Cel mai adesea, colita pseudomembranoasă se dezvoltă sub influența utilizării pe termen lung a antibioticelor ampicilină, lincomicină, clindamicină, cefalosporine, mai rar - penicilină, eritromicină, cloramfenicol, tetraciclină. Clostridium difficile este o bacterie anaerobă gram-pozitivă care formează spori, capabilă să producă două tipuri de exotoxine: toxina A și toxina B. Există patru cauze principale ale colitei pseudomembranoase asociate cu C. difficile.