Glomeruloscleroză segmentată focală

Glomeruloscleroza segmentară focală este o variantă foarte rară de glomerulonefrită, observată la 5-10% dintre pacienții adulți cu glomerulonefrită cronică (în ultimii 20 de ani - la 6%).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Cauze glomeruloscleroză segmentată focală.

Ca și în cazul modificărilor glomerulare minime, în glomeruloscleroza segmentară focală, principala patologie este afectarea celulelor epiteliale (podocitelor), detectabilă doar prin microscopie electronică, și se discută un posibil rol al acelorași factori responsabili atât pentru permeabilitatea vasculară, cât și pentru „podocitoză”. Cu toate acestea, în glomeruloscleroza segmentară focală, modificările podocitelor care sunt incapabile de replicare duc treptat la dezvoltarea sclerozei. Posibilul rol al unui factor patologic circulant este susținut de descrierea unei femei cu glomeruloscleroză segmentară focală rezistentă la steroizi, care a născut doi copii cu proteinurie și hipoalbuminemie: la ambii copii, proteinuria și sindromul nefrotic au dispărut, respectiv, la 2 și 3 săptămâni după naștere.

În ciuda modificărilor morfologice moderate, evoluția bolii este progresivă, remisiunile complete fiind rare. Prognosticul este grav, în special în sindromul nefrotic; acesta este una dintre cele mai nefavorabile variante de glomerulonefrită, răspunzând rar la terapia imunosupresoare activă. Remisiunile spontane sunt extrem de rare. La adulți, supraviețuirea la 5 ani este de 70-73%.

Dacă, în general, aceasta este o variantă foarte rară de nefrită la adulți, atunci în rândul pacienților cu insuficiență renală terminală ponderea acesteia crește semnificativ. Astfel, conform USRDS (registrul pacienților cu insuficiență renală terminală din SUA), publicat în 1998, dintre cei 12.970 de pacienți cu o formă morfologică cunoscută de glomerulonefrită care au primit terapie de substituție renală în perioada 1992-1996, 6497 (50%) au prezentat glomeruloscleroză segmentară focală.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Simptome glomeruloscleroză segmentată focală.

Simptomele glomerulosclerozei segmentare focale sunt caracterizate prin sindrom nefrotic (67% din cazuri) sau proteinurie persistentă, la majoritatea pacienților combinată cu hematurie (deși macrohematuria este rară), la jumătate - cu hipertensiune arterială.

Se observă la 15-20% dintre pacienții cu sindrom nefrotic, mai des la copii, la care glomeruloscleroza segmentară focală este cea mai frecventă cauză a sindromului nefrotic rezistent la steroizi.

Morfologic, se caracterizează prin glomeruloscleroză segmentară (segmente individuale ale glomerulilor devin sclerotice) a unei părți a glomerulilor (modificări focale); glomerulii rămași sunt intacți la debutul bolii.

Examenul imunohistochimic relevă IgM. Adesea, acest tip de modificări morfologice este dificil de distins de „modificările minime” ale glomerulului; se discută posibilitatea trecerii de la „modificări minime” la glomeruloscleroza segmentară focală (GSFS). Există o opinie, nu împărtășită de toți autorii, că acestea sunt variante de severitate variabilă sau stadii diferite ale aceleiași boli, unite de termenul „sindrom nefrotic idiopatic”.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Tratament glomeruloscleroză segmentată focală.

Pacienții cu glomeruloscleroză segmentară focală fără sindrom nefrotic, cu tablou clinic de nefrită latentă sau hipertensivă, au un prognostic relativ favorabil (supraviețuire renală la 10 ani >80%). Terapia imunosupresoare activă nu este de obicei indicată la acești pacienți (cu excepția cazurilor în care creșterea activității se manifestă prin alte semne - sindrom nefritic acut). În glomeruloscleroza segmentară focală fără sindrom nefrotic, sunt indicate medicamente antihipertensive, în principal inhibitori ai ECA, care au efect antiproteinuric și încetinesc dezvoltarea și progresia insuficienței renale cronice, în timp ce nivelul țintă al tensiunii arteriale trebuie să fie de 120-125/80 mm Hg.

