonico-clonice generalizate primare, dar este de obicei ineficientă în absențe, convulsii mioclonice și convulsii atonice. În status epilepticus, fenitoina poate fi administrată intravenos într-o doză de încărcare de 18-20 mg/kg. Cu toate acestea, în această situație, este de preferat să se administreze fosfenoină, tot într-o doză de încărcare de 18-20 mg/kg. În alte situații, când concentrația terapeutică în sânge trebuie atinsă în 24 de ore, medicamentul este prescris oral într-o doză de încărcare de 400 mg de 3 ori pe zi. Riscul de reacții adverse gastrointestinale, în special la pacienții care nu au fost tratați anterior cu fenitoină, limitează de obicei doza orală unică la 500 mg. În cazuri mai puțin urgente, terapia cu fenitoină se inițiază cu o doză de 300 mg/zi (sau 3-5 mg/kg). Deoarece medicamentul are un timp de înjumătățire plasmatică de 22 de ore, această doză asigură o stare stabilă în 5-7 zile. Deși capsulele de Dilantin pot fi administrate o dată pe zi, alte forme de fenitoină pot necesita administrare de două ori pe zi, în funcție de diferențele de biodisponibilitate. Doza de fenitoină poate fi crescută cu 100 mg săptămânal până când se obține efectul terapeutic sau toxicitatea sau se atinge intervalul terapeutic recomandat de 10-20 mcg/ml. După atingerea intervalului terapeutic, se efectuează creșteri ulterioare ale dozei simultan, cu maximum 30 mg, pentru a evita intrarea în partea neliniară a curbei metabolice și riscul asociat de efecte toxice bruște. Capsulele care conțin 50 mg de substanță, atunci când sunt administrate o singură dată, nu asigură de obicei menținerea concentrației terapeutice a medicamentului pe tot parcursul zilei. Suspensia de fenitoină pentru administrare orală conține 125 mg de substanță activă într-o linguriță dozatoare de 5 milimetri și alcool 0,6%. Este disponibilă și o suspensie care conține 30 mg de medicament în 5 ml. Deoarece metabolismul la copii este mai rapid decât la adulți, la această vârstă este recomandabil să se administreze medicamentul de două ori pe zi.

Când se administrează intravenos, fenitoina nu trebuie amestecată cu glucoză, deoarece aceasta îi reduce solubilitatea. Rata de administrare nu trebuie să depășească 50 mg pe minut. În timpul și după administrare, tensiunea arterială și conducerea cardiacă trebuie monitorizate pentru a răspunde prompt la tulburările de conducere cardiacă sau la scăderea tensiunii arteriale. Administrarea zilnică de fenitoină este posibilă timp de decenii. Cu utilizare pe termen lung, aceasta rămâne un medicament eficient și bine tolerat. Unii pacienți iau fenitoină de peste 50 de ani. Deși medicamentul rămâne în general eficient, la unele persoane s-a observat tahifilaxie. Administrarea medicamentului se întrerupe treptat, pe parcursul a 1-3 luni, cu excepția cazului în care efectele secundare necesită o întrerupere mai rapidă a administrării medicamentului.

Tratamentul cu fenitoină este recomandat să înceapă cu o doză de 3-7 mg/kg pe zi, cel mai adesea 5 mg/kg/zi (la un adult mediu - 300 mg/zi). Această doză este de obicei prescrisă în 1-2 doze. Pentru tratament se pot utiliza capsule cu acțiune prelungită care conțin 100 mg și 30 mg de substanță activă sau o suspensie care conține 125 mg sau 30 mg de substanță activă în 5 ml. În cazul administrării de medicamente generice sau forme cu acțiune scurtă, doza zilnică trebuie prescrisă în 2-3 doze. Fenitoina pentru administrare parenterală este disponibilă sub formă de soluție care conține 50 mg/ml de fenitoină sodică în fiole sau flacoane de 2 ml. Fenitoina sodică pentru administrare parenterală nu trebuie administrată intramuscular din cauza efectului său iritant asupra țesuturilor.

Fosfenitoină

Fosfenitoina este un ester fosfat al fenitoinei, mai solubil în apă decât compusul inițial. Fosfenitoina este descompusă de fosfataze în plămâni și vasele de sânge pentru a forma fenitoină, cu un timp de înjumătățire de 10 minute. Deoarece fosfenitoina este mai solubilă în soluții apoase decât fenitoina, nu necesită prezența propilen glicolului și etanolaminei pentru a stabiliza soluția, așa cum o face fenitoina. Se crede că unele dintre efectele secundare ale fenitoinei administrate intravenos sunt legate de acești solvenți.

Fosfenitoina provoacă mai puțină durere și iritație la locul injectării decât fenitoina administrată intravenos. În plus, fosfenitoina pare să provoace mai puține hipotensiune arterială, ritmuri cardiace anormale și necroză tisulară atunci când este injectată extravascular decât fenitoina. Aceste avantaje sunt susținute de studii clinice și experiența clinică.

Deși molecula de fosfenitoină este cu 50% mai grea decât fenitoina, dozele de fenitoină și fosfenitoină sunt considerate echivalente. Prin urmare, administrarea a 1000 mg de fosfenitoină va duce la aceeași concentrație serică de fenitoină ca și administrarea a 1000 mg de fenitoină. Fosfenitoina poate fi administrată în siguranță cu o viteză de 150 mg pe minut, de trei ori mai rapid decât fenitoina. Acest lucru permite o administrare mai rapidă și caracteristici de legare a proteinelor mai favorabile, rezultând o creștere a nivelurilor sanguine de fenitoină liberă la fel de rapidă în cazul fosfenitoinei ca și în cazul fenitoinei administrate singură. Fosfenitoina poate fi administrată și intramuscular.

Efectele secundare ale fosfenitoinei sunt în esență aceleași cu cele ale fenitoinei, dar par a fi mai puțin severe. O excepție este pruritul feței, trunchiului sau organelor genitale asociat cu administrarea rapidă a fosfenitoinei, care se datorează probabil formării acidului formic în timpul metabolismului. Alte probleme importante asociate cu utilizarea fosfenitoinei sunt costul mai mare (comparativ cu fenitoina) și disponibilitatea limitată. În plus, există riscul de confuzie: fenitoina poate fi confundată cu fosfenitoina, ceea ce poate duce la administrarea intravenoasă prea rapidă și potențial periculoasă a fenitoinei.

Etotoină

Etotoina este utilizată din 1956. Este de obicei utilizată în situațiile în care fenitoina a fost eficientă, dar efectele sale toxice au făcut imposibilă utilizarea ulterioară. Etotoina aproape niciodată nu provoacă defecte cosmetice și provoacă ataxie într-o măsură mai mică decât fenitoina. Dezavantajele etotoinei includ un timp de înjumătățire scurt, care necesită administrarea medicamentului de 3-4 ori pe zi și, aparent, o eficacitate mai scăzută decât fenitoina. Etotoina este disponibilă sub formă de comprimate de 250 și 500 mg. Mecanismul său de acțiune este probabil similar cu cel al fenitoinei. Tratamentul se inițiază cu o doză de 250 mg de 4 ori pe zi (1 g/zi) sau prin înlocuirea a 100 mg de fenitoină cu 250-500 mg de etotoină zilnic. Doza de etotoină poate fi crescută cu 250-500 mg o dată pe săptămână până când efectul este atins sau apar efecte secundare intolerabile. Doza totală poate ajunge la 2-3 g/zi. Concentrația serică terapeutică este de obicei de 15-45 mcg/ml. Etotoina provoacă aceleași efecte secundare ca și fenitoina, dar probabilitatea lor este mai mică. Singurul efect secundar relativ unic al etotoinei este distorsiunea percepției vizuale, exprimată prin creșterea luminozității luminii percepute. Hiperplazia gingivală și modificările cosmetice cauzate de fenitoină pot regresa atunci când fenitoina este înlocuită cu etotoină.

O altă hidantoină importantă clinic este mefenitoina, 3-metil-5-etil-5-fenilhidantoina. Efectul terapeutic este exercitat de metabolitul activ al mefenitoinei, 5-fenilhilantoina, format din mefenitoină prin demetilare. În ceea ce privește proprietățile, mefenitoina este similară hidantoinelor și barbituricelor și este activă atât în modelul de șoc electric maxim, cât și în modelul de criză cu pentilen hetrazol la animalele de experiment. Introdusă în 1945, este utilizată pentru tratarea crizelor parțiale și secundar generalizate. Mefenitoina este disponibilă în comprimate de 100 mg. Doza zilnică variază de la 200 la 800 mg. Deoarece metabolitul activ al mefenitoinei are un timp de înjumătățire prin eliminare de aproximativ 3-6 zile, se prescrie o dată pe zi. Deși mefenitoina este eficientă în crizele parțiale și secundar generalizate, nu este medicamentul de elecție din cauza toxicității. Comparativ cu fenitoina, mefenitoina este mai probabil să provoace erupții cutanate, limfadenopatie, febră, complicații hematologice grave și chiar fatale.

Barbiturice

Introdus în practica clinică în 1912, fenobarbitalul a rămas cel mai utilizat medicament antiepileptic timp de câteva decenii. În prezent, este medicamentul de elecție pentru unele tipuri de convulsii în țările în care costul și ușurința administrării medicamentelor antiepileptice sunt priorități ridicate. În Statele Unite, utilizarea fenobarbitalului a scăzut datorită efectelor sale sedative pronunțate și efectelor negative asupra funcției cognitive. Din punct de vedere chimic, fenobarbitalul este acid 5-etil-5-fenilbarbituric. Datorită diferențelor de proprietăți fizico-chimice, acțiunile diferitelor barbiturice variază foarte mult. Barbituricele cu acțiune lungă (cum ar fi fenobarbitalul) sunt antiepileptice, în timp ce barbituricele cu acțiune scurtă (cum ar fi tiopentalul și metohexitalul) sunt relativ ineficiente împotriva convulsiilor epileptice și pot chiar crește activitatea epileptiformă. Fenobarbitalul și primidona sunt cele două barbiturice cele mai utilizate în tratamentul epilepsiei.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fenobarbital

Fenobarbitalul este activ într-o serie de modele experimentale de epilepsie, inclusiv modelele cu electroșoc maxim și crize de pentilentetrazol. Deși studiile pe modele experimentale indică faptul că fenobarbitalul are un spectru de activitate mai larg decât fenitoina și carbamazepina, din punct de vedere clinic, fenobarbitalul este cel mai util în aceleași tipuri de crize ca și aceste medicamente, și anume, crize parțiale și crize generalizate secundar.

Fenobarbitalul amplifică potențialele postsinaptice inhibitorii mediate de receptorii GABA prin creșterea duratei de deschidere a canalelor de clorură ale receptorilor ca răspuns la GABA. Pe lângă creșterea potențialelor postsinaptice inhibitorii, fenobarbitalul slăbește răspunsul excitator la glutamat în cultura neuronală, blochează descărcările neuronale rapide (probabil acționând asupra canalelor lor de sodiu) și blochează intrarea ionilor de calciu în neuroni în anumite situații.

Fenobarbitalul este bine absorbit după administrare orală sau intramusculară. Nivelurile terapeutice ale fenobarbitalului în sânge variază între 5 și 40 μg/ml, dar cel mai adesea se situează între 10 și 30 μg/ml. Aproximativ 45% din fenobarbitalul din sânge este legat de proteinele serice, dar numai fracția liberă (55%) este capabilă să pătrundă în creier. Fenobarbitalul este metabolizat de sistemul enzimatic al citocromului P450 hepatic. Deși fenobarbitalul induce enzimele microsomale hepatice, acest lucru nu duce la o autoinducție semnificativă. O proporție semnificativă (25%) din fenobarbitalul nemodificat este eliminat prin rinichi; restul este metabolizat în ficat, transformându-se în principal în beta-hidroxifenobarbital. Eliminarea fenobarbitalului și a metaboliților săi este liniară, timpul de înjumătățire al medicamentului variind între 72 și 120 de ore. La nou-născuți, timpul de înjumătățire poate fi de până la 150 de ore, scurtându-se treptat în primii ani de viață. Datorită timpului lung de înjumătățire plasmatică, fenobarbitalul poate fi administrat o dată pe zi și nu există alt motiv decât obișnuința pentru a recomanda administrarea sa de trei ori pe zi. Dacă tratamentul nu este inițiat cu o doză de încărcare de fenobarbital, sunt necesare câteva săptămâni de administrare pentru a atinge concentrațiile serice stabile ale medicamentului.

