Depresie - Medicamente (antidepresive)

Tratamentul farmacologic al depresiei

Eficacitatea antidepresivelor în depresia majoră a fost dovedită în numeroase studii controlate cu placebo, care împreună au implicat zeci de mii de pacienți. În medie, antidepresivele sunt eficiente la 55-65% dintre pacienți. În ultimul deceniu, arsenalul de medicamente pentru tratarea depresiei s-a extins semnificativ. S-au înregistrat progrese semnificative în dezvoltarea de noi medicamente care sunt mai sigure și mai tolerabile.

Citește și: 8 lucruri pe care trebuie să le știi despre antidepresive

La începutul secolului al XX-lea, principalul tratament pentru depresia majoră era terapia de „șoc”, care implica administrarea de insulină, care provoca hipoglicemie, sau ser de cal. În anii 1930, a fost introdusă terapia electroconvulsivă (TEC), care a reprezentat un progres major în acest domeniu. TEC este încă considerată un tratament foarte eficient și sigur pentru depresia majoră. Împreună cu alte metode, această metodă este utilizată pentru depresia severă, depresia cu simptome psihotice, episoadele mixte de tulburare bipolară și atunci când există o amenințare imediată la adresa vieții din cauza intenției suicidare sau a refuzului de a mânca sau bea.

În anii 1940 și 1950, psihostimulantele (de exemplu, D-amfetamina și metilfenidatul) au fost utilizate ca antidepresive, dar utilizarea lor a fost limitată de efectele secundare. Psihostimulantele sunt încă utilizate ca adjuvanți (pentru a spori efectul antidepresivelor) și uneori ca monoterapie la pacienții vârstnici sau cu debilitate somatică, deși eficacitatea lor nu a fost dovedită în studii controlate. O descoperire majoră în farmacoterapia depresiei majore a avut loc la mijlocul anilor 1950, când iproniazida, un inhibitor al monoaminooxidazei (IMAO) utilizat pentru tratarea tuberculozei, a fost descoperită accidental ca având proprietăți de îmbunătățire a dispoziției. Proprietăți similare au fost găsite la imipramină, care a fost dezvoltată ca o alternativă la neurolepticul clorpromazină. Cu toate acestea, s-a dovedit că medicamentul nu are proprietăți antipsihotice, dar poate fi utilizat ca antidepresiv. Imipramina a fost introdusă în Statele Unite pentru tratamentul depresiei în 1988. În următorii câțiva ani, a apărut o serie de noi antidepresive triciclice (ATC), care au avut efecte farmacologice și clinice similare. ATC-urile aminelor secundare (cum ar fi desipramina, un metabolit al imipraminei, sau nortriptilina, un metabolit al amitriptilinei) au fost mai sigure decât aminele terțiare, dar totuși puteau provoca o serie de efecte secundare grave. Trazodona a fost introdusă în practica clinică în 1982 și a fost utilizată pe scară largă până la apariția primului inhibitor selectiv al recaptării serotoninei, fluoxetina (Prozac), în 1988. Fluoxetina a fost primul ISRS aprobat de FDA pentru tratamentul depresiei. Cu toate acestea, cu cinci ani mai devreme, un alt ISRS, fluvoxamina (Luvox), fusese introdus în Elveția. ISRS-urile au revoluționat tratamentul depresiei majore, deoarece au provocat semnificativ mai puține efecte secundare și au fost mai convenabile de utilizat, nenecesitând o titrare a dozei atât de lungă ca ATC-urile și IMAO-urile.

Importanța ISRS a depășit sfera medicală, devenind o parte integrantă a culturii americane și ridicând întrebări cu privire la utilizarea lor. Aceste medicamente au crescut gradul de conștientizare a publicului că bolile mintale severe au rădăcini biologice și au destigmatizat diagnosticul psihiatric și necesitatea tratamentului de către un psihiatru. În același timp, au apărut întrebări cu privire la faptul dacă antidepresivele sunt prescrise în exces și dacă terapia medicamentoasă elimină alte tratamente eficiente pentru tulburările mintale.