La pacienții cu glomeruloscleroză segmentară focală cu sindrom nefrotic, prognosticul este grav: insuficiența renală terminală (IRT) apare după 6-8 ani, iar cu proteinurie >14 g/24 h - după 2-3 ani.

Dezvoltarea remisiunii sindromului nefrotic îmbunătățește semnificativ prognosticul. Astfel, printre pacienții care au răspuns la tratament cu remisie completă sau parțială, frecvența insuficienței renale terminale pe o perioadă de 5,5 ani de observație a fost de 28%, comparativ cu 60% la pacienții rezistenți. Prognosticul depinde și de stabilitatea remisiunii: recidiva sindromului nefrotic face ca prognosticul să fie la fel de rău ca la pacienții cu rezistență primară. Cu toate acestea, la debutul bolii, nu există semne clinice sau morfologice fiabile care să poată prezice rezultatele tratamentului glomerulosclerozei segmentare focale. Cel mai bun indicator al prognosticului la pacienții cu glomeruloscleroză segmentară focală cu sindrom nefrotic este chiar faptul răspunsului la tratamentul glomerulosclerozei segmentare focale - dezvoltarea remisiunii sindromului nefrotic.

Multă vreme s-a crezut că tratamentul glomerulosclerozei segmentare focale cu sindrom nefrotic cu imunosupresoare este inutil. Acum s-a demonstrat că la unii pacienți cu tratament pe termen lung poate apărea o remisiune completă sau parțială. O creștere a frecvenței remisiunilor este asociată cu o creștere a duratei terapiei inițiale cu glucocorticoizi. În studiile care au obținut o frecvență ridicată a remisiunilor, doza inițială de prednisolon [de obicei 1 mg/kg/zi) până la 80 mg/zi] a fost menținută timp de 2-3 luni și apoi redusă treptat în timpul tratamentului ulterior.

Dintre pacienții adulți care răspund la tratamentul cu glucocorticoizi pentru glomeruloscleroza segmentară focală, mai puțin de 1/3 dezvoltă remisiuni complete în decurs de 2 luni, iar majoritatea în decurs de 6 luni de la începerea terapiei. Timpul necesar pentru dezvoltarea remisiunii complete este, în medie, de 3-4 luni. Pe baza acestui fapt, se propune în prezent definirea rezistenței la steroizi la pacienții adulți cu glomeruloscleroză segmentară focală primară ca persistența sindromului nefrotic după 4 luni de tratament cu prednisolon în doză de 1 mg/kg x zi.

Tratamentul corticosteroidian al glomerulosclerozei segmentare focale cu glomeruloscleroză segmentară focală primară este indicat în prezența sindromului nefrotic; funcție renală relativ conservată (creatinină nu mai mare de 3 mg%); absența contraindicațiilor absolute pentru terapia cu corticosteroizi.

Când apare sindromul nefrotic pentru prima dată, se prescriu următoarele:

• prednisolon în doză de 1-1,2 mg/kg/zi) timp de 3-4 luni;
• dacă apare o remisie completă sau parțială, doza se reduce la 0,5 mg/kg/zi (sau 60 mg o dată la două zile) și tratamentul glomerulosclerozei segmentare focale continuă timp de încă 2 luni, după care administrarea de prednisolon se întrerupe treptat (pe parcursul a 2 luni);
• la pacienții care nu răspund la tratamentul inițial, doza de prednisolon poate fi redusă mai rapid - în decurs de 4-6 săptămâni;
• Pentru pacienții cu vârsta peste 60 de ani, prednisolonul se prescrie o dată la două zile (1-2 mg/kg timp de 48 de ore, maxim 120 mg timp de 48 de ore) - rezultatele sunt comparabile cu efectul la pacienții tineri care primesc prednisolon zilnic. Acest lucru poate fi explicat printr-o scădere a clearance-ului corticosteroizilor, legată de vârstă, care prelungește efectul lor imunosupresor;
• Citostaticele în combinație cu glucocorticoizi ca terapie inițială nu cresc frecvența remisiunilor în comparație cu glucocorticoizii administrați singuri. Cu toate acestea, în viitor, pacienții care primesc citostatice au mai puține recidive decât cei care primesc doar corticosteroizi (18% comparativ cu 55%), adică remisiunile sunt mai stabile. Dacă remisiunea durează mai mult de 10 ani, probabilitatea recidivelor este scăzută.