Adăugarea de acid valproic crește rapid concentrația sanguină a fenobarbitalului cu 20-50%, în timp ce administrarea simultană de fenitoină are un efect variabil asupra concentrației de fenobarbital în sânge. Carbamazepina, topiramatul și benzodiazpinele nu afectează de obicei concentrația sanguină a fenobarbitalului. Deoarece fenobarbitalul induce enzimele microsomale hepatice, transformarea metabolică a altor medicamente antiepileptice este accelerată atunci când se adaugă fenobarbital. Deși fenobarbitalul crește metabolismul fenitoinei, concentrația serică a hidantoinei poate să nu se modifice, deoarece ambele medicamente concurează pentru aceleași căi metabolice. Fenobarbitalul poate provoca o ușoară scădere a concentrației de carbamazepină în sânge, modificări variabile ale nivelului metabolitului epoxidului de 10,11-carbamazepină și o scădere minimă a concentrației de acid valproic în sânge. O serie de medicamente pot afecta concentrația sanguină a fenobarbitalului, inclusiv propoxifenul și fenotiazinele, care cresc concentrația de barbituric în sânge. În schimb, fenobarbitalul poate scădea concentrația sanguină a teofilinei, tetraciclinelor, cumadinei, fenotiazinelor și vitaminei D. La fel ca fenitoina și carbamazepina, fenobarbitalul poate scădea nivelul estrogenilor endogeni - acest lucru duce la faptul că contraceptivele orale în doze mici își pot pierde eficacitatea. În combinație cu alte sedative și hipnotice, inclusiv alcool și benzodiazepine, fenobarbitalul poate provoca depresie respiratorie care pune viața în pericol.

Fenobarbitalul este utilizat pentru tratamentul acut și cronic al convulsiilor parțiale și secundar generalizate. Deși este util și în convulsiile tonico-clonice generalizate primar, convulsiile atonice, absențele și convulsiile mioclonice, eficacitatea sa în aceste cazuri este mai variabilă. Pentru a atinge niveluri sanguine terapeutice, doza zilnică de fenobarbital la adulți trebuie să fie de 1-1,5 mg/kg; la copii, 1,5-3,0 mg/kg. În status epilepticus, fenobarbitalul poate fi administrat intravenos într-o doză de încărcare de 18-20 mg/kg, la o rată care nu depășește 100 mg/min. Dacă nu se utilizează o doză de încărcare, nivelurile sanguine la starea de echilibru sunt atinse după mai multe săptămâni.

Fenobarbitalul este la fel de eficient ca fenitoina și carbamazepina în controlul convulsiilor parțiale și poate fi medicamentul de elecție pentru convulsiile epileptice neonatale și convulsiile febrile la copii. Cu toate acestea, în acest ultim caz, fenobarbitalul duce adesea la dezvoltarea hiperactivității și a dificultăților de învățare.

Unul dintre principalele efecte secundare ale fenobarbitalului dependente de doză este somnolența. Efectul sedativ este cel mai pronunțat în primele 1-2 luni de tratament. Pacienții care iau fenobarbital timp de ani de zile adesea nu observă efectul sedativ și oboseala până când administrarea medicamentului nu este întreruptă treptat. Alte efecte secundare cauzate de acțiunea medicamentului asupra sistemului nervos central - ataxie, dizartrie, amețeli, nistagmus, afectare cognitivă - sunt relativ frecvente, în special pe fondul concentrațiilor mari de medicament în sânge.

Copiii și vârstnicii care iau fenobarbital prezintă uneori hiperactivitate paradoxală, mai degrabă decât sedare. Toți pacienții pot prezenta unele simptome depresive atunci când iau fenobarbital, ceea ce crește riscul de comportament suicidar.

Reacțiile adverse idiosincratice asociate cu fenobarbitalul includ hipersensibilitate, erupții cutanate și complicații hematologice și hepatice mai puțin frecvente. Disfuncția sexuală poate apărea la bărbații care iau fenobarbital, iar scăderea libidoului poate apărea la femei. Necroza hepatică, colestaza și tulburările gastrointestinale sunt rare.

Creșterea activității enzimelor microsomale hepatice indusă de fenobarbital poate afecta metabolismul vitaminei D, ducând la osteomalacie și poate provoca deficit de folat și anemie megaloblastică. În plus, administrarea pe termen lung a fenobarbitalului poate induce proliferarea țesutului conjunctiv, deși defectul cosmetic nu este de obicei la fel de vizibil ca în cazul fenitoinei. Proliferarea țesutului conjunctiv indusă de fenobarbital poate duce la contractura Dupuytren a mâinii, boala Peyronie, umăr înghețat și dureri articulare difuze cu sau fără fibromatoză palmară (sindromul Ledderhouse).

Fenobarbitalul are efecte adverse asupra funcției cognitive, iar aceste efecte pot persista chiar și după întreruperea administrării medicamentului. Farwell (1990) a constatat că acei copii care au luat fenobarbital au avut un IQ cu 8,4 puncte mai mic decât cel al grupului de control, iar la 6 luni de la întreruperea administrării medicamentului, acesta era cu 5,2 puncte mai mic decât cel al grupului de control.

Deși fenobarbitalul este recomandat de Colegiul American de Obstetrică și Ginecologie pentru tratamentul epilepsiei în timpul sarcinii, există puține dovezi convingătoare că este mai sigur decât majoritatea celorlalte medicamente antiepileptice în această situație. Utilizarea fenobarbitalului în timpul sarcinii a fost asociată cu malformații fetale, inclusiv fistule traheoesofagiene, hipoplazie a intestinului subțire și a plămânilor, anomalii digitale, defecte septale ventriculare, hipospadias, meningomielocel, retard mintal și microcefalie. Nu există dovezi directe că aceste malformații sunt legate de utilizarea fenobarbitalului; ele pot fi atribuibile altor medicamente antiepileptice administrate concomitent, epilepsiei în sine sau altor afecțiuni medicale subiacente.

Fenobarbitalul și alți agenți care induc activitatea enzimelor hepatice (de exemplu, fenitoina și carbamazepina) accelerează metabolismul factorilor de coagulare, inclusiv al protrombinei, ducând la complicații hemoragice la nou-născut. Aceste complicații pot fi prevenite prin prescrierea vitaminei K viitoarei mame în doză de 10 mg, administrată oral, cu o săptămână înainte de naștere. Deoarece data exactă a nașterii nu poate fi prezisă, vitamina K trebuie administrată după a 8-a lună de sarcină.

Fenobarbitalul este disponibil sub formă de comprimate de 15, 30, 60 și 100 mg. Este necesară o atenție deosebită la administrarea fenobarbitalului, deoarece comprimatele cu concentrații diferite sunt adesea percepute de pacienți ca fiind aceeași „pastilă albă” și este posibil să se administreze în mod eronat un comprimat cu o concentrație diferită. La adulți, tratamentul se inițiază de obicei cu o doză de 90-120 mg pe zi (cu excepția cazului în care se utilizează o doză de încărcare). Deși comprimatele de 100 mg sunt mai convenabile, este mai bine să se ia 3-4 comprimate de 30 mg la începutul tratamentului; acest lucru facilitează creșterea treptată a dozei. Comprimatele de 15 mg pot fi utile pentru creșterea fină a dozei sau pentru retragerea treptată a fenobarbitalului, care se poate extinde pe parcursul a mai multor luni, cu excepția cazului în care un efect secundar grav necesită o retragere mai rapidă. Fenobarbitalul pentru administrare intravenoasă este disponibil în mai multe concentrații. Administrarea intravenoasă trebuie efectuată la o viteză care nu depășește 100 mg/min, ținând cont de posibilitatea depresiei respiratorii și cardiace. Unele preparate parenterale cu fenobarbital conțin propilen glicol, un ingredient care este iritant pentru țesuturi.

Primidonă

Este un analog 2-deoxi al fenobarbitalului. Este eficient împotriva crizelor epileptice, probabil datorită celor doi metaboliți activi ai săi - acidul feniletilmalonic (PEMA) și fenobarbitalul. În condiții experimentale, primidona este la fel de eficientă ca fenobarbitalul în modelul crizelor induse de șoc electric maxim, dar este mai puțin eficientă în crizele induse de pentilentetrazol. În același timp, are un avantaj față de fenobarbital în modelele de epilepsie mioclonică.

Primidona și FEMC sunt compuși cu viață relativ scurtă, cu timpi de înjumătățire plasmatică de 5-15 ore. Aproximativ jumătate din doza de primidonă este excretată nemodificată prin rinichi. Atingerea concentrațiilor serice de fenobarbital la starea de echilibru pare să corespundă debutului efectului terapeutic al primidonei. Primidona este bine absorbită atunci când este administrată oral. Aproximativ 25% se leagă de proteinele serice. Primidona are aceleași interacțiuni medicamentoase ca și fenobarbitalul.

Primidona este utilizată pentru tratarea convulsiilor parțiale, a convulsiilor generalizate secundar și, ocazional, a convulsiilor mioclonice. Deși majoritatea studiilor comparative au arătat că primidona este la fel de eficientă ca fenobarbitalul, pacienții care au luat primidonă au abandonat studiul mai des decât cei care au luat fenobarbital, precum și carbamazepină și fenitoină. Acest lucru se datorează faptului că efectele secundare (somnolență, greață, vărsături, amețeli) apar semnificativ mai des în cazul primidonei, în special în prima săptămână de tratament. Pacienții care au continuat să ia primidonă mai mult de o lună nu au abandonat studiul mai des decât cei care au luat alte medicamente. Nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește frecvența efectelor secundare și eficacitatea între medicamente în această perioadă. Aproximativ 63% dintre pacienții care au luat primidonă nu au mai avut convulsii după 1 an de tratament, comparativ cu 58% dintre pacienții care au luat fenobarbital, 55% dintre pacienții care au luat carbamazepină și 48% dintre pacienții care au luat fenitoină.

O caracteristică importantă a utilizării primidonei este necesitatea creșterii lente a dozei. Unii pacienți prezintă somnolență severă după administrarea primei doze. Somnolența severă poate persista timp de câteva zile. În acest sens, este recomandabil să se înceapă tratamentul cu o doză test de 50 mg. Dacă pacientul tolerează această doză, i se poate prescrie următoarea doză - 125 mg, care trebuie administrată seara timp de 3-7 zile. Ulterior, doza este crescută cu 125 mg la fiecare 3-7 zile. Doza eficientă la adulți este de obicei de 250-500 mg de 3 ori pe zi. Având în vedere perioada scurtă de semieliminare a primidonei și a metabolitului său FEMC, se recomandă administrarea medicamentului fracționat pe parcursul zilei. În caz de convulsii nocturne, întreaga doză zilnică poate fi prescrisă seara. Cu acest regim de tratament, nivelul de fenobarbital va fi constant pe tot parcursul zilei.

Nivelul terapeutic al primidonei în sânge variază de la 4 la 15 mcg/ml, cel mai adesea 12 mcg/ml. Din cauza timpului de înjumătățire scurt, concentrația primidonei se poate modifica pe parcursul zilei. Unii medici ignoră nivelul primidonei din sânge și evaluează doar concentrația de echilibru a fenobarbitalului, care, datorită timpului său de înjumătățire lung, nu depinde de cât timp a trecut de la administrarea medicamentului până la momentul recoltării probelor de sânge.

Din cauza riscului ridicat de convulsii de sevraj, administrarea medicamentului trebuie întreruptă cu extremă precauție. Întreruperea administrării medicamentului se face, de obicei, treptat, pe parcursul a câteva luni (cu trecerea la comprimate care conțin 125 mg și 50 mg), cu excepția cazului în care reacțiile adverse grave necesită o întrerupere mai rapidă.

Efectele secundare ale primidonei sunt aceleași cu cele observate la fenobarbital. Acestea includ somnolență, ataxie, afectare cognitivă, depresie, iritabilitate, hiperactivitate și tulburări gastrointestinale. Efectele secundare idiosincratice și cronice sunt identice cu cele observate la fenobarbital.

Primidona este disponibilă sub formă de comprimate de 50, 125 și 250 mg și sub formă de suspensie orală (250 mg în 5 ml). Primidona nu este disponibilă parenteral în Statele Unite. Pacienților care nu pot lua primidonă pe cale orală li se poate administra fenobarbital parenteral ca măsură temporară. La trecerea de la un medicament la altul, trebuie reținut că 250 mg de primidonă sunt echivalente cu aproximativ 30 mg de fenobarbital.

Alte barbiturice

Mefobarbitalul (metilfenobarbitalul) este indicat pentru tratamentul convulsiilor parțiale și secundar generalizate și, eventual, al convulsiilor generalizate primare. Cu toate acestea, se pare că este ineficient în cazul convulsiilor de absență.

Administrat oral, mefobarbitalul nu este absorbit la fel de complet ca fenobarbitalul, așadar doza sa trebuie să fie cu 50-300% mai mare decât doza de fenobarbital. De asemenea, trebuie luat în considerare faptul că există două forme racemice ale compusului, care diferă în ceea ce privește absorbția, potența și metabolismul. Aproximativ 66% din mefobarbital se leagă de proteinele serice, cu un timp de înjumătățire prin eliminare de aproximativ 48 de ore pentru enantiomerii legați. Mefobarbitalul este metabolizat în ficat, iar metaboliții săi sunt excretați în urină. Cea mai mare parte a medicamentului este demetilată în ficat în fenobarbital, ceea ce permite măsurarea nivelurilor terapeutice de fenobarbital după atingerea echilibrului cu mefobarbitalul. Deși alți compuși se formează ca urmare a metabolismului mefobarbitalului prin hidroxilare aromatică, nu se știe dacă aceștia contribuie la efectul terapeutic al medicamentului. Concentrația terapeutică a mefobarbitalului în sânge variază între 0,5 și 2,0 μg/ml, dar concentrația de fenobarbital în sânge este considerată un indicator mai fiabil, corelându-se mai bine cu efectul clinic.