În 1993, la patru ani după fluoxetină, sertralina (Zoloft), urmată de paroxetină (Paxil), au fost aprobate de FDA pentru utilizarea în tratamentul depresiei majore. FDA a aprobat ulterior utilizarea acestor două medicamente pentru tulburarea de panică și tulburarea obsesiv-compulsivă (TOC). Fluvoxamina a fost aprobată pentru utilizare în Statele Unite doar pentru TOC, dar este utilizată și în multe țări pentru tratarea depresiei. Ceva mai târziu, un alt ISRS, citalopramul (cipramil), a devenit utilizat pe scară largă.

Recent, așa-numitele antidepresive atipice, care diferă prin mecanismul lor de acțiune de ISRS, au fost introduse în practica clinică. Bupropionul (Wellbutrin), o aminocetonă monociclică, a apărut pentru prima dată pe piața farmaceutică în 1989. Cu toate acestea, mecanismul său de acțiune rămâne neclar până în prezent. Venlafaxina (Effexor), un inhibitor dual al recaptării (atât al serotoninei, cât și al norepinefrinei), este similară în mecanismul său de acțiune cu TCA, dar, spre deosebire de acestea, este lipsită de o serie de efecte secundare grave, inclusiv lipsa unui efect toxic asupra inimii. Nefazodona (Serzone), un medicament înrudit farmacologic cu trazodona, este un inhibitor slab al recaptării serotoninei și norepinefrinei și un antagonist puternic al receptorilor 5-HT2. Cel mai recent antidepresiv aprobat este mirtazapina (Re-meron), un antagonist al receptorilor 5-HT2 și 5-HT3 și un agonist al receptorilor alfa2 adrenergici. Multe țări (dar nu și SUA) utilizează inhibitori reversibili ai monoaminooxidazei, cum ar fi moclobemida, care, spre deosebire de inhibitorii MAO ireversibili tradiționali, nu necesită restricții alimentare.

Alegerea unui antidepresiv

În puțin peste jumătate din cazuri, după primul episod de depresie majoră, boala devine recidivantă, dar este imposibil de prezis evoluția sa ulterioară la debutul depresiei.

Atunci când se alege un medicament care poate fi prescris timp de mai mulți ani, este necesar să se ia în considerare eficacitatea acestuia, efectele secundare, posibilele interacțiuni cu alte medicamente, costul medicamentului și mecanismul său de acțiune. Scopul tratamentului este de a restabili o stare de eutimie completă și nu doar de ameliorare a simptomelor, care pot fi considerate doar un efect terapeutic parțial. Efectul monoterapiei cu primul medicament ales poate fi insuficient pentru atingerea obiectivului pe termen lung, dar înainte de a trece la terapia combinată, trebuie încercată găsirea unui medicament care ar avea efectul dorit ca monoterapie.

Reacțiile adverse potențiale ale antidepresivelor reprezintă o sursă constantă de îngrijorare atât pentru pacient, cât și pentru medic. Multe dintre ele pot fi prezise prin cunoașterea interacțiunilor medicamentului cu diferite tipuri de receptori.

Totuși, uneori efectele secundare au un efect pozitiv. De exemplu, la un pacient cu depresie majoră și sindrom de intestin iritabil comorbid, capacitatea unui antidepresiv de a bloca receptorii M-colinergici va avea un efect benefic, dar la un pacient vârstnic cu demență, efectul anticolinergic al medicamentului va agrava afectarea cognitivă. Hipotensiunea ortostatică este mai periculoasă pentru femeile în vârstă cu osteoporoză (deoarece își pot rupe șoldul dacă cad) decât pentru pacienții mai tineri. Una dintre principalele probleme asociate cu utilizarea pe termen lung a TCA este posibilitatea creșterii în greutate, care poate fi semnificativă. Pacienții cu dificultăți de adormire sunt adesea tentați să utilizeze un antidepresiv cu un efect sedativ puternic, dar trebuie reținut că aceasta este doar o manifestare a depresiei și, prin urmare, trebuie tratată boala în ansamblu, nu simptomele sale individuale. Astfel, pentru un pacient care suferă de insomnie, un astfel de tratament poate ajuta inițial, dar apoi, pe măsură ce depresia slăbește, vor apărea probleme asociate cu dificultatea de trezire dimineața.