Tratamentul recăderilor la pacienții care răspund la tratamentul cu glucocorticoizi

• La pacienții adulți cu glomeruloscleroză segmentară focală sensibilă la steroizi, recăderile sunt observate mai rar în comparație cu copiii, iar în majoritatea cazurilor (>75%), remisia sindromului nefrotic poate fi obținută din nou prin tratament repetat.
• În recăderile tardive (6 luni sau mai mult după întreruperea tratamentului cu corticosteroizi), o cură repetată de glucocorticoizi este suficientă pentru a obține remisiunea.
• În cazul exacerbărilor frecvente (2 sau mai multe recidive în decurs de 6 luni sau 3-4 recidive în decurs de 1 an), precum și în caz de dependență de steroizi sau nedorință față de doze mari de glucocorticoizi, sunt indicate medicamente citostatice sau ciclosporină A.
• Terapia citostatică permite obținerea de remisiuni repetate la 70% dintre pacienții sensibili la steroizi. Ciclofosfamida (2 mg/kg) sau clorbutina (0,1-0,2 mg/kg) timp de 8-12 săptămâni este adesea combinată cu o cură scurtă de prednisolon [1 mg/kg x zi) timp de 1 lună, cu retragere ulterioară].
• Ciclosporina [5-6 mg/(kg x zi) în 2 doze] este, de asemenea, foarte eficientă la pacienții sensibili la steroizi: majoritatea obțin remisia în decurs de 1 lună. Cu toate acestea, menținerea remisiunii necesită de obicei utilizarea continuă a medicamentului: reducerea dozei sau întreruperea tratamentului duce la recidivă în 75% din cazuri.

Tratamentul glomerulosclerozei segmentare focale rezistente la steroizi

Aceasta este cea mai dificilă problemă. Se utilizează două abordări - tratamentul cu citostatice sau ciclosporină A.

• Ciclofosfamida sau clorbutina, indiferent de durată (de la 2-3 la 18 luni), provoacă remisie la mai puțin de 20% dintre pacienții rezistenți la steroizi. În observațiile noastre, remisia s-a dezvoltat la 25% dintre aceștia după 8-12 cure de terapie pulsată cu ciclofosfamidă.
• Ciclosporina, în special în combinație cu doze mici de prednisolon, provoacă remisiuni cu aproape aceeași frecvență (25% dintre pacienți); dacă remisia nu se dezvoltă în decurs de 4-6 luni, tratamentul suplimentar al glomerulosclerozei segmentare focale cu ciclosporină este inutil. În observațiile noastre, ciclosporina a provocat remisie la 7 din 10 pacienți cu glomeruloscleroză segmentară focală cu sindrom nefrotic dependent de steroizi sau rezistent.

S. Ponticelli și colab. (1993) au raportat remisiuni de 50% (21% complete și 29% parțiale) în tratamentul cu ciclosporină la adulții rezistenți la steroizi cu sindrom nefrotic și glomeruloscleroză segmentară focală. Cu toate acestea, autorii au definit rezistența la steroizi ca absența unui răspuns după 6 săptămâni de tratament cu prednisolon 1 mg/(kg x zi), ceea ce nu îndeplinește criteriile moderne (4 luni de tratament nereușit al glomerulosclerozei segmentare focale). După întreruperea tratamentului, rata de recidivă a fost ridicată, dar numărul de cazuri de insuficiență renală terminală a fost de 3 ori mai mic decât la pacienții care au primit placebo. La unii pacienți, la care remisia a fost menținută prin ciclosporină pentru o perioadă lungă de timp (cel puțin un an), a devenit posibilă întreruperea treptată a tratamentului fără recidivă.