Mefobarbitalul are aceleași indicații și efecte secundare ca și fenobarbitalul. Deși unii medici consideră că mefobarbitalul are un efect sedativ mai puțin pronunțat decât fenobarbitalul în unele cazuri, acest lucru nu a fost confirmat în studiile clinice. Ca și alte barbiturice, mefobarbitalul poate provoca dependență de medicamente.

La adulți, doza eficientă de mefobarbital este de 400-600 mg/zi. Mefobarbitalul este disponibil sub formă de comprimate de 32, 50 și 100 mg. Copiilor sub 5 ani li se prescrie mefobarbital în doză de 50-100 mg/zi, copiilor peste 5 ani - în doză de 100-300 mg/zi. Tratamentul începe de obicei cu o doză care reprezintă un sfert din doza eficientă obișnuită. Apoi, dacă medicamentul este bine tolerat, doza este crescută în fiecare săptămână până la doza terapeutică. Deoarece durata de acțiune a mefobarbitalului variază între 10 și 16 ore, acesta este de obicei prescris de 3 ori pe zi.

Alte barbiturice (cum ar fi pentobarbitalul sau secobarbitalul) sunt uneori utilizate în situații acute. Barbituricele care au o acțiune mai scurtă decât fenobarbitalul nu sunt la fel de eficiente ca antiepilepticele și sunt rareori utilizate pentru terapia pe termen lung.

Carbamazepină

Medicamentul de elecție pentru convulsiile tonico-clonice parțiale și secundar generalizate. Deși este capabilă să suprime și convulsiile tonico-clonice generalizate în principal, carbamazepina nu este eficientă împotriva convulsiilor de absență, mioclonice și atonice. Deși carbamazepina a fost dezvoltată în anii 1950 ca analog chimic al antidepresivelor triciclice, aceasta este chimic un iminostilben. Carbamazepina a fost testată inițial ca antidepresiv, apoi pentru sindroamele dureroase asociate cu depresia și, în final, pentru nevralgia de trigemen. Eficacitatea medicamentului în nevralgia de trigemen a servit drept bază pentru testarea eficacității sale în epilepsie, care era, de asemenea, caracterizată prin descărcări neuronale rapide și necontrolate.

Carbamazepina este activă în modelul de electroșoc maximal, dar are un util redus în crizele de pentilentetrazol. Cu toate acestea, este mai eficientă decât fenitoina în blocarea crizelor induse de activarea amigdalei la animalele de experiment. Deoarece carbamazepina blochează exploziile de descărcări neuronale rapide în secțiunile hipocampice, probabil blochează canalele de sodiu din neuroni, la fel ca și fenitoina. Se crede că carbamazepina se leagă de canalele de sodiu inactivate, încetinind tranziția acestora la starea activă. Carbamazepina afectează, de asemenea, răspunsul neuronilor la aminoacizii excitatori, monoamine, acetilcolină și adenozină. Blocarea fibrelor presinaptice cauzată de efectul asupra canalelor de sodiu poate reduce eliberarea transmițătorului din acestea și poate perturba transportul de calciu în neuroni.

Carbamazepina se absoarbe lent și incomplet după administrarea orală. Concentrațiile plasmatice ating vârful în 4-8 ore după administrare, dar această perioadă este uneori prelungită până la 24 de ore, ceea ce este deosebit de important în cazul supradozajului cu carbamazepină. Aproximativ 80% din carbamazepină se leagă de proteinele plasmatice, concentrația substanței din creier fiind proporțională cu conținutul fracției libere din sânge. Carbamazepina este metabolizată pentru a forma mai mulți compuși, dintre care cel mai important este 10,11-epoxidul, care probabil contribuie la dezvoltarea efectelor terapeutice și toxice ale medicamentului. Administrarea simultană a altor agenți crește proporția de carbamazepină transformată în epoxid, ceea ce poate explica dezvoltarea unui efect toxic chiar și pe fondul unui nivel relativ scăzut de carbamazepină în sânge. Dacă este necesar, se poate măsura nivelul sanguin al 10,11-epoxidului.

Concentrațiile terapeutice ale carbamazepinei în sânge variază între 4 și 12 mcg/ml, deși unii pacienți necesită concentrații mai mari de oxcarbazepină, de 8 până la 12 mcg/ml. Concentrațiile totale din sânge ale fracțiilor de medicament legate și nelegate sunt de obicei măsurate, dar concentrațiile de medicament nelegat pot fi măsurate separat. Metabolitul epoxid reprezintă 10-25% din concentrațiile de carbamazepină, dar acest raport poate fi mai mare în cazul administrării concomitente a altor medicamente.

Carbamazepina induce enzimele microsomale hepatice. Autoinducerea propriului metabolism poate apărea în primele săptămâni de tratament. Sistemul enzimatic CYP3A4 este principala cale metabolică atât pentru carbamazepină, cât și pentru 10,11-epoxid.

Interacțiunea medicamentelor cu carbamazepina este complexă. Unii agenți sunt capabili să modifice concentrația de 10,11-epoxid fără a afecta nivelul sanguin al carbamazepinei în sine. Carbamazepina este capabilă să scadă variabil concentrația de fenitoină. După adăugarea de carbamazepină, o porțiune mai mare de primidonă este transformată în fenobarbital. Carbamazepina crește, de asemenea, clearance-ul metabolic al acidului valproic, scăzându-i concentrația de echilibru. În plus, carbamazepina scade nivelul sanguin al benzodiazepinelor și al altor medicamente, inclusiv fenotiazine, fentanil, tetraciclină, ciclosporină A, antidepresive triciclice, cumadină și contraceptive orale. Accelerarea metabolismului contraceptivelor orale poate duce la o sarcină neașteptată la o femeie care ia un contraceptiv care conține mai puțin de 50 mcg de etinilestradiol.

Concentrația serică a carbamazepinei este influențată de o serie de alte medicamente, dintre care cele mai importante sunt eritromicina, propoxifenul, cimetidina, izoniazida, antidepresivele - inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei. Medicamentul antiepileptic experimental stiripentol inhibă semnificativ clearance-ul carbamazepinei și 10,11-epoxidului, determinând o creștere a concentrației de carbamazepină în sânge. Un efect similar a fost observat la administrarea simultană de acid valproic și acetazolamidă cu carbamazepină. Medicamentele care induc enzimele microsomale hepatice (de exemplu, fenitoina, fenobarbitalul, primidona și felbamatul) intensifică metabolismul carbamazepinei, reducând concentrația acesteia în plasmă cu 10-30%.

Carbamazepina este eficientă în crizele parțiale și generalizate secundar și este unul dintre medicamentele de elecție pentru aceste afecțiuni. Într-un studiu clinic amplu care a comparat eficacitatea diferitelor medicamente antiepileptice, carbamazepina a oferit o eliminare completă a crizelor la o proporție semnificativ mai mare de pacienți decât alte medicamente. Deși carbamazepina are efect și asupra crizelor tonico-clonice generalizate în principal, este rareori eficientă în crizele de absență și mioclonice. De asemenea, este relativ ineficientă în crizele febrile. În Statele Unite, carbamazepina este aprobată oficial pentru utilizare la copiii cu vârsta peste 6 ani, dar este utilizată și pentru tratarea crizelor parțiale la copiii mai mici.

Doza terapeutică de carbamazepină trebuie atinsă lent din cauza riscului de reacții adverse gastrointestinale și la nivelul SNC. Doza inițială este de obicei de 100 mg de 3 ori pe zi, apoi se crește cu 100-200 mg la fiecare 3-7 zile până la o doză de 400 mg de 3 ori pe zi (1200 mg/zi). Deși uneori se recomandă creșteri ale dozei la 1600 mg/zi sau chiar mai mult, aceste doze mai mari sunt de obicei utilizate numai de medici cu experiență în cazurile rezistente. Creșteri secvențiale ale dozei de carbamazepină pot fi necesare în primele săptămâni din cauza autoinducției hepatice. Medicamentul poate fi utilizat în monoterapie sau în combinație cu alte medicamente antiepileptice.

Carbamazepina este în mod special combinată cu fenitoină (deși acest lucru duce adesea la ataxie severă), acid valtroic, gabapentină, lamotrigină și uneori fenobarbital.

Deși carbamazepina în sine provoacă rareori efecte secundare, aceasta poate provoca aceleași efecte secundare idiosincratice, dependente de doză și cronice ca și alte medicamente antiepileptice. Cel mai grav efect idiosincratic al carbamazepinei este o reacție de hipersensibilitate însoțită de erupții cutanate, cel mai adesea sub forma unei erupții maculopapulare. Mai puțin frecvente sunt eritemul multiform, sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică. Limfadenopatia, sindromul asemănător vasculitei, inclusiv tabloul clinic al lupusului, și nefrita apar ocazional în timpul tratamentului cu carbamazepină. Efectele secundare hematologice sunt destul de grave și apar la 5-10% dintre pacienți. Acestea constau într-o scădere a numărului de granulocite și leucocite (uneori până la 2000-4000 în 1 mm3 ⁾. Mai mult, numărul de trombocite poate scădea, de asemenea. Astfel de modificări ale sângelui sunt de obicei tranzitorii și regresează în primele săptămâni de tratament. Acestea răspund la reducerea dozei de carbamazepină și depind de rata de creștere treptată a dozei. Anemia aplastică apare cu o frecvență de 1:50.000-200.000 și este un efect secundar foarte rar, care trebuie diferențiat de leucopenia tranzitorie, care este mai frecventă.

Reacțiile adverse acute ale carbamazepinei sunt legate în principal de efectele sale adverse asupra tractului gastrointestinal și sistemului nervos central. Acestea includ greață, diaree, ataxie, amețeli, vedere dublă, somnolență și afectare cognitivă. Toate acestea pot fi reduse la minimum prin creșterea lentă a dozei. Vederea dublă este un efect secundar foarte frecvent, deși nu singular, al carbamazepinei. În plus, carbamazepina are un efect anticolinergic pronunțat, provocând uscăciunea gurii, scăderea lăcrimației, tahicardie, retenție urinară și constipație. Pacienții vârstnici sunt deosebit de sensibili la aceste reacții adverse.

Deși creșterea enzimelor hepatice este frecventă în cazul administrării carbamazepinei, hepatotoxicitatea este rară. O astfel de toxicitate poate lua forma hepatitei granulomatoase alergice cu colestază sau a hepatitei toxice directe cu necroză hepatică fără colestază. Această complicație apare de obicei în prima lună de tratament. Carbamazepina crește, de asemenea, secreția de hormon antidiuretic, ceea ce duce la o scădere a concentrației de sodiu în sânge.

Pacienților care iau carbamazepină li se recomandă să efectueze analize de sânge clinice regulate. Din cauza raportărilor timpurii despre o posibilă leucopenie, recomandările inițiale au sugerat analize de sânge mai frecvente; în prezent, se recomandă analize de sânge mai puțin frecvente, în funcție de situația individuală. Schema propusă include testarea înainte de prescrierea medicamentului la 1 și 3 luni și ulterior, după cum este necesar. Analizele de sânge includ un test clinic de sânge cu numărătoarea trombocitelor, concentrația de sodiu, enzimele hepatice și carbamazepina totală din sânge.

Carbamazepina poate provoca polineuropatie subclinică sau, mai rar, aparentă clinic. Unii pacienți dezvoltă disfuncție tiroidiană cronică cu niveluri scăzute ale hormonilor corespunzători și, mai rar, semne clinice de hipotiroidism. În cazul utilizării prelungite, carbamazepina crește nivelurile de cortizol liber și scade hormonul luteinizant și hormonii sexuali liberi, ceea ce poate explica dezvoltarea disfuncției sexuale odată cu utilizarea medicamentului. Carbamazepina face ca contraceptivele orale cu conținut scăzut de hormoni să fie ineficiente și modifică metabolismul vitaminei D (deși există doar câteva raportări de osteomalacie aparentă clinic cauzată de carbamazepină). Carbamazepina poate afecta conducerea cardiacă, atât în cazul administrării acute, cât și în cazul celei cronice. Tulburările de ritm cardiac pot fi reprezentate de tahicardie sinusală (o manifestare a efectului colinolitic), bradiaritmie sau blocarea sistemului de conducere cardiacă. Tulburările cardiace sunt mai frecvente la pacienții vârstnici sau la persoanele cu boli de inimă.

Măsura în care carbamazepina afectează funcția cognitivă nu a fost clar definită. În general, este acceptat faptul că carbamazepina are mai puține efecte adverse asupra funcției cognitive decât barbituricele și benzodiazepinele. Deși studiile anterioare au indicat faptul că carbamazepina afectează funcția cognitivă într-o măsură mai mică decât fenitoina, analizele ulterioare ale acestor rezultate au arătat că efectele ambelor medicamente asupra funcției cognitive sunt comparabile. Encefalopatia, delirul și psihoza paranoidă pot apărea, de asemenea, în cazul administrării acute și cronice de carbamazepină.

Carbamazepina este un medicament teratogen care uneori provoacă așa-numitele malformații minore, constând în malformații ale feței și degetelor. Acestea tind să regreseze în primii ani de viață. Disrafismul spinal apare la cel mult 1% dintre copiii născuți din mame care au luat carbamazepină. Deși administrarea de acid folic (0,4-1,0 mg) poate preveni efectul teratogen al carbamazepinei asupra dezvoltării coloanei vertebrale fetale, acest efect nu a fost confirmat în studii clinice controlate.

Carbamazepina este disponibilă în Statele Unite sub formă de comprimate masticabile de 100 mg, comprimate de 200 mg și o suspensie care conține 100 mg în 5 ml. Mai recent, au fost introduse capsule cu eliberare prelungită de carbamazepină, care pot fi administrate de două ori pe zi. Acestea conțin 100, 200 și 400 mg. Alte forme orale de carbamazepină trebuie administrate de 3 până la 4 ori pe zi. Se recomandă ca tratamentul să înceapă cu o doză de 100 mg de 3 ori pe zi, apoi doza zilnică este crescută cu 100 până la 200 mg la fiecare 3 până la 7 zile dacă este bine tolerată, până la 1200 mg în 3 doze. Doza poate fi crescută la 1600 mg/zi sau mai mult, dar numai în cazuri speciale și de către specialiști cu experiență în utilizarea acestui compus. Deși a fost dezvoltată o formă clinică de carbamazepină pentru administrare parenterală, aceasta nu este utilizată în prezent în practica clinică.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Oxcarbazepină

Structural similar cu carbamazepina. Gruparea ceto conținută în molecula acestei substanțe previne metabolizarea carbamazepinei cu formarea de 10,11-epoxid, ceea ce reduce riscul de efecte secundare. Studiile clinice au arătat că oxcarbazepina este un medicament eficient și relativ sigur, care poate fi prescris pacienților care prezintă intoleranță la carbamazepină. Deși, în general, efectele secundare ale oxcarbazepinei sunt similare cu cele ale carbamazepinei, acestea apar mai puțin frecvent. Excepția este hiponatremia, care apare mai des cu oxcarbazepina decât cu carbamazepina.

Un studiu preoperator recent efectuat pe pacienți spitalizați a arătat că oxcarbazepina a prelungit timpul până la a patra criză epileptică în comparație cu placebo. Medicamentul este aprobat pentru utilizare atât în Europa, cât și în Statele Unite.

Acidul valproic (valproat) este acid 2-propilvaleric, un analog de acid gras cu o grupare carboxil terminală. Proprietățile antiepileptice ale acidului valproic au fost descoperite accidental. Inițial, substanța a fost utilizată ca solvent pentru compuși cu presupusă acțiune antiepileptică. Când toate medicamentele testate s-au dovedit a fi eficiente, ceea ce a fost imposibil, cercetătorii au presupus în mod rezonabil că ingredientul activ era de fapt solventul. Primele studii clinice ale acidului valproic au fost efectuate în Franța în 1964. În Franța, medicamentul a intrat pe piața farmacologică în 1967, iar în Statele Unite a început să fie utilizat din 1978. O formă de dozare specială într-o membrană enterică, divalproexul sodic, este utilizată în practică din 1983, iar din 1990 medicamentul este disponibil pentru copii sub formă de capsule cu microgranule. O formă pentru administrare intravenoasă a apărut, de asemenea, relativ recent.

Deși acidul valproic s-a dovedit a fi un medicament antiepileptic cu spectru larg în modele experimentale și pe animale, este un medicament cu potență scăzută, cu o doză eficientă de câteva sute de miligrame. Acidul valproic inhibă convulsiile în modelele de electroșoc maxim și pentilentetrazol la animalele de laborator, cu un indice terapeutic de 4-8, echivalent cu fenitoina, carbamazepina și fenobarbitalul. Acidul valproic este ceva mai eficient în convulsiile de pentilentetrazol decât în modelul de electroșoc maxim, ceea ce prezice eficacitatea sa în epilepsia absențială. De asemenea, inhibă convulsiile induse chimic și convulsiile rezultate din efectul de kindling.

În doze mari, acidul valproic inhibă succinilsemialdehida dehidrogenaza, o enzimă implicată în metabolismul GABA. Cu toate acestea, acest efect necesită o concentrație mai mare de valproat decât cea produsă în mod normal în creier. Se observă, de asemenea, efecte variabile în capacitatea de a potența potențialele postsinaptice inhibitorii mediate de receptorii GABA. Efectul valproatului este similar cu cel al fenitoinei și carbamazepinei. Toate aceste medicamente inhibă descărcările repetitive rapide ale neuronilor depolarizați, posibil prin interacțiunea cu canalele de sodiu de pe neuroni. Interacțiunea cu curentul de calciu cu prag scăzut, responsabil pentru descărcările repetitive ale stimulatoarelor cardiace talamice, ar putea sta la baza eficacității medicamentului în absențe. Alte posibile efecte ale medicamentului sunt în prezent investigate, inclusiv efectul său asupra canalelor de calciu și capacitatea sa de a bloca transmiterea mediată de aminoacizi excitatori.

Valproatul de sodiu și divalproexul se absorb ușor după administrare orală, concentrațiile plasmatice maxime atingându-se la 1-2 ore după administrare. Deși absorbția este bună și atunci când sunt luate cu alimente, concentrația maximă este întârziată cu 4-5 ore. Ușurința absorbției face posibilă administrarea unei doze de încărcare de acid valproic printr-o sondă nazogastrică în condiții critice. În acest caz, doza este de aproximativ 20 mg/kg. Când este administrat rectal, acidul valproic este, de asemenea, absorbit ușor și se administrează în aceeași doză. După absorbție, valproatul de sodiu se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 85-95%, dar numai forma nelegată pătrunde în creier. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare variază între 5 și 16 ore. Nivelul seric terapeutic este de obicei cuprins între 50 și 100 μg/ml. Cu toate acestea, în cazul convulsiilor severe, pot fi necesare concentrații sanguine mai mari - până la 150 mcg/ml.

Acidul valproic este metabolizat prin conjugare cu acid glucuronic în ficat și excreție ulterioară în urină. Compusul inițial este, de asemenea, conjugat cu carnitină, glicină și coenzima A. O parte din acidul valproic este, de asemenea, oxidat în mitocondrii pentru a forma doi metaboliți oxidativi, acidul 2-propil-2-pentenoic și acidul 2-propil-4-pentenoic, care au activitate antiepileptică. Primul, cunoscut și sub numele de acid 2-N-valproic, se consideră a fi parțial responsabil pentru efectele terapeutice și toxice ale valproatului. Deși eficacitatea persistă adesea timp de 1 până la 2 săptămâni după ce compusul inițial a dispărut din sânge, nu se știe dacă acest lucru se datorează acumulării de acid 2-N-valproic, legării acidului valproic în țesuturi sau metaboliților cu unele modificări fiziologice pe termen lung.

Acidul valproic diferă de majoritatea medicamentelor antiepileptice tradiționale prin capacitatea sa de a bloca, mai degrabă decât de a induce, enzimele microsomale hepatice, ceea ce crește probabilitatea unor interacțiuni medicamentoase. Astfel, la prescrierea acidului valproic, crește concentrația serică de fenobarbital, fenitoină nelegată, lamotrigină și uneori etosuximidă. Având în vedere acest lucru, la adăugarea de acid valproic la fenobarbital, doza de barbituric trebuie redusă cu aproximativ o treime. În același timp, la starea de echilibru, valproatul reduce concentrația serică de carbamazepină, fenitoină totală și crește fracția de carbamazepină metabolizată pentru a forma 10,11-epoxid. Majoritatea celorlalte medicamente antiepileptice cresc clearance-ul hepatic al valproatului, reducând nivelul acestuia din sânge. Prin urmare, adăugarea de fenitoină, fenobarbital, primidonă, carbamazepină sau felbamat poate fi asociată cu o scădere a concentrațiilor de acid valproic.

Acidul valproic este un medicament antiepileptic cu spectru larg indicat pentru absențe, convulsii parțiale și generalizate secundar, precum și pentru unele convulsii mioclonice și atonice. Este medicamentul de elecție pentru tratamentul convulsiilor generalizate la pacienții cu epilepsie mioclonică juvenilă. Acidul valproic poate fi utilizat atât ca ionoterapie, cât și în combinație cu alte medicamente antiepileptice, cel mai frecvent fenitoină sau carbamazepină.

Tratamentul cu valproat trebuie inițiat treptat, în principal din cauza potențialului de reacții adverse gastrointestinale, care pot fi severe dacă medicamentul este administrat în doze mari. Deși doza inițială obișnuită este de 15 mg/kg/zi, administrată de trei ori pe zi, având în vedere formele farmaceutice disponibile, este mai convenabil să se administreze inițial 125 mg de 2 sau 3 ori pe zi. Doza este apoi crescută cu 125-250 mg la fiecare 3-7 zile, în funcție de severitatea convulsiilor și a reacțiilor adverse. Doza eficientă la adulți este de 250-500 mg administrată oral de 3 ori pe zi, sau aproximativ 30 mg/kg/zi. Doza maximă recomandată este de 60 mg/kg/zi. Concentrația serică terapeutică este de 50-100 mcg/ml, deși în cazuri severe poate fi necesară creșterea acesteia la 150 mcg/ml.

Valproatul provoacă erupții cutanate la 1-5% dintre pacienți. Erupțiile cutanate sunt uneori însoțite de febră și limfadenopatie. Hepatotoxicitatea este un efect idiosincratic mai grav, care se dezvoltă de obicei în decurs de 3 luni de la începerea tratamentului. Deși creșterile enzimelor hepatice sunt frecvente, hepatotoxicitatea este rară. O analiză a deceselor legate de ficat a arătat că acestea apar cu o rată de 1:50.000 pe an. Deși această rată este relativ scăzută în general, la pacienții cu vârsta sub 3 ani care iau medicamente multiple, riscul de deces din cauza afectării hepatice severe este de până la 1:600. Această circumstanță trebuie luată în considerare la prescrierea acidului valproic la această grupă de vârstă. În schimb, nu au fost raportate efecte hepatotoxice fatale la adulții care primesc monoterapie cu acid valproic.

De asemenea, au fost raportate cazuri sporadice de pancreatită hemoragică și fibroză chistică în timpul terapiei cu acid valproic. Efectele hematologice idiosincratice acute constau în principal în trombocitopenie și inhibarea agregării plachetare. Neutropenia și supresia măduvei osoase sunt efecte secundare rare ale acidului valproic.

La începutul tratamentului, reacțiile adverse sunt asociate în principal cu disfuncții gastrointestinale și includ greață, vărsături, disconfort epigastric și diaree. Atunci când se utilizează comprimate gastrorezistente și se administrează medicamentul cu alimente, aceste reacții adverse sunt mai puțin frecvente. Reacțiile adverse la nivelul SNC sunt mai puțin pronunțate decât în cazul fenobarbitalului, fenitoinei sau carbamazepinei, deși unii pacienți prezintă sedare, ataxie, vedere dublă, amețeli sau, mai rar, encefalopatie sau halucinații. Tremorul postural este mai pronunțat în cazul acidului valproic decât în cazul altor medicamente antiepileptice.

În cazul utilizării prelungite, principalul efect secundar care limitează utilizarea ulterioară a medicamentului este tendința de creștere a greutății corporale, mai rar se observă scăderea acesteia. Mecanismul creșterii în greutate rămâne neclar. Unii experți consideră că rolul principal îl joacă inhibarea beta-oxidării acizilor grași și creșterea apetitului. În cazul utilizării prelungite a valproatului, sunt posibile edeme periferice și alopecie, unii pacienți observând și amenoree și disfuncție sexuală.

Acidul valproic provoacă adesea hiperamonemie, care nu reflectă neapărat disfuncție hepatică și poate fi cauzată de blocarea metabolismului azotului. Carnitina, care este implicată în transportul acizilor grași prin membranele mitocondriale, poate restabili echilibrul azotat, deși nu există dovezi că administrarea acestui compus este eficientă în absența deficitului său.

Acidul valproic este teratogen. Rapoartele despre defectele de tub neural la copiii ale căror mame au luat acid valproic în timpul sarcinii au apărut pentru prima dată în 1981. În general, sindromul disrafic apare la 1-2% dintre copiii ale căror mame au luat medicamentul în primul trimestru de sarcină. Se consideră că administrarea de acid folic reduce riscul acestei complicații. Un procent mic de urmași dezvoltă, de asemenea, alte malformații minore ale feței și degetelor.

În SUA, acidul valproic este disponibil sub formă de comprimate a 250 mg și un sirop care conține 250 mg valproat de sodiu în 5 ml de soluție. Derivatul de acid valproic, divalproexul sodic, este disponibil sub formă de capsule microgranulate a 125 mg și comprimate cu eliberare prelungită a 125, 250 și 500 mg. Recent, a fost dezvoltată și o formulare parenterală (100 mg/ml într-un flacon de 5 ml). Medicamentul se administrează parenteral prin perfuzie cu o rată de 20 mg/min, la o doză echivalentă cu cea prescrisă pe cale orală.

