Irinotecan

Irinotecanul are efecte medicinale citostatice și antitumorale. Medicamentul inhibă în mod specific activitatea topoizomerazei I, acționând în principal în etapa S a ciclului celular.

Medicamentul este un precursor al produsului de descompunere lipofil SN-38 (tipul solubil în apă). Elementul SN-38 este de aproximativ 1000 de ori mai puternic decât irinotecanul, inhibând activitatea topoizomerazei I secretată de liniile celulare tumorale la rozătoare sau oameni. [ 1 ]

Indicaţii Irinotecan

Se utilizează în tratamentul formelor metastatice sau local avansate de carcinom al rectului și colonului: în combinație cu folinat de calciu și fluorouracil la persoanele care nu au fost supuse anterior chimioterapiei.

Este prescris ca monoterapie persoanelor cu progresie a patologiei după procedurile standard de tratament antitumoral.

Formularul de eliberare

Substanța medicamentoasă se eliberează sub formă de concentrat pentru fluid perfuzabil (0,04, 0,1 și 0,3 g) - într-un flacon de 2 ml. În ambalaj se află un astfel de flacon.

Farmacodinamica

Medicamentul este implicat în procesele metabolice prin formarea produsului metabolic activ SN-38, care este mai puternic decât irinotecanul. Aceste componente normalizează legătura dintre ADN și topoizomeraza I, prevenind astfel replicarea. Irinotecanul are efect anticolinesterazic.

Testele de citotoxicitate in vitro au arătat că SN-38 este mai activ decât irinotecanul (de 2-2000 de ori). Valoarea ASC pentru metabolitul SN-38 este cuprinsă între 2-8% și cea a irinotecanului; sinteza proteinelor (în principal cu albumină) este de 95% pentru SN-38, comparativ cu 30-68% pentru irinotecan. Din acest motiv, este imposibil de determinat contribuția exactă a elementului SN-38 la expunerea sistemică la medicament. [ 2 ]

Ambele componente au o formă activă de lactonă și există și sub formă inactivă de anion hidroxiacid. Ambele forme există într-un echilibru dependent de aciditate (creșterea pH-ului promovează formarea lactonei, în timp ce un mediu alcalin devine un factor în formarea anionului hidroxiacid). [ 3 ]

Farmacocinetica

Când este administrat intravenos, rata de eliminare plasmatică a irinotecanului este multiexponențială; timpul de înjumătățire terminal este de 6-12 ore. Pentru SN-38, timpul de înjumătățire terminal este de 10-20 ore.

Când se utilizează doze de 0,05-0,35 g/m2, valoarea ASC a irinotecanului crește liniar; valoarea ASC a SN-38 nu crește proporțional cu creșterea dozei. Nivelul plasmatic Cmax al componentei SN-38 este adesea observat în decurs de 1 oră de la finalizarea unei perfuzii cu durata de 1,5 ore a medicamentului.

Metabolismul medicamentului are loc în principal în ficat sub influența enzimei carboxilesterazei, cu formarea SN-38. Acest metabolit este apoi implicat în conjugare cu formarea unei glucuronide, care este mai puțin activă. Nivelul de activitate al glucuronidei elementului SN-38 a fost de 1/50–1/100 din valorile SN-38 în timpul testelor de citotoxicitate in vitro utilizând 2 linii celulare.

Excreția renală este de 11-20% pentru irinotecanul nemodificat, mai puțin de 1% pentru SN-38 și 3% pentru glucuronidul SN-38. Excreția sistemică biliară și renală a medicamentului pe o perioadă de 48 de ore după administrare la 2 pacienți a fost de aproximativ 25% (0,1 g/m2) și 50% (0,3 g/m2).

Valoarea Vd în stadiul terminal de excreție a irinotecanului este de 110 l/m2. Valorile totale ale clearance-ului irinotecanului sunt de 13,3 l/h/m2.

Dozare și administrare

Medicamentul trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă, cu o durată de 0,5-1,5 ore. Pentru a selecta un regim și o doză personalizate, este necesar să consultați literatura de specialitate.

Pentru monoterapie, doza de Irinotecan este de 0,125 g/m², administrată săptămânal în prima lună, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1,5 ore, la intervale de 2 săptămâni. O doză de 0,35 g/m² poate fi utilizată și la intervale de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 60 de minute.

În chimioterapia combinată cu folinat de calciu și fluorouracil, doza medicamentului pentru utilizare săptămânală este de 0,125 g/m². Pentru perfuzie pe termen lung, o dată la intervale de 2 săptămâni, doza este de 0,18 g/m².

• Aplicație pentru copii

Nu se utilizează în pediatrie (nu există informații privind eficacitatea terapeutică și siguranța medicamentului din această categorie).

Utilizați Irinotecan în timpul sarcinii

Este interzisă prescrierea Irinotecanului în timpul alăptării și sarcinii.

Contraindicații

Printre contraindicații:

• intoleranță severă la irinotecan;
• inflamație în zona intestinală, care este de natură cronică, sau obstrucție intestinală;
• suprimarea puternică a proceselor hematopoietice din măduva osoasă;
• nivel de bilirubină serică mai mare de trei ori mai mare decât LSN;
• starea de sănătate a pacientului, conform scorului ECOG, este >2;
• utilizare împreună cu vaccinul împotriva amarilozei.