Interacțiunile medicamentoase sunt posibile între antidepresive și medicamente din alte grupuri. Aceasta se întâmplă de obicei prin inhibarea enzimelor citocromului P450 care efectuează degradarea metabolică a altor medicamente și prin înlocuirea celuilalt medicament cu proteinele sale. Interacțiunile medicamentoase sunt discutate mai detaliat mai jos.

Costul tratamentului este relevant nu doar pentru pacienți, ci și pentru medici și sistemul de sănătate. Antidepresivele triciclice generice sunt mult mai ieftine (per comprimat) decât antidepresivele de nouă generație. Cu toate acestea, trebuie ținut cont de faptul că prețul medicamentului reprezintă doar 4-6% din costul tratamentului ambulatoriu, iar utilizarea unor medicamente mai moderne, care sunt mai sigure și asigură o aderență (complianță) mai mare din partea pacientului la tratament duce în cele din urmă la costuri mai mici ale tratamentului.

Există mai multe etape de tratament pentru depresia majoră. Conform lui Kupfer (1991), se disting etapele acute, continue și de întreținere. Stadiul acut este începutul tratamentului în faza simptomatică a bolii. Acesta implică diagnosticarea, prescrierea medicamentelor și titrarea dozei acestora. Durata acestei etape este de obicei măsurată în săptămâni. De îndată ce s-a obținut o ameliorare semnificativă sau o remisie, începe stadiul continuu, care durează 4-9 luni. Un episod de depresie care se dezvoltă în acest stadiu este considerat o recidivă și este de obicei evaluat ca o continuare a aceluiași episod pentru care a fost început tratamentul în stadiul acut. Până la sfârșitul acestei etape, pacientul se află într-o stare de remisie după acest episod depresiv complet. Terapia de întreținere este administrată pacienților care necesită tratament continuu. Durata sa nu este limitată, scopul fiind de a preveni dezvoltarea unui nou episod. Terapia de întreținere este indicată pentru depresia majoră recurentă, în special în cazurile în care pacientul a suferit deja trei sau mai multe episoade depresive de orice severitate sau cel puțin două episoade severe. Dacă simptomele se agravează în timpul terapiei de întreținere, acesta este considerat un nou episod de depresie, nu o recidivă a celui vechi.

Nomenclatura antidepresivelor. Grupele de antidepresive sunt denumite în funcție de mecanismul lor de acțiune (de exemplu, inhibitori MAO sau ISRS) sau de structura chimică (de exemplu, TCA sau antidepresive heterociclice). Efectul majorității antidepresivelor este asociat cu impactul asupra sistemelor noradrenergic, serotoninergic sau dopaminergic. Antidepresivele diferă în intensitatea inhibării recaptării diferitelor monoamine.

Raportul dintre efectele antidepresivelor asupra recaptării serotoninei (5-HT) și norepinefrinei (NA), exprimat în formă logaritmică (conform datelor obținute in vitro). Cu cât bara este mai lungă, cu atât medicamentul afectează mai selectiv recaptarea serotoninei; cu cât bara este mai scurtă, cu atât medicamentul afectează mai selectiv recaptarea norepinefrinei.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Antidepresive triciclice

În ultimii treizeci de ani, eficacitatea antidepresivelor triciclice a fost confirmată în mod repetat în studii clinice controlate cu placebo. Înainte de apariția antidepresivelor de generație mai nouă, antidepresivele triciclice erau medicamentele de elecție, iar medicamente precum imipramina sau amitriptilina sunt încă considerate „standardul de aur” al tratamentului în multe studii. Se presupune că principalul mecanism de acțiune al antidepresivelor triciclice este inhibarea recaptării norepinefrinei de către terminațiile presinaptice din creier, deși medicamentele din acest grup inhibă și recaptarea serotoninei. O excepție este clomipramina (Anafranil), care este un inhibitor mai puternic și mai selectiv al recaptării serotoninei decât alte antidepresive triciclice. Clomipramina este utilizată în SUA în principal pentru tratamentul tulburării obsesiv-compulsive, dar în țările europene a fost utilizată timp de mulți ani și ca antidepresiv. Antidepresivele triciclice, care sunt amine secundare, inhibă recaptarea norepinefrinei mai selectiv decât precursorii lor terțiari. Se sugerează că inhibarea recaptării norepinefrinei este cauza activării comportamentale și a hipertensiunii arteriale la unii pacienți care iau antidepresive triciclice.