Succinimide

Etosuximida, înrudită chimic cu fenitoina, este medicamentul de elecție pentru convulsiile de absență (petit mal).

Etosuximida blochează convulsiile induse de pentilentetrazol, dar nu și convulsiile induse de șoc electric maxim sau activarea amigdalei. De asemenea, este relativ ineficientă împotriva convulsiilor induse de bicuculină, N-metil-D-aspartat, stricnină sau alilglicină.

Spectrul de acțiune al etosuximidei este mai restrâns decât cel al majorității celorlalte medicamente antiepileptice. Este eficientă în principal în crizele de absență și, într-o măsură mai mică, în crizele mioclonice și atonice, dar nu are efect asupra altor tipuri de crize. Această selectivitate a acțiunii sugerează că medicamentul afectează în primul rând sistemul de reglare talamocortical care generează o activitate ritmică vârf-undă. Neuronii din sistemul talamic au un tip special de canal ionic, canalele de calciu de tip T cu prag scăzut, care determină descărcarea neuronilor atunci când potențialul membranei se modifică - în momentul în care hiperpolarizarea este înlocuită de o depolarizare relativă. Etosuximida blochează parțial aceste canale de calciu cu prag scăzut și, ca urmare, poate inhiba activitatea vârf-undă generată de sistemul talamocortical.

Deși au fost propuse diverse ipoteze pentru a explica efectul pozitiv al etosuximidei în absențe, niciuna dintre ele nu a fost confirmată. Astfel, s-a sugerat că efectul etosuximidei este legat de capacitatea sa de a inhiba sinteza GABA în creier, precum și de activitatea canalelor sodiu-potasiu dependente de ATP din membrană, dar acest efect este observat doar la concentrații foarte mari, care nu sunt de obicei atinse în creier în timpul administrării medicamentului. Efectul asupra transmiterii GABAergice, glutamatergice și dopaminergice nu este suficient pentru a explica acțiunea etosuximidei.

Etosuximida este o substanță hidrosolubilă care se absoarbe ușor după administrare orală. Concentrația maximă în sânge este atinsă la 1-4 ore după administrare. Când se utilizează sirop, medicamentul este absorbit mai rapid decât atunci când se administrează capsule. Etosuximida se distribuie într-un spațiu echivalent cu volumul total de apă din organism, mai puțin de 10% din medicament fiind legat de proteinele serice. Traversează ușor bariera hematoencefalică, astfel încât concentrația din lichidul cefalorahidian este aproximativ egală cu concentrația din ser. La copii, perioada de înjumătățire a etosuximidei este de 30-40 de ore, la adulți - 40-60 de ore. Aproximativ 20% din etosuximida se excretă neschimbată în urină, restul fiind metabolizat, în principal prin oxidare. Au fost identificați patru metaboliți formați cu participarea sistemului enzimatic hepatic CYP3A. Toți sunt inactivi farmacologic. Etosuximida interacționează cu alte medicamente într-o măsură mult mai mică decât alte medicamente antiepileptice, deoarece se leagă de proteinele serice doar într-o mică măsură. Au fost observate interacțiuni variabile între etosuximidă, pe de o parte, și fenitoină, fenobarbital, carbamazepină și acid valproic, pe de altă parte, dar astfel de interacțiuni sunt inconsistente și, de obicei, nu au semnificație clinică. Prospectul medicamentului menționează posibilitatea creșterii concentrației serice de fenitoină la adăugarea de etosuximidă.

Etosuximida este indicată pentru absențe. Deși nu există o limită de vârstă formală pentru această indicație, astfel de convulsii apar de obicei la copii, cărora li se prescrie cel mai adesea etosuximida. Anterior, etosuximida a fost utilizată și pentru o combinație de absențe și convulsii tonico-clonice, de obicei în combinație cu fenitoină. În prezent, în acest caz, de regulă, se recurge la motonoterapie cu acid valproic. Având în vedere posibilul efect hepatotoxic la copii în cazul utilizării acidului valproic, costul său relativ ridicat, etosuximida rămâne medicamentul de elecție pentru epilepsia manifestată doar prin absențe. Acidul valproic este medicamentul de elecție pentru o combinație de absențe cu alte tipuri de convulsii sau pentru absențe atipice.

La pacienții cu vârsta cuprinsă între 3 și 6 ani, doza inițială de etosuximide este de 250 mg o dată pe zi (sub formă de capsule sau sirop). La fiecare 3-7 zile, doza se crește cu 250-500 mg, de obicei până la 20 mg/kg/zi. Concentrația terapeutică în sânge este de obicei între 40 și 100 μg/ml, dar în cazurile rezistente trebuie crescută la 150 μg/ml. Acest indicator este apropiat de concentrația terapeutică a acidului valproic. Datorită perioadei lungi de înjumătățire, etosuximida poate fi administrată o dată pe zi. Cu toate acestea, dacă apar reacții adverse (greață, vărsături), se recomandă trecerea la 2-4 ori pe zi. Administrarea fracționată este utilă la începutul tratamentului, permițând minimizarea efectelor secundare. Cel mai frecvent efect dependent de doză al etosuximidei este disconfortul abdominal. În plus, medicamentul poate provoca anorexie, pierdere în greutate, somnolență, amețeli, iritabilitate, ataxie, oboseală și sughiț. O mică parte dintre copii prezintă efecte secundare psihiatrice sub formă de modificări comportamentale, agresivitate și, mai rar, halucinații, iluzii sau depresie severă. Efectele etosuximidei asupra funcției cognitive au fost evaluate doar în câteva studii. Acestea par a fi mai puțin semnificative decât cele ale barbituricelor.

Reacțiile adverse idiosincratice asociate cu etosuximida includ erupții cutanate, eritem multiform și sindromul Stevens-Johnson. Rareori, etosuximida, la fel ca alte medicamente antiepileptice, provoacă un sindrom asemănător lupusului. Printre cele mai grave, dar rare, reacții adverse ale etosuximidei, trebuie evitată depresia hematopoietică, inclusiv anemia aplastică și trombocitopenia. Din cauza acestei posibilități, se recomandă hemoleucograme clinice periodice în timpul tratamentului cu medicamentul. Scăderea numărului de granulocite este mai probabil să fie o reacție tranzitorie dependentă de doză decât manifestările inițiale ale anemiei aplastice; cu toate acestea, este necesară monitorizarea regulată pentru acest efect secundar.

Reacțiile adverse la utilizarea pe termen lung a etosuximidei sunt observate mai puțin frecvent decât în cazul altor medicamente antiepileptice. Există descrieri izolate de cazuri de tiroidită, afectare imună a rinichilor, scăderea nivelului seric de corticosteroizi și tulburări extrapiramidale. Există cazuri în care etosuximida a contribuit la o creștere a frecvenței convulsiilor. Acest efect poate apărea la pacienții cu absențe atipice și poate duce la dezvoltarea unor convulsii tonico-clonice generalizate, anterior absente, dar mai des se observă agravarea stării la pacienții cu convulsii mioclonice și parțiale.

Etosuximida poate provoca un efect teratogen, facilitat de lipsa legării de proteinele serice și de hidrofilicitatea sa, facilitând pătrunderea medicamentului prin placentă și în laptele matern. Deși nu există dovezi clare ale capacității etosuximidei (izolată de alte medicamente antiepileptice) de a induce teratogeneza, acest medicament trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă efectul său terapeutic depășește în mod clar riscul posibilelor complicații.

Administrarea de etosuximida trebuie întreruptă treptat pentru a evita agravarea absențelor sau apariția stării de absență.

În Statele Unite, etosuximida este disponibilă sub formă de capsule de 250 mg și un sirop care conține 250 mg per 5 ml. Doza inițială pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 3 și 6 ani este de 250 mg pe zi, pentru cei peste 6 ani - 500 mg. Doza zilnică se crește cu 250 mg la fiecare 3-7 zile până la obținerea unui efect terapeutic sau toxic, până la maximum 1,5 g/zi. Deși tratamentul începe de obicei cu 2-3 doze de medicament, dacă pacientul îl tolerează bine, se poate trece la o singură doză. Doza optimă este de obicei de 20 mg/kg/zi.

Alte succinimide

Pe lângă etosuximida, în practica clinică se utilizează alte două succinimide - metsuximida și fensuximida. Etosuximida este ceva mai activă decât alte succinimide în modelul convulsiilor de pentilentetrazol la animalele de experiment și, în consecință, este mai eficientă în absențe la om. În schimb, metsuximida este cea mai eficientă dintre succinimide în convulsiile provocate de șoc electric maxim. Acest lucru îi permite să fie recomandată ca medicament de linia a doua în tratamentul convulsiilor parțiale.

Metsuximida se absoarbe bine după administrarea orală, concentrațiile sanguine maxime fiind atinse la 1-4 ore după administrare. Medicamentul este metabolizat rapid în ficat și excretat în urină. Metabolitul activ, N-desmetilmetsuximida, are un timp de înjumătățire plasmatică de 40 până la 80 de ore. Mai mulți alți metaboliți pot avea, de asemenea, un efect clinic. Mecanismul de acțiune al metsuximidei este probabil similar cu cel al etosuximidei.

Metsuximida este indicată pentru crizele de absență și este utilizată ca medicament de linia a doua sau a treia pentru această afecțiune. Metsuximida este, de asemenea, utilizată în tratamentul crizelor parțiale complexe rezistente la tratament. Tratamentul se inițiază de obicei cu 300 mg/zi, apoi se crește cu 150-300 mg/zi la fiecare 1-2 săptămâni până când se obține un efect terapeutic sau toxic, până la un maxim de 1200 mg/zi. Concentrațiile serice de metsuximidă sunt de obicei atât de scăzute încât sunt imposibil de măsurat; concentrațiile terapeutice de N-desmetilmetsuximidă variază de la 10 la 50 μg/ml. Metsuximida crește concentrațiile serice de fenitoină și fenobarbital și amplifică conversia carbamazepinei în 10,11-epoxid.

Reacțiile adverse ale metsuximidei sunt relativ frecvente și includ somnolență, amețeli, ataxie, tulburări gastrointestinale, scăderea numărului de celule sanguine, erupții cutanate (inclusiv sindromul Stevens-Johnson). Sunt posibile și alte reacții adverse de același fel ca cele cauzate de etosuximide.

Phensuximida este indicată pentru absențe, dar uneori poate fi utilizată ca medicament de linia a doua sau a treia pentru alte tipuri de convulsii. Medicamentul este disponibil în capsule de 500 mg. Doza inițială este de obicei de 500 mg/zi, apoi se crește la fiecare 3-7 zile până la obținerea efectului, până la 1 g de 3 ori pe zi la adulți. Efectele secundare sunt aceleași ca în cazul etosuximidei și metsuximidei.

Felbamat

Felbamatul - dicarbamat de 2-fenil-1,3-propanediol - a fost primul medicament antiepileptic introdus pe scară largă după acidul valproic. În prezent, înainte de prescrierea medicamentului, este necesar să se avertizeze pacientul cu privire la posibilele efecte secundare și să se obțină consimțământul informat al acestuia. În ultimii ani, popularitatea medicamentului a crescut oarecum.

Felbamatul a fost dezvoltat ca analog al meprobamatului, un tranchilizant utilizat pe scară largă înainte de apariția benzodiazepinelor. Felbamatul este activ împotriva convulsiilor induse de șoc electric maxim la șoareci și șobolani, precum și împotriva convulsiilor induse de pentilentetrazol, deși este mai puțin eficient în acest ultim caz. Felbamatul blochează, de asemenea, convulsiile induse de alte convulsive, inhibă activarea amigdalei și reduce convulsiile motorii focale la șoareci induse de acțiunea hidroxidului de aluminiu asupra cortexului cerebral. Studiile de toxicologie pe animale au demonstrat că felbamatul este sigur, ceea ce a dus la o încredere falsă în tolerabilitatea bună a medicamentului.

Felbamatul interacționează cu canalele de sodiu ale neuronilor și cu receptorii aminoacizilor excitatori. Efectul felbamatului asupra canalelor de sodiu este similar cu acțiunea carbamazepinei și fenitoinei. Felbamatul inhibă descărcările neuronale prelungite, probabil datorită faptului că prelungește perioada în care canalul se află într-o stare inactivă. Felbamatul blochează, de asemenea, situsul de legare a glicinei, care reglează activitatea receptorilor de glutamat de tip NMDA din creier. În plus, felbamatul blochează direct receptorii de glutamat de tip quisqualat. Datorită acestor efecte, felbamatul poate avea efecte neuroprotectoare și antiepileptice.

Felbamatul este bine absorbit după administrare orală, în ciuda solubilității limitate în apă. Datorită lipofilicității sale, acesta traversează ușor bariera hematoencefalică, iar nivelurile sale din lichidul cefalorahidian corespund aproximativ concentrațiilor serice. Aproximativ 25% din doza administrată se leagă de proteinele serice; timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare variază de la 1 la 22 de ore. Deși medicamentul nu pare să inducă enzimele responsabile de propriul metabolism, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al felbamatului poate scădea de la 20 la 14 ore atunci când alți agenți induc enzime microsomale. Volumul aproximativ de distribuție al felbamatului este de 0,8 l/kg. Deși nu a fost stabilită o corelație clară între concentrația medicamentului și efectul terapeutic, studiile clinice indică faptul că concentrațiile terapeutice pot fi cuprinse între 40 și 100 μg/ml.

Felbamatul este metabolizat de ordinul întâi de către sistemul enzimatic microzomal hepatic. Acesta induce enzimele microzomale hepatice și poate intensifica metabolismul altor medicamente care sunt substraturi pentru aceste enzime. Metaboliții felbamatului includ monocarbamatul și felbamatul conjugat, precum și alți compuși formați în cantități mai mici. Aproximativ 50% din doza absorbită este excretată nemodificată în urină.

Interacțiunea felbamatului cu alte medicamente poate avea importanță clinică. În general, acesta crește concentrația serică a altor medicamente antiepileptice, în special a fenitoinei, acidului valproic și barbituricelor, cu 20-50%. În combinație cu carbamazepină, concentrația carbamazepinei scade, dar nivelul de 10,11-epoxid crește de obicei. Unele dintre aceste interacțiuni apar la nivelul enzimei epoxid hidrolază, care este implicată în metabolismul carbamazepinei, 10,11-epoxidului și fenitoinei. Pe de altă parte, fenitoina și carbamazepina cresc metabolismul felbamatului, ceea ce duce la o scădere a nivelului seric al acestuia cu 15-30%. Felbamatul afectează, de asemenea, concentrația serică a altor medicamente, în special dacă acestea concurează pentru aceleași enzime microsomale. De remarcat în mod special este faptul că felbamatul încetinește metabolismul cumadinei și poate spori efectul acesteia.

Eficacitatea felbamatului a fost evaluată în principal în crizele parțiale cu sau fără generalizare secundară. A fost primul medicament antiepileptic utilizat pentru un test preoperator - a fost administrat unui pacient la sfârșitul monitorizării preoperatorii. Medicamentul a avut un efect pozitiv la 40-45% dintre pacienții cu crize parțiale. Eficacitatea felbamatului în crizele parțiale comparativ cu acidul valproic a fost demonstrată într-un studiu efectuat la pacienți ambulatori. Un alt studiu a arătat eficacitatea sa în sindromul Lennox-Gastaut la pacienții cu crize polimorfe (tonice, atonice și altele) rezistente la medicamentele antiepileptice utilizate anterior. Studiile clinice de mică amploare au arătat, de asemenea, că felbamatul poate fi util și în absențe și epilepsie mioclonică juvenilă, ceea ce îi permite să fie considerat un medicament antiepileptic cu spectru larg.

Felbamatul este disponibil sub formă de comprimate de 400 și 600 mg. Din cauza riscului de efecte toxice grave, medicamentul trebuie prescris numai după ce alte opțiuni terapeutice s-au dovedit ineficiente. În funcție de urgența situației, tratamentul începe cu o doză de 300 sau 600 mg de 2 ori pe zi. Ulterior, doza este crescută cu 300-600 mg la fiecare 1-2 săptămâni, cel mai adesea până la 1200 mg de 3 ori pe zi. Unii pacienți necesită doze mai mici pentru a obține efectul, în timp ce alții trebuie să crească doza la 4800 mg/zi sau la pragul de toleranță individuală. La copii, doza inițială este de 15 mg/kg/zi, ulterior fiind crescută săptămânal cu 30-45 mg/kg/zi, până la maximum 3000 mg/zi. Administrarea medicamentului cu alimente poate reduce probabilitatea apariției reacțiilor adverse din tractul gastrointestinal. Pacienții care iau felbamat trebuie să efectueze analize de sânge clinice regulate și teste funcționale hepatice.

În studiile toxicologice efectuate pe șobolani, nu a fost posibilă determinarea dozei letale de felbamat, deoarece nici măcar o doză mare de medicament nu a provocat complicații periculoase. Cu toate acestea, după introducerea sa în practică, s-a dovedit că medicamentul poate provoca reacții adverse foarte grave la pacienți. Reacțiile adverse dependente de doză includ disfuncții gastrointestinale, pierdere în greutate, dureri de cap, insomnie și modificări de comportament la copii. Felbamatul are mai puține efecte adverse asupra funcției cognitive și a nivelului general de activitate decât alte medicamente antiepileptice. De fapt, poate chiar îmbunătăți învățarea și memoria. În timp ce pierderea în greutate poate fi un efect dorit pentru unii pacienți, pentru alții acest efect este nefavorabil. Dacă apare insomnia, ultima doză de medicament trebuie adesea mutată în timpul zilei. Din cauza posibilității de greață, medicamentul trebuie administrat cu alimente sau sucralfat. Pentru durerile de cap, se utilizează analgezice convenționale. Probabilitatea reacțiilor adverse la administrarea de felbamat este semnificativ mai mare atunci când este combinat cu alte medicamente, ceea ce este determinat de posibilitatea interacțiunilor medicamentoase.

Aproximativ 1.500 de pacienți au fost înscriși în studii clinice cu felbamat înainte de comercializarea acestuia, inclusiv 366 de pacienți care au primit medicamentul în două studii în monoterapie. În medie, pacienții au fost tratați cu medicamentul în aceste studii timp de aproximativ 1 an. Doisprezece procente dintre pacienți s-au retras din studiile clinice din cauza evenimentelor adverse. În plus, nu s-au observat anomalii semnificative ale hemoleucogramei sau ale testelor funcției hepatice, cu excepția câtorva cazuri de leucopenie tranzitorie, trombocitopenie sau anemie. Nu s-au observat cazuri de anemie aplastică în studiile clinice. Cu toate acestea, până în prezent, au fost raportate 31 de cazuri de anemie aplastică asociată cu felbamat. Toate au apărut în 1994. Producătorul nu a raportat alte cazuri între 1995 și 1997. În medie, anemia aplastică a fost diagnosticată la 6 luni de la inițierea tratamentului cu felbamat (interval: 2,5 până la 12 luni). Majoritatea pacienților care au dezvoltat această complicație aveau tulburări imunologice preexistente, alții aveau boli grave sau episoade anterioare de complicații hematologice cu alte medicamente antiepileptice. Cu toate acestea, nu s-a găsit niciun factor prognostic specific care să predetermine dezvoltarea anemiei aplastice. Dintre cei 31 de pacienți cu anemie aplastică, 8 au decedat din cauza acestei complicații.

La 14 pacienți, hepatotoxicitate severă a apărut după 0,5-10 luni de tratament cu felbamat. Deși majoritatea acestor pacienți luau mai multe medicamente în același timp, câțiva luau felbamat în monoterapie.

Riscul de anemie aplastică și de afectare hepatică a limitat semnificativ utilizarea felbamatului și aproape a dus la retragerea acestuia de pe piață. Cu toate acestea, mulți pacienți și grupurile lor de sprijin au considerat că acesta este singurul tratament eficient și bine tolerat în unele cazuri și au cerut ca felbamatul să rămână disponibil. Cu toate acestea, având în vedere riscurile, pacienților li se cere să semneze un formular de consimțământ informat înainte de prescrierea felbamatului. Producătorul recomandă efectuarea regulată a hemoleucogramelor complete și a testelor funcționale hepatice la fiecare 1 până la 2 săptămâni în timpul tratamentului cu felbamat, deși acest lucru este incomod pentru majoritatea pacienților. Se consideră că riscul de complicații scade după 1 an de tratament și, prin urmare, necesitatea monitorizării de laborator este redusă ulterior. În plus, nu există dovezi că monitorizarea de laborator va reduce incidența anemiei aplastice sau a hepatotoxicității. Cu toate acestea, medicul și pacientul ar trebui să elaboreze un program de monitorizare de laborator care să fie acceptabil pentru ambii. Pacienții și rudele acestora ar trebui, de asemenea, avertizați cu privire la necesitatea de a raporta prompt orice manifestări infecțioase neobișnuite, sângerări, vânătăi, paloare sau icter.

Felbamatul este disponibil sub formă de comprimate de 400 și 600 mg și o suspensie pentru administrare orală care conține 600 mg în 5 ml.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gabapentină

Gabapentina - acetat de 1-aminometilciclohexan - a fost introdusă în practică în Statele Unite în 1993. Medicamentul este un analog al GABA, iar structura sa inelară de ciclohexan este concepută pentru a facilita penetrarea în creier. Gabapentina este utilizată ca adjuvant în convulsii parțiale și generalizate secundar, precum și într-o serie de afecțiuni non-epileptice, inclusiv sindroame dureroase, tulburare bipolară și sindromul picioarelor neliniștite.

Deși gabapentina a fost dezvoltată ca analog GABA, aceasta are o afinitate scăzută pentru receptorii GABA și pentru enzimele responsabile de sinteza și degradarea acestui neurotransmițător. De asemenea, are efecte minime asupra potențialelor postsinaptice inhibitorii mediate de GABA. Se consideră că gabapentina acționează prin creșterea concentrațiilor intracelulare de GABA prin efectele sale asupra sistemului de transport al aminoacizilor. Acest sistem, care transportă aminoacizi neutri mari, cum ar fi L-fenilalanina și leucina, se găsește în membranele neuronilor și celulelor gliale. Mecanismul prin care gabapentina interacționează cu transportorul din intestinul subțire și creier este încă studiat. Locurile de legare ale gabapentinei radioactive din creier sunt distincte de cele ale neurotransmițătorilor și neuromodulatorilor cunoscuți. Gabapentina este puternic legată de straturile superficiale ale neocortexului, regiunile dendritice ale hipocampului și stratul molecular al cerebelului. În modelele experimentale, s-a observat că efectul anticonvulsivant maxim se dezvoltă la câteva ore după administrarea intravenoasă. Acest timp poate fi necesar pentru ca gabapentina să fie transformată într-o altă substanță sau pentru a atinge o concentrație eficientă a medicamentului într-un sector critic al celulei. Deși gabapentina are un anumit efect asupra canalelor neuronale de sodiu, eliberării de monoamină și canalelor de ioni de calciu din creier, este puțin probabil ca efectul său terapeutic să fie legat de aceste mecanisme. Se presupune că gabapentina este capabilă să interacționeze cu aminoacizii ciclului Krebs, afectând cantitatea de glutamat eliberată de neuroni. De asemenea, se crede că gabapentina poate avea și un efect neuroprotector în anumite situații.

În modelele experimentale, gabapentina este la fel de puternică ca fenitoina în blocarea convulsiilor induse de șoc electric maxim. Cu toate acestea, are doar un efect moderat asupra convulsiilor de pentilentetrazol și este ineficientă în modelele de absență la șobolani și în convulsiile mioclonice la babuinii fotosensibili. Gabapentina crește pragul epileptic și reduce mortalitatea atunci când este administrată la rozătoare cu N-metil, D-aspartat. În plus, atenuează convulsiile epileptice induse de activarea structurilor limbice la rozătoare. Aceste date indică faptul că gabapentina ar trebui să fie cea mai eficientă în convulsiile parțiale și generalizate secundar.

Deși absorbția gabapentinei crește odată cu creșterea dozei, proporția de medicament absorbit scade. Se consideră că această relație neliniară se datorează saturării transportorului de aminoacizi L-aromatici din tractul gastrointestinal, care mediază absorbția medicamentului. Astfel, creșterea dozei peste 4800 mg/zi are ca rezultat doar o mică creștere a concentrațiilor serice ale medicamentului. Gabapentina practic nu se leagă de proteinele serice și se excretă nemodificată în urină și fecale. Deoarece gabapentina nu este metabolizată, aceasta nu inhibă și nu induce enzimele microsomale hepatice. Aceste proprietăți duc la un potențial scăzut de interacțiuni medicamentoase, așa cum este demonstrat atât de studiile farmacocinetice, cât și de experiența clinică. Alte medicamente antiepileptice nu afectează semnificativ nivelurile sanguine de gabapentină și invers. Deși administrarea concomitentă de antiacide reduce absorbția gabapentinei cu aproximativ 20%, iar cimetidina crește nivelurile serice de gabapentină cu 10%, aceste interacțiuni nu sunt, în general, semnificative clinic. Gabapentina nu modifică metabolismul estrogenilor și, prin urmare, nu le slăbește efectul contraceptiv.

Timpul de înjumătățire al gabapentinei variază de la 5 la 8 ore, așadar medicamentul trebuie administrat de 3-4 ori pe zi. Nivelul de gabapentină din sânge nu se corelează în mod clar cu eficacitatea clinică, deși se consideră că concentrația terapeutică este cuprinsă între 2 și 4 mcg/ml. În unele cazuri, concentrația medicamentului din sânge trebuie crescută la 10 mcg/ml sau la pragul de toleranță individuală.

Cel puțin cinci studii controlate au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea gabapentinei în doze cuprinse între 600 și 1800 mg și mai multe studii de siguranță pe termen lung. Aproximativ 20-30% dintre pacienții cu convulsii rezistente la medicamentele prescrise anterior răspund bine la adăugarea de gabapentină, adică la o reducere a frecvenței convulsiilor cu 50% sau mai mult față de valorile inițiale. Experiența clinică arată că procentul de pacienți cu un răspuns bun la medicament crește odată cu utilizarea medicamentului în doze de 2400-4800 mg/zi, menținând în același timp un raport terapeutic favorabil, dar aceste date trebuie confirmate prin studii controlate. Studiile clinice de mică amploare nu au reușit să demonstreze eficacitatea gabapentinei în convulsiile absențe, mioclonice și atonice. Deși medicamentul nu este aprobat oficial pentru utilizare ca monoterapie în Statele Unite, au fost finalizate două studii privind eficacitatea monoterapiei cu gabapentină. Într-un studiu, pacienții spitalizați au fost titrați rapid la 3600 mg/zi utilizând monitorizarea preoperatorie. Monoterapia cu gabapentină a fost mai eficientă decât placebo în cazul convulsiilor parțiale și generalizate secundar. Cu toate acestea, studiul efectuat pe pacienți ambulatori nu a reușit să demonstreze eficacitatea. Se crede că acest lucru se datorează erorilor din protocolul studiului, deoarece o proporție semnificativă de pacienți au prezentat o creștere a convulsiilor la întreruperea tratamentului cu carbamazepină, ceea ce a afectat eficacitatea gabapentinei.

Gabapentina este disponibilă sub formă de comprimate de 100, 300 și 400 mg. Nu a fost dezvoltată o formă lichidă pentru administrare orală sau parenterală. Producătorul recomandă administrarea a 300 mg o dată pe zi în prima zi de tratament, aceeași doză de două ori pe zi în a doua zi; începând cu a treia zi, medicamentul se administrează de trei ori pe zi. Cu toate acestea, o creștere mai rapidă a dozei, de exemplu, dacă tratamentul este început cu o doză de 300 mg de 3 ori pe zi, este de obicei bine tolerată. Dacă este bine tolerată, doza zilnică poate fi crescută cu 300 mg la fiecare 3-7 zile până la obținerea efectului - de obicei până la 1800 mg/zi. Cu toate acestea, experiența clinică arată că dozele mai mari sunt eficiente la unii pacienți - 3600 mg/zi și mai mult. Deși monitorizarea concentrației serice a medicamentului nu ajută la selectarea unei doze eficiente, uneori se stabilește pentru a evalua respectarea tratamentului de către pacient sau pentru alte indicații. Intervalul de concentrații terapeutice este de la 2 la 10 mcg/ml. Adăugarea gabapentinei nu necesită, în general, ajustări ale dozei altor medicamente antiepileptice, deși acestea trebuie individualizate. Interacțiunile farmacodinamice (de exemplu, amețeli crescute atunci când gabapentina este adăugată la carbamazepină sau somnolență crescută atunci când gabapentina este combinată cu majoritatea celorlalte medicamente antiepileptice) apar uneori atunci când gabapentina este adăugată la alte medicamente, chiar dacă nivelurile sanguine ale medicamentelor nu se modifică. Monitorizarea frecventă a hemoleucogramei complete nu este, în general, necesară în cazul gabapentinei; cu toate acestea, unii medici consideră utilă efectuarea periodică a hemoleucogramei complete și a testelor enzimelor hepatice.

Studiile toxicologice la animale au arătat că gabapentina este bine tolerată la șobolani atunci când este administrată acut în doze de până la 8 g/kg și la maimuțe în doze de până la 1,25 g/kg. Șoarecii masculi Wistar cărora li s-a administrat gabapentină dezvoltă tumori ale celulelor acinare pancreatice, considerate hiperplazie sau benigne. Cu toate acestea, aceste tumori nu contribuie la mortalitate și par a fi o complicație specifică speciei. Nu există dovezi că gabapentina crește riscul de cancer pancreatic la om.

Reacțiile adverse legate de doză includ somnolență, ataxie, amețeli și oboseală. În unele cazuri au fost raportate tulburări gastrointestinale. În studiile clinice dublu-orb, controlate cu placebo, pacienții tratați cu gabapentină au abandonat studiul într-o rată nu semnificativ mai mare (<5%) decât pacienții tratați cu placebo, indicând o tolerabilitate excelentă a medicamentului.

Până în prezent, gabapentina a fost utilizată timp de aproximativ 450.000 de pacienți-an. Deși au existat raportări izolate de reacții adverse idiosincratice, inclusiv erupții cutanate și scăderea numărului de celule sanguine, reacțiile alergice grave sunt extrem de rare. Siguranța acestui medicament în timpul sarcinii este necunoscută. Per total, gabapentina este semnificativ superioară altor medicamente antiepileptice în ceea ce privește tolerabilitatea și siguranța.

Lamotrigină

Lamotrigina - 3,5-diamino-6-2,3-diclorfenil-1,2,4-triazină - este un alt medicament antiepileptic introdus recent. A fost dezvoltat inițial ca inhibitor al sintezei acidului folic, deoarece se credea că acest efect era asociat cu acțiunea antiepileptică a fenitoinei și fenobarbitalului. Cu toate acestea, acum a devenit clar că efectul asupra metabolismului acidului folic nu este principalul mecanism de acțiune al lamotriginei.

Lamotrigina blochează convulsiile induse de electroșoc maxim, activare kindling și convulsii fotosensibile la animalele de laborator. De asemenea, are un efect, deși relativ slab, asupra convulsiilor induse de pentilentetrazol.

Lamotrigina blochează descărcarea neuronală susținută de înaltă frecvență într-un mod similar fenitoinei și carbamazepinei. Se consideră că acest efect se datorează unui efect asupra canalelor de sodiu dependente de voltaj din neuroni și prelungirii perioadei refractare a celulei. De asemenea, lamotrigina inhibă eliberarea de glutamat, sugerând un posibil efect neuroprotector al lamotriginei. Se pare că nu afectează canalele de clorură sau sistemele GABAergic, dopaminergic, noradrenergic, muscarinic sau adenozină din creier.

Lamotrigina se absoarbe bine după administrare orală (cu sau fără alimente). Biodisponibilitatea sa este apropiată de 100%. Concentrațiile serice ating vârful la 2-3 ore după administrare. Lamotrigina se leagă de proteinele serice în proporție de 55%. Volumul său de distribuție este de 0,9-1,3 l/kg. Lamotrigina este metabolizată în ficat, în principal prin conjugare cu acid glucuronic. Principalul său metabolit, conjugatul acidului 2-N-glucuronic, se excretă în urină. Eliminarea lamotriginei este liniară în funcție de doză, corespunzând cineticii de ordinul întâi.

Deși lamotrigina are doar un efect minim asupra nivelurilor serice ale altor medicamente antiepileptice, agenții care amplifică sau inhibă activitatea enzimelor hepatice pot afecta semnificativ metabolismul medicamentului. Astfel, atunci când este administrată singură, timpul de înjumătățire al lamotriginei este de 24 de ore, dar atunci când este luată simultan cu medicamente care induc enzimele hepatice (de exemplu, fenitoină, carbamazepină și fenobarbital), timpul de înjumătățire este redus la 12 ore. În schimb, acidul valproic, un inhibitor al sistemului enzimatic microzomal hepatic, prelungește timpul de înjumătățire al lamotriginei la 60 de ore. Astfel, frecvența administrării lamotriginei în timpul zilei depinde de medicamentele cu care este combinată. Deși lamotrigina își induce propriul metabolism, rămâne neclar dacă acest lucru are semnificație clinică.

În Statele Unite, lamotrigina a fost introdusă în practica clinică în 1994, dar era utilizată și în alte țări de ceva vreme. Studiile clinice efectuate în Statele Unite au confirmat eficacitatea lamotriginei ca adjuvant în convulsiile parțiale și generalizate secundar. Trei studii ample au raportat o reducere cu peste 50% a frecvenței convulsiilor comparativ cu valorile inițiale la 20-30% dintre pacienți. În medie, frecvența convulsiilor a fost redusă cu 25-35% cu 300-500 mg/zi. Mai multe studii clinice recente au arătat că lamotrigina poate fi utilizată și ca monoterapie. Studiile clinice de mică amploare și experiența clinică sugerează că poate fi eficientă nu numai în convulsiile parțiale și generalizate secundar, ci și în convulsiile absențiale, mioclonice, atonice și polimorfe. Un studiu clinic a arătat, de asemenea, că lamotrigina este eficientă în sindromul Lennox-Gastaut. Deși medicamentul este utilizat în principal pentru convulsiile parțiale și generalizate secundar, unii clinicieni îl consideră o alternativă utilă pentru convulsiile generalizate primare rezistente la tratament. Există raportări izolate despre utilizarea medicamentului în tulburări non-epileptice, inclusiv sindroame de durere cronică, tulburare bipolară, tulburări de mișcare și boli neurodegenerative. Cu toate acestea, eficacitatea și siguranța lamotriginei în aceste afecțiuni nu au fost dovedite oficial.

Lamotrigina este disponibilă sub formă de comprimate de 25, 100, 150 și 200 mg. În monoterapie, doza eficientă este de obicei de 300-500 mg/zi. Când este administrată în combinație cu acid valproic, care poate dubla concentrația serică a medicamentului, trebuie respectată limita inferioară a intervalului specificat la alegerea dozei. Cu toate acestea, limita superioară a intervalului de dozare nu a fost încă clar definită. În unele cazuri, este prescrisă la o doză de 1 g/zi sau chiar mai mare. Deși nivelul seric al medicamentului se corelează slab cu efectul terapeutic sau toxic, experiența arată că acesta trebuie menținut în intervalul 2 până la 10 mcg/ml (conform altor date - de la 2 până la 20 mcg/ml).

Tratamentul cu lamotrigină trebuie inițiat treptat pentru a evita erupțiile cutanate. Producătorul recomandă ca pacienții cu vârsta peste 16 ani să înceapă tratamentul cu o doză de 50 mg zilnic, crescând doza la 100 mg/zi după 2 săptămâni. Această doză se menține, de asemenea, timp de 2 săptămâni, după care se crește cu 100 mg la fiecare 1-2 săptămâni până la nivelul necesar. Pot apărea erupții cutanate dacă titrarea este prea rapidă. În cazul unei titrări mai lente, tratamentul se inițiază cu o doză de 25 mg, care se administrează timp de 1 săptămână, iar apoi doza se crește cu 25 mg în fiecare săptămână până se atinge 100-200 mg/zi. Apoi se trece la comprimate de 100 mg și apoi se crește doza cu 100 mg/zi la fiecare 2 săptămâni până la obținerea efectului clinic dorit. Dacă pacientul ia simultan acid valproic, tratamentul cu lamotrigină se inițiază cu o doză de 25 mg o dată la două zile, după 2 săptămâni se trece la o doză zilnică de 25 mg, iar după încă 2 săptămâni se începe creșterea dozei cu 25-50 mg la fiecare 1-2 săptămâni, până la obținerea efectului clinic. În perioada de titrare a dozei de lamotrigină, administrarea altor medicamente antiepileptice se continuă de obicei cu aceeași doză și numai după ce doza de lamotrigină atinge limita inferioară a intervalului de doze eficiente (200-300 mg/zi), doza se ajustează sau se întrerupe administrarea celuilalt medicament. În monoterapie și în combinație cu acid valproic, lamotrigina poate fi prescrisă o dată pe zi. În combinație cu fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, felbamat și alte medicamente care induc enzimele microsomale hepatice, lamotrigina se prescrie de două ori pe zi.

Principala reacție adversă asociată cu lamotrigina este erupția cutanată, care poate lua forma unei simple erupții morbiforme sau maculopapulare sau a unor leziuni mai răspândite și severe, cum ar fi eritemul multiform, sindromul Stevens-Johnson sau necroliza epidermică toxică. În studiile clinice controlate, incidența complicațiilor cutanate la adulți a fost de 10% (5% în grupul placebo). Trebuie menționat că această rată este în concordanță cu cea observată în unele studii clinice cu carbamazepină și fenitoină. Recent, a fost emis un avertisment cu privire la posibilitatea apariției complicațiilor cutanate grave la copii, care pot fi mai sensibili la efectele lamotriginei. Aceasta poate include sindromul Stevens-Johnson sau necroliza epidermică toxică. În mai multe studii clinice de mici dimensiuni, incidența complicațiilor cutanate grave a fost de până la 1 din 40 de copii și 1 din 200 în grupul în ansamblu. Prin urmare, înainte de a prescrie medicamentul copiilor sub 16 ani, pacienții și rudele acestora trebuie avertizați cu privire la posibilitatea apariției erupțiilor cutanate, după obținerea consimțământului lor informat pentru utilizarea medicamentului. Riscul de apariție a erupțiilor cutanate crește la administrarea de lamotrigină în combinație cu acid valproic. La adulți, probabilitatea apariției erupțiilor cutanate depinde de viteza de creștere a dozei, uneori acestea dispar odată cu scăderea dozei și creșterea ulterioară mai lentă a dozei.

Principalele efecte toxice dependente de doză ale lamotriginei sunt legate de disfuncția SNC și includ ataxie, tulburări de acomodare, amețeli, confuzie și oboseală. De asemenea, sunt raportate ocazional greață și vărsături. În studiile care evaluează eficacitatea adăugării lamotriginei la medicamente antiepileptice administrate anterior, medicamentul a trebuit întrerupt la 10% dintre subiecți (cu placebo, această cifră a fost de 8%). În studiile cu monoterapie din Europa, medicamentul a fost bine tolerat, singurul efect advers semnificativ relativ frecvent fiind erupția cutanată. Complicațiile hematologice și hepatotoxice ale lamotriginei sunt rare. Alte efecte adverse, care sunt de obicei rare, includ delir, iluzii, coreoatetoză, modificări ale libidoului și funcției sexuale și o creștere paradoxală a frecvenței convulsiilor. În studiile toxicologice, lamotrigina a provocat aritmii cardiace la câini, probabil din cauza conjugatului N-2-metil, care nu se formează la om. Deși există raportări izolate de aritmii cardiace la om, incidența acestei complicații este scăzută.

Lamotrigina este disponibilă sub formă de comprimate de 25, 100, 150 și 200 mg și comprimate masticabile de 5 și 25 mg. Medicamentul nu este disponibil sub formă de soluție. Deși lamotrigina nu este aprobată oficial pentru utilizare la persoanele cu vârsta sub 16 ani în Statele Unite (cu excepția cazurilor de sindrom Lennox-Gastaut), este utilizată la această grupă de vârstă în alte țări. La copiii care iau inductori enzimatici hepatici fără acid valproic, tratamentul cu lamotrigină trebuie inițiat cu o doză de 2 mg/kg/zi. După două săptămâni, aceasta se crește la 5 mg/kg/zi, iar după încă două săptămâni, doza se crește cu 2-3 mg/kg/zi la fiecare 1-2 săptămâni până la obținerea efectului clinic. Doza de întreținere variază de obicei între 5 și 15 mg/kg/zi. Pentru monoterapie, se recomandă administrarea a 0,5 mg/kg/zi în primele două săptămâni, apoi 1 mg/kg/zi timp de încă două săptămâni, după care doza se crește treptat până la 2-10 mg/kg/zi. Când este administrat în combinație cu acid valproic, tratamentul cu lamotrigină la copii trebuie inițiat cu o doză de 0,2 mg/kg/zi (două săptămâni), apoi doza se crește la 0,5 mg/kg/zi, care este prescrisă tot timp de două săptămâni, după care doza se crește cu 0,5-1 mg/kg/zi la fiecare 1-2 săptămâni până la obținerea efectului clinic. Doza de întreținere este de obicei de la 1 la 15 mg/kg/zi. Doza zilnică este de obicei împărțită în două doze.

Topiramat

Topiramatul - sulfamat de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilbenzen)-beta-0-fructopirazonă - are o structură chimică semnificativ diferită de alte medicamente antiepileptice. A fost dezvoltat de Institutul de Cercetare Farmaceutică RW Johnson în colaborare cu Filiala de Epilepsie a Institutului Național de Sănătate (SUA). Topiramatul este utilizat pentru convulsii parțiale și generalizate secundar, dar are potențialul de utilizare într-o gamă mai largă de convulsii. În unele cazuri, utilizarea sa poate fi limitată din cauza posibilității unor efecte adverse asupra funcției cognitive.

Topiramatul este activ împotriva convulsiilor induse de șoc electric maxim la șobolani și, într-o măsură mai mică, împotriva convulsiilor induse de pentilentetrazol, bicuculină sau picrotoxină. Deși topiramatul inhibă anhidraza carbonică, acest efect nu pare a fi mecanismul principal al acțiunii sale antiepileptice. Mai importantă este capacitatea sa de a crește influxul de clorură mediat de receptorii GABA și de a bloca subtipul AMPA al receptorilor de glutamat din creier.

Topiramatul se absoarbe bine după administrare orală (cu sau fără alimente). Concentrațiile serice maxime sunt atinse la 2-4 ore după administrare. Aproximativ 15% din medicament se leagă de proteinele serice. Doar o cantitate mică de topiramat este metabolizată în ficat, în timp ce aproximativ 80% din medicament se excretă nemodificat în urină. Deoarece timpul de înjumătățire plasmatică este de 18-24 de ore, medicamentul trebuie administrat de două ori pe zi. Intervalul concentrațiilor terapeutice ale medicamentului în sânge nu a fost încă stabilit. Fenitoina și carbamazepina cresc clearance-ul medicamentului și, prin urmare, scad concentrația serică a acestuia. La rândul său, topiramatul crește concentrația de fenitoină și carbamazepină cu aproximativ 20%, dar reduce nivelul de estrogeni din sânge.

Topiramatul a fost studiat în principal ca tratament pentru convulsiile parțiale și generalizate secundar. Au fost efectuate trei studii multicentrice, dublu-orb, controlate, cu topiramat adăugat la medicamentele antiepileptice existente și cu doze flexibile de la 20 la 1000 mg/zi. Alte studii au testat topiramatul în doze de până la 1600 mg/zi. Rezultatele arată că eficacitatea medicamentului nu crește semnificativ cu doze peste 400 mg/zi, spre deosebire de gabapentină și lamotrigină, care au fost testate în doze semnificativ mai mici decât cele considerate optime în practica clinică. La doze peste 400 mg/zi, topiramatul poate provoca reacții adverse grave, cum ar fi confuzie sau întârziere de vorbire, dar nu sporește și mai mult eficacitatea. Există, desigur, excepții de la această regulă.

Studiile clinice de mică amploare și observațiile clinice izolate arată că topiramatul are un spectru larg de activitate antiepileptică și poate fi eficient în crizele absențe, atonice, mioclonice și tonice. Cu toate acestea, eficacitatea medicamentului în aceste tipuri de epilepsie trebuie dovedită în studii clinice controlate. În ultimii ani, s-a demonstrat că topiramatul este eficient la copiii cu spasme infantile și sindrom Lennox-Gastaut, rezistenți la alte medicamente antiepileptice.

Producătorul recomandă începerea tratamentului cu topiramat cu o doză de 50 mg de două ori pe zi. Cu toate acestea, mulți medici consideră că creșterea prea rapidă a dozei poate duce la afectare cognitivă. Prin urmare, tratamentul este adesea început cu o doză de 25 mg/zi, după care doza zilnică este crescută cu 25 mg la fiecare 1-2 săptămâni. La unii adulți, medicamentul are efect terapeutic la o doză de 100 mg/zi, dar este cel mai adesea eficient la doze de 200 până la 400 mg/zi. Doza zilnică trebuie împărțită în 2 doze. În aceste condiții, aproximativ 40-50% dintre pacienții cu convulsii rezistente la tratament observă o scădere cu peste 50% a frecvenței convulsiilor față de valorile inițiale. Se presupune că topiramatul poate fi eficient și în monoterapie, dar studiile clinice care investighează această posibilitate nu au fost încă finalizate.

Reacțiile adverse ale topiramatului sunt legate în principal de acțiunea sa asupra sistemului nervos central. Acestea includ confuzie, somnolență, ataxie, amețeli și dureri de cap. Riscul de reacții adverse este mai mare la utilizarea mai multor medicamente și la creșterea rapidă a dozei. Incidența afectării cognitive în cazul topiramatului ajunge la 30%. Acestea includ lentoarea gândirii și a vorbirii, pierderea memoriei, tulburarea de înțelegere a vorbirii, dezorientare și alte simptome. Aceste simptome pot scădea în timp sau odată cu reducerea dozei.

Au existat raportări izolate de disfuncții gastrointestinale, erupții cutanate, urolitiază și complicații psihiatrice grave asociate cu topiramatul. Topiramatul nu poate fi considerat sigur în timpul sarcinii. S-a demonstrat că provoacă unele malformații fetale la animalele de laborator.

Topiramatul este disponibil sub formă de comprimate de 25, 100 și 200 mg. Medicamentul nu se produce în soluție.

Benzodiazepine

Benzodiazepinele cele mai frecvent utilizate pentru tratarea crizelor epileptice includ diazepamul, clonazepamul, lorazepamul și clorazepatul. Avantajul acestor medicamente constă în acțiunea lor rapidă, care nu necesită doze de încărcare (șoc). Diazepamul și lorazepamul pentru administrare parenterală (intravenoasă) sunt medicamentele de elecție pentru status epilepticus. Benzodiazepinele nu sunt de obicei utilizate pentru terapia antiepileptică pe termen lung, deoarece eficacitatea lor scade după câteva săptămâni de utilizare, ceea ce necesită creșterea dozei pentru menținerea efectului. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor este uneori necesară pentru crize atonice, mioclonice sau rezistente la alte metode de tratament, atunci când nu există alternative. Administrarea de rapel a benzodiazepinelor timp de 1-2 zile poate fi utilă în perioadele de creștere bruscă a frecvenței crizelor. Această abordare este utilizată și atunci când se știe că o criză poate fi urmată rapid de o a doua criză sau în timpul menstruației. Medicamentul antiepileptic utilizat uzual este diazepamul, 2-5 mg la fiecare 4-6 ore. Clonazepamul se administrează de obicei pe cale orală în doză de 0,5-2 mg de 3 ori pe zi. Lorazepam se poate administra în doză de 0,5-1,0 mg, repetată dacă este necesar, până când convulsiile sunt controlate. Doza zilnică poate ajunge până la 4 mg/zi.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tiagabină

Tiagabina a primit recent statut oficial în Statele Unite ca medicament pentru tratamentul convulsiilor parțiale și generalizate secundar și are un profil de acțiune similar cu fenitoina, carbamazepina și gabapentina. Se pare că este ineficientă în absențe și convulsii mioclonice. Aproximativ 20-30% dintre pacienții rezistenți la alte medicamente anticonvulsivante răspund la tiagabină. Medicamentul este bine tolerat. Există doar raportări izolate de somnolență, tulburări de gândire și amețeli. Există, de asemenea, raportări de creștere a frecvenței convulsiilor din cauza utilizării tiagabinei și câteva complicații psihiatrice grave, dar nu este clar dacă aceste fenomene sunt legate de utilizarea tiagabinei sau sunt explicate prin severitatea bolii de bază. Timpul de înjumătățire scurt impune administrarea medicamentului de 3-4 ori pe zi. Tratamentul se începe cu o doză de 4 mg/zi. Apoi, aceasta este crescută săptămânal cu 4-8 mg până la obținerea efectului, până la maximum 56 mg/zi.

Vigabatrin

Deși vigabatrina, un analog structural al GABA, este utilizată în țările europene încă din 1989, abia în 1997 a primit aprobarea FDA pentru utilizare în Statele Unite. Vigabatrina pare a fi cea mai eficientă în crizele parțiale și generalizate secundar, dar este utilizată frecvent și în alte sindroame epileptice, cum ar fi la copiii cu spasme infantile necontrolate de alte medicamente. Vigabatrina este cel mai adesea utilizată ca medicament adjuvant la pacienții cu crize parțiale refractare; este eficientă la 40-50% dintre acești pacienți. În general, este mai bine tolerată decât multe alte medicamente antiepileptice.

Efectele secundare ale vigabatrinei includ amețeli, instabilitate la mers, somnolență și tulburări de gândire și memorie, deși efectele secundare sunt în general mai puțin severe decât cele ale multor medicamente tradiționale. O mică parte dintre pacienți dezvoltă depresie și alte complicații psihiatrice grave, care regresează la întreruperea administrării medicamentului. Defectele câmpului vizual, posibil cauzate de deteriorarea nervilor optici sau a retinei, apar la unii pacienți care iau vigabatrin și pot fi ireversibile. Înregistrarea medicamentului în Statele Unite a fost amânată din cauza datelor toxicologice de la animale care arată că medicamentul provoacă edem de mielină în creier. Deși acest lucru a fost observat la doze mari de medicament la șobolani și câini și, posibil, la maimuțe, nu a fost observată nicio complicație similară la om. Efectul este reversibil și este detectabil prin imagistică prin rezonanță magnetică și studii cu potențial evocat. Experiența clinică a medicamentului este estimată la peste 200.000 de pacienți-ani, dar nu au existat cazuri de afectare a mielinei. Tratamentul începe cu o doză de 500 mg de 2 ori pe zi, apoi este crescută pe parcursul a câteva săptămâni până când se obține efectul. În majoritatea cazurilor, doza eficientă este de 2000-3000 mg/zi (în 2 prize).

Alte medicamente pentru tratamentul epilepsiei

Mai multe alte medicamente antiepileptice sunt în prezent în curs de studii clinice, inclusiv zonisamidă, remacemidă, UCB L059, losigamonă, pregabalină, rufinamidă, ganaxalonă, stiripentol. Este puțin probabil ca toate aceste medicamente să fie introduse în practica pe scară largă, deoarece orice medicament nou trebuie să demonstreze avantaje evidente în ceea ce privește eficacitatea, siguranța, tolerabilitatea, ușurința în utilizare și costul față de medicamentele utilizate în prezent.

Deși niciunul dintre medicamentele nou disponibile nu oferă avantaje semnificative față de agenții mai tradiționali, pacienții cu epilepsie au acum o gamă mai largă de opțiuni de terapie medicamentoasă decât aveau în urmă cu 5-10 ani. Pe măsură ce experiența clinică cu aceste medicamente crește, vor fi dezvoltate scheme de tratament mai sigure și mai eficiente pentru epilepsie.