Efecte secundare Irinotecan

Principalele efecte secundare:

• probleme cu funcția hematopoietică: apar adesea leucopenie, neutro- sau trombocitopenie și anemia. În plus, există raportări de complicații tromboembolice la nivelul venelor și arterelor (inclusiv infarct miocardic, tromboză (și arterială), angină pectorală, ischemie miocardică, tromboflebită (și TVP a picioarelor) și accident vascular cerebral; sunt posibile și tulburări circulatorii la nivelul creierului sau vaselor periferice, embolie pulmonară sau tromboembolie a vaselor picioarelor, moarte subită, stop cardiac și tulburări vasculare);
• Tulburări gastrointestinale: diaree, anorexie, greață, sughiț, dureri abdominale, mucozită, vărsături, constipație și candidoză la nivelul tractului gastrointestinal. Rareori s-au observat obstrucție intestinală, perforație intestinală, colită pseudomembranoasă, sângerări intragastrointestinale, creșterea activității lipazei sau amilazei. Diareea care apare la mai mult de 24 de ore după utilizarea medicamentului (întârziată) este simptomul toxic care limitează doza;
• tulburări ale sistemului nervos: crampe sau spasme musculare involuntare, astenie, cefalee, parestezii, confuzie și tulburări de mers;
• leziuni la nivelul sistemului respirator: infiltrate în interiorul plămânilor, dispnee și nas curgător;
• semne de alergie: ocazional apar simptome epidermice, erupții cutanate, manifestări anafilactoide și anafilaxie;
• Altele: febră, simptome locale, alopecie, tulburări tranzitorii de vorbire și deshidratare. În plus, pot apărea creșteri tranzitorii ale fosfatazei alcaline, transaminazelor și GGT, creatininei, bilirubinei și azotului ureic seric, durere, sepsis, hiponatremie, β-volemie, β-kaliemie sau β-magneziemie, disfuncție cardiovasculară, pierdere în greutate și sincopă. De asemenea, pot apărea dureri în piept, infecții urogenitale și sindrom de liză tumorală. Rareori, pot apărea insuficiență renală acută și disfuncție renală, flux sanguin deficitar sau hipotensiune arterială la persoanele care au prezentat deshidratare din cauza vărsăturilor sau diareei sau la persoanele cu sepsis.

Supradozaj

În caz de supradozaj, pot apărea diaree și neutropenie.

Sunt necesare spitalizare, măsuri simptomatice și monitorizare atentă a sistemelor vitale ale organismului. Medicamentul nu are antidot.

Interacțiuni cu alte medicamente

Deoarece medicamentul are efect anticolinesterazic, atunci când este utilizat împreună cu săruri de suxametoniu, blocarea neuromusculară poate fi prelungită; atunci când este utilizat în combinație cu relaxante musculare nedepolarizante, se poate dezvolta un efect antagonist față de blocarea neuromusculară.

Utilizarea în combinație cu radioterapia și mielosupresoarele crește efectul toxic asupra măduvei osoase (trombocitopenie, leucopenie).

Combinarea medicamentului cu corticosteroizi (de exemplu, dexametazonă) crește probabilitatea de hiperglicemie (în special la diabetici sau la persoanele cu toleranță scăzută la glucoză) și limfopenie.

Administrarea concomitentă de diuretice crește deshidratarea cauzată de vărsături și diaree. Utilizarea laxativelor în combinație cu Irinotecan poate crește severitatea și frecvența diareei.

Utilizarea în combinație cu proclorperazină crește riscul de apariție a simptomelor de acatizie.

Combinația medicamentului cu substanțe pe bază de plante care conțin Hypericum perforatum, precum și cu anticonvulsivante care induc izoenzima CYP3A (cum ar fi fenobarbitalul, carbamazepina sau fenitoina), determină o scădere a nivelului plasmatic al produsului de descompunere activ SN-38.

Medicamentul și metabolitul său activ SN-38 participă la procesele metabolice cu ajutorul izoenzimei CYP3A4 și UDP-GT1A1. Introducerea de medicamente cu substanțe care încetinesc acțiunea izoenzimei CYP3A4 sau UDP-GT1A1 poate provoca o creștere a expunerii totale la substanța activă și la produsul de descompunere SN-38. Acest aspect trebuie luat în considerare atunci când se utilizează o combinație de astfel de medicamente.

Administrarea concomitentă cu atazanavir, ketoconazol, precum și cu medicamente care inhibă izoenzimele CYP3A și UGT1A1 poate duce la o creștere a nivelului plasmatic al produsului de degradare SN-38.

Medicamentul nu trebuie amestecat cu alte medicamente în același flacon.

Utilizarea unui vaccin cu virusuri atenuate sau vii la persoanele tratate cu medicamente anticancerigene (inclusiv Irinotecan) poate provoca infecții severe sau letale. Vaccinurile cu virusuri vii trebuie evitate la persoanele care iau Irinotecan. Pot fi administrate vaccinuri inactivate sau neutralizate, dar răspunsul la acestea poate fi atenuat.

Combinația medicamentului cu bevacizumab poate duce la o creștere reciprocă a efectelor toxice.

Conditii de depozitare

Irinotecanul trebuie păstrat la temperaturi de maximum 25°C. La o temperatură de 15-25°C, medicamentul poate fi păstrat cel mult 24 de ore, iar în cazul diluării cu dextroză 5% - la o temperatură de 2-8°C, timp de 48 de ore.

Termen de valabilitate

Irinotecanul poate fi utilizat timp de 24 de luni de la data vânzării substanței terapeutice.