Antidepresivele triciclice sunt singura clasă de antidepresive care prezintă o relație între nivelurile serice ale medicamentului și activitatea antidepresivă. Concentrația plasmatică terapeutică a imipraminei este mai mare de 200 ng/ml (inclusiv imipramina și desipramina). În schimb, nortriptilina are o fereastră terapeutică de 50–150 ng/ml; peste sau sub aceste niveluri, efectul său antidepresiv este redus.

Efectele secundare ale antidepresivelor triciclice pot limita utilizarea lor la unii pacienți. Unele dintre acestea pot fi atenuate prin inițierea tratamentului cu o doză mică și creșterea treptată a acesteia. Efectul sedativ se remite de obicei cu utilizarea pe termen lung, în timp ce hipotensiunea ortostatică, de obicei, nu se ameliorează în timp. Întreruperea bruscă a administrării de antidepresive triciclice trebuie evitată din cauza riscului unui efect de rebound cauzat de încetarea acțiunii anticolinergice, care se manifestă prin insomnie și diaree. O problemă mai gravă este că, în comparație cu multe antidepresive de generație mai nouă, antidepresivele triciclice au un indice terapeutic scăzut și efecte adverse asupra inimii. Supradozajul cu o singură doză de medicament administrată timp de 7 până la 10 zile poate fi fatal. Cardiotoxicitatea în caz de supradozaj se datorează blocării canalelor rapide de sodiu, ceea ce este tipic antiaritmicelor de tip 1a.

Tratamentul se inițiază de obicei cu 25-50 mg/zi de amitriptilină, desipramină sau imipramină sau cu 10-25 mg/zi de nortriptilină. În prezența tulburării de panică comorbide, trebuie urmată limita inferioară a intervalului de dozaj indicat, deoarece acești pacienți sunt foarte sensibili la efectele secundare. Doza se crește treptat pe parcursul a 7-14 zile până la doza terapeutică mai mică. După 2-3 săptămâni, este posibilă o creștere suplimentară a dozei. La copii și la persoanele cu vârsta peste 40 de ani, trebuie efectuată o ECG înainte de a prescrie antidepresive triciclice. Cu toate acestea, mulți medici efectuează o ECG la toți pacienții pentru care se iau în considerare antidepresivele triciclice.

S-au acumulat informații considerabile cu privire la abordările de dozare a TCA-urilor în terapia de întreținere și la eficacitatea acestora în depresia recurentă. Spre deosebire de practica de utilizare a dozelor relativ mari în faza acută a tratamentului și a dozelor mai mici în faza de întreținere, studiile cu TCA arată că doza care s-a dovedit eficientă în faza acută trebuie menținută ulterior în terapia continuă și de întreținere. Terapia pe termen lung cu TCA s-a dovedit a fi eficientă în depresia recurentă. Într-un studiu, au fost selectați pacienți cu un număr mediu de episoade depresive majore de 4,2, cu două episoade apărând în ultimii 4 ani. Tuturor subiecților li s-au prescris doze terapeutice de imipramină. Pacienții cu un răspuns bun la tratament au fost randomizați. Optzeci la sută dintre pacienții care au continuat să ia imipramină la doza terapeutică inițială după randomizare nu au avut recidive timp de 3 ani. În același grup în care pacienții au luat placebo după randomizare, 90% dintre aceștia au dezvoltat recidive sau noi episoade depresive.

Deși amoxapina și maprotilina sunt antidepresive tetraciclice, ele sunt similare cu antidepresivele triciclice (ATC) în multe privințe. Maprotilina este un inhibitor al recaptării norepinefrinei. Amoxapina este metabolizată pentru a forma loxapina, un neuroleptic, astfel încât poate afecta simultan atât tulburările afective, cât și pe cele psihotice. Cu toate acestea, deoarece este un fel de combinație între un antidepresiv și un antipsihotic cu un raport fix al activității lor, de obicei nu este medicamentul de elecție, deoarece este imposibil să se ajusteze individual doza metabolitului cu activitate antipsihotică. În plus, în cazul tratamentului pe termen lung cu amoxapină, există riscul de a dezvolta diskinezie tardivă.