Astfel, deși niciuna dintre abordări nu este suficient de eficientă la pacienții cu rezistență la steroizi, ciclosporina pare să aibă un anumit avantaj față de citostatice.

Ciclosporina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu glomeruloscleroză segmentară focală cu insuficiență renală preexistentă și modificări tubulointerstițiale. La pacienții care necesită tratament continuu cu ciclosporină mai mult de 12 luni, este necesară o biopsie renală repetată pentru a evalua gradul de nefrotoxicitate (severitatea sclerozei interstițiale).

Tratamente non-imune pentru glomeruloscleroza segmentară focală

În glomeruloscleroza segmentară focală, inhibitorii ECA sunt cei mai eficienți; un anumit succes poate fi obținut și cu terapia hipolipemiantă.

Astfel, atunci când se tratează pacienții cu glomeruloscleroză segmentară focală, este necesar să se respecte următoarele prevederi:

• o concluzie privind rezistența la steroizi la pacienții cu glomeruloscleroză segmentară focală și sindrom nefrotic poate fi trasă abia după 3-4 luni de tratament cu corticosteroizi;
• citostaticele și ciclosporina A sunt mai eficiente la pacienții cu sindrom nefrotic sensibil la steroizi (indicat pentru recidive frecvente sau dependență de steroizi), dar pot duce la remisie în 20-25% din cazurile rezistente la steroizi;
• Dacă terapia imunosupresoare este ineficientă sau imposibilă, sunt indicați inhibitori ai ECA și medicamente hipolipemiante.

Prognoză

Prognosticul glomerulosclerozei segmentare focale este agravat de următorii factori:

• prezența sindromului nefrotic;
• hematurie severă;
• hipertensiune arterială;
• hipercolesterolemie severă;
• lipsa de răspuns la terapie.

Rata de supraviețuire la 10 ani a pacienților cu glomeruloscleroză segmentară focală cu sindrom nefrotic (91) a fost de 50%, iar fără sindrom nefrotic (44) - 90%. Conform literaturii de specialitate, insuficiența renală terminală se dezvoltă după 5 ani la 55% dintre pacienții care nu au răspuns la terapie la prima internare și doar la 3% dintre cei care au răspuns. Printre semnele morfologice ale unui prognostic slab se numără dezvoltarea sclerozei în regiunea mânerului glomerular, modificări severe ale tubulilor, interstițiului și vaselor, precum și hipertrofia glomerulară. Dimensiunea glomerulilor este un bun predictor al supraviețuirii renale și al răspunsului la steroizi.

Se distinge, de asemenea, o formă morfologică specială de glomeruloscleroză segmentară focală, cu un prognostic extrem de nefavorabil - glomerulopatia colapsantă, în care se observă colapsul capilarelor glomerulare, precum și hipertrofie și hiperplazie pronunțată a celulelor epiteliale, microchisturi tubulare, distrofie a epiteliului tubular și edem interstițial. Aceeași imagine este descrisă în infecția cu HIV și abuzul de heroină. Tabloul clinic este caracterizat prin sindrom nefrotic sever, creștere precoce a creatininei serice.

Uneori se observă stare generală de rău și febră, ceea ce duce la discuții despre posibilitatea unei etiologii virale.

Glomeruloscleroza segmentară focală recidivează destul de des în transplant - la aproximativ 1/4 dintre pacienți, mai des la copii. Au fost descrise cazuri familiale de glomeruloscleroză segmentară focală, care se caracterizează printr-o evoluție progresivă, rezistență la terapia cu steroizi și recidive ale glomerulosclerozei segmentare focale după transplant.

Problema glomerulosclerozei segmentare focale este complicată de faptul că aceleași modificări morfologice sunt posibile și în alte condiții patologice - în nefropatia de reflux, o scădere a masei parenchimului renal (de exemplu, într-un rinichi restant - după îndepărtarea a 5/6 din parenchimul funcțional într-un experiment), obezitate patologică, tulburări genetice, metabolice (lipide, glucoză), acțiunea factorilor hemodinamici (hipertensiune arterială, ischemie, hiperfiltrare) etc.

[ 17 ], [ 18 ]