Clomipramina este un antidepresiv triciclic cu o acțiune farmacologică unică. Spre deosebire de alte antidepresive triciclice, clomipramina este un inhibitor mai selectiv al recaptării serotoninei (de aproximativ 5 ori mai puternic decât norepinefrina). Mulți o consideră un „inhibitor mixt al recaptării” care are unele avantaje în tratamentul celor mai severe cazuri de depresie. Cu toate acestea, nu toată lumea împărtășește această opinie. Grupul de Cercetare Antidepresivă de la Universitatea din Danemarca a comparat eficacitatea clomipraminei cu cea a paroxetinei sau citalopramului în două studii diferite. Conform rezultatelor acestor studii, clomipramina, un inhibitor mixt al recaptării, a fost superioară ambelor ISRS. Într-un alt studiu, care a comparat eficacitatea imipraminei și paroxetinei, nu s-au constatat diferențe semnificative, deși doza medie de imipramină (150 mg/zi) ar fi putut fi prea mică. O comparație între spitale privind eficacitatea fluoxetinei și imipraminei nu a relevat nicio diferență.

Antidepresivele triciclice au unele avantaje față de antidepresivele de generație mai nouă, inclusiv eficacitate bine dovedită, utilizare de peste 35 de ani, cost per comprimat mai mic și posibilitatea de a administra medicamentul o dată pe zi. Cu toate acestea, acestea sunt semnificativ inferioare din cauza efectelor secundare și a siguranței relativ scăzute. Antidepresivele triciclice încă joacă un rol important în tratamentul depresiei majore, deși nu mai sunt medicamente de primă linie.

Inhibitori ai monoaminooxidazei

În Statele Unite, în prezent se utilizează în principal inhibitori MAO neselectivi ireversibili, care blochează atât MAO-A, cât și MAO-B. În alte țări, se utilizează medicamente reversibile și mai selective, cum ar fi moclobemida. Deoarece aceste medicamente acționează selectiv asupra unei singure izoforme a enzimei, utilizarea lor nu necesită restricții alimentare, care erau necesare atunci când se utilizau medicamente anterioare din acest grup. Inhibitorii MAO sunt reprezentați în prezent pe piața farmaceutică americană de trei medicamente: fenelzină (Nardil), tranilcipromină (Parnate) și izocarboxazidă (Marplan). Toate acestea inhibă MAO-A, care metabolizează norepinefrina, serotonina și epinefrina, și MAO-B, care metabolizează feniletilamina, feniletanolamina, tiramina și benzilamina. Dopamina este un substrat pentru ambele izoforme ale enzimei, dar în SNC este metabolizată în principal de MAO-B.

Efectul terapeutic al inhibitorilor MAO este proporțional cu capacitatea lor de a inhiba activitatea MAO plachetară. Doza terapeutică de fenelzină este de obicei 45-90 mg/zi, tranilcipromină - 10-30 mg/zi, izocarboxazid - 30-50 mg/zi. Tratamentul cu fenelzină este adesea inițiat cu o doză de 15 mg/zi timp de 2-4 zile, apoi crescută la 30 mg/zi și apoi adăugată cu 15 mg în fiecare săptămână. Tratamentul cu tranilcipromină este de obicei inițiat cu o doză de 10 mg/zi timp de 2-4 zile, apoi crescută la 20 mg/zi, iar după 7 zile doza poate fi crescută în continuare. Doza inițială de izocarboxazid este de obicei 10 mg/zi, apoi crescută la 30-50 mg/zi.

Efectele secundare ale inhibitorilor MAO includ hipotensiune ortostatică, somnolență, insomnie, edeme, tahicardie, palpitații, disfuncție sexuală și creștere în greutate. Creșterea în greutate și edemul sunt mai pronunțate în cazul fenelzinei, un inhibitor MAO din grupa hidrazinei, decât în cazul tranilciprominei. Pentru a corecta hipotensiunea ortostatică, se recomandă creșterea aportului de apă și sare, purtarea de ciorapi elastici și prescrierea de fludrohidrocortizon (florinef) sau doze mici de cafeină.

Din cauza potențialului de interacțiuni adverse cu alimentele care conțin tiramină și unele remedii pentru răceală, inhibitorii MAO nu sunt medicamentele de elecție pentru depresie. Atunci când se administrează inhibitori MAO, trebuie evitate alimentele bogate în tiramină. Prin urmare, alimentele care sunt maturate și fermentate pentru perioade lungi de timp (de exemplu, multe brânzeturi, alimente afumate, murături, drojdie și multe vinuri și beri), majoritatea remediilor pentru răceală, dextrometorfanul, meperidina și epinefrina, adesea utilizate cu anestezice locale, sunt contraindicate. Unii pacienți își pot întrerupe dieta fără consecințe grave, dar trebuie să li se reamintească faptul că conținutul de tiramină chiar și al unei singure bucăți de brânză poate varia foarte mult și că posibilele consecințe includ un risc crescut de accident vascular cerebral și infarct miocardic. Mulți medici prescriu pacienților nifedipină (10 mg) sau clorpromazină (100 mg) în avans, pe care pacientul trebuie să le ia atunci când apare o durere de cap severă și apoi să solicite imediat asistență medicală.

Inhibitorii MAO sunt antidepresive eficiente. Eficacitatea lor a fost dovedită în depresia majoră, depresia cu simptome atipice, depresia din tulburarea bipolară și două tulburări de anxietate - tulburarea de panică și fobia socială.

Trazodonă. Trazodona este o triazolopiridină și diferă de alte antidepresive prin proprietățile sale chimice și mecanismul de acțiune. Spre deosebire de TCA, trazodona nu are practic proprietăți anticolinergice sau antiaritmice, ceea ce o face atractivă pentru tratamentul depresiei. Doze de 400-600 mg/zi sunt de obicei necesare pentru tratamentul depresiei, dar atunci când se administrează această doză, mulți pacienți prezintă hipotensiune ortostatică severă și sedare, ceea ce limitează utilizarea medicamentului. Tratamentul începe de obicei cu o doză de 50-150 mg/zi, apoi este crescută la 400-600 mg/zi (doza zilnică este împărțită în mai multe doze).

Un efect secundar rar, dar grav, este priapismul, care apare la o medie de 1 din 6.000 de bărbați. Orice manifestare a disfuncției erectile, cum ar fi o erecție care durează prea mult sau care apare într-o situație nepotrivită, trebuie examinată imediat. În prezent, având în vedere proprietățile sale sedative, trazodona este adesea utilizată în combinație cu ISRS pentru insomnia persistentă. În acest scop, se prescriu de obicei 25-100 mg de trazodonă cu 30-60 de minute înainte de culcare.

Bupropionă. Bupropiona este un compus din grupul aminocetonelor, este un inhibitor slab al recaptării dopaminei și norepinefrinei, dar nu afectează recaptarea serotoninei. Se administrează de obicei de trei ori pe zi sau de două ori pe zi atunci când se utilizează forma cu eliberare lentă recent introdusă. Spre deosebire de alte antidepresive, în special ISRS, bupropiona nu afectează funcția sexuală, ceea ce reprezintă marele său avantaj. În plus, bupropiona nu are efect anticolinergic, iar creșterea în greutate este foarte rară în timpul administrării sale. Există dovezi că bupropiona este mai puțin probabil să provoace o tranziție de la depresie la manie la pacienții cu tulburare bipolară.

Bupropiona a fost retrasă de pe piața farmaceutică din SUA după mai multe cazuri de convulsii epileptice la pacienți cu bulimie care luau acest medicament. Atunci când se administrează forma standard de bupropionă la o doză care nu depășește 450 mg/zi, probabilitatea de a dezvolta convulsii este de 0,33-0,44% (pentru comparație: atunci când se administrează 100 mg/zi de TCA, aceasta este de 0,1%, iar atunci când se administrează 200 mg/zi de TCA - 0,6-0,9%). Tratamentul cu forma standard de bupropionă începe cu o doză de 75-100 mg/zi, apoi se crește la 150-450 mg/zi. Pentru a reduce riscul de convulsii atunci când se utilizează forma standard de bupropionă, se recomandă administrarea a mai mult de 150 mg odată, în timp ce intervalul dintre doze trebuie să fie de cel puțin 4 ore. Forma cu eliberare prelungită este de obicei prescrisă la 150 mg de două ori pe zi. Riscul de convulsii este mai mic cu această formă, posibil datorită unei concentrații maxime mai mici a medicamentului. Bupropionul a fost recent aprobat de FDA pentru tratamentul dependenței de nicotină și este acum comercializat sub denumirea comercială Zyban.

Inhibitori selectivi ai recaptării

În prezent, sunt utilizate cinci medicamente din grupa ISRS: fluoxetină, sertralină, paroxetină, fluvoxamină și citalopram. Toate sunt eficiente în tratamentul depresiei majore. Unele s-au dovedit, de asemenea, a fi eficiente în distimie, episod depresiv major al tulburării bipolare, tulburare disforică de fază luteală târzie (sindromul premenstrual), tulburare de panică, tulburare de stres posttraumatic, tulburare obsesiv-compulsivă și fobie socială. Se consideră că toate acționează prin inhibarea recaptării serotoninei de către terminalele presinaptice. Deși toate ISRS au mai multe asemănări decât diferențe și par să aibă același mecanism de acțiune, ele diferă prin efectele secundare, interacțiunile medicamentoase și farmacocinetica. Lipsa efectului unui antidepresiv din acest grup nu exclude eficacitatea altuia. Cu toate acestea, multe ghiduri recomandă trecerea la un antidepresiv dintr-un alt grup farmacologic în caz de eșec.

Fluoxetină. Fluoxetina este unul dintre cele mai utilizate antidepresive în prezent. Introducerea sa în 1988 a dus la schimbări semnificative în practica tratării depresiei. Fluoxetina este în prezent aprobată pentru utilizare în depresia majoră, tulburarea obsesiv-compulsivă și bulimie. În plus, conform studiilor controlate, este eficientă într-o serie de alte tulburări afective și de anxietate, inclusiv tulburarea disforică de fază luteală târzie (sindromul premenstrual) și tulburarea de panică.

Spre deosebire de antidepresivele triciclice (ATC), care au o curbă doză-efect destul de abruptă pentru depresie, fluoxetina are o curbă doză-efect plată în intervalul 5 până la 80 mg/zi. Anumite dificultăți în interpretarea acestei relații sunt asociate cu perioada lungă de eliminare a fluoxetinei și a metabolitului său principal, norfluoxetina, care este, de asemenea, capabil să inhibe recaptarea serotoninei. Pentru fluoxetină, aceasta este de 1-3 zile (la începutul tratamentului) și de 4-6 zile (în cazul utilizării pe termen lung). Perioada de eliminare a norfluoxetinei, indiferent de durata utilizării, este de 4-16 zile.

Studiile controlate cu placebo și studiile comparative cu alte antidepresive, care au implicat mii de pacienți cu depresie, au demonstrat în mod constant avantajele fluoxetinei. Fluoxetina nu provoacă efecte secundare din sistemul cardiovascular, deci este mai sigură decât antidepresivele triciclice (ATC). Fluoxetina nu are un efect clinic semnificativ asupra receptorilor M-colinergici, receptorilor histaminici H1, receptorilor alfa1-adrenergici, precum și asupra receptorilor serotoninergici 5-HT1 și 5-HT2, ceea ce explică spectrul mai favorabil de efecte secundare în comparație cu ATC. Cele mai frecvente efecte secundare ale fluoxetinei includ dureri de cap, iritabilitate, insomnie, somnolență, anxietate și tremor. Acatizia (o senzație de neliniște internă care scade odată cu activitatea motorie) și distonia, care apar adesea la administrarea de neuroleptice, sunt rare. Reacțiile secundare din tractul gastrointestinal sunt frecvente: greață, diaree, uscăciunea gurii, anorexie, dispepsie. După introducerea în practică a medicamentului, s-a constatat că acesta nu provoacă greață atât de des pe cât s-a observat în studiile de înregistrare. În plus, greața poate fi redusă la minimum dacă medicamentul este administrat în timpul sau după mese, iar doza inițială este redusă la pacienții care sunt deosebit de sensibili la acesta. De regulă, greața este tranzitorie.

Dimpotrivă, frecvența disfuncției sexuale în studiile de înregistrare a fost mai mică decât s-a dovedit a fi în practică. Acest lucru se poate datora faptului că în studiile timpurii, pacienții nu au fost întrebați despre astfel de tulburări. ISRS-urile pot provoca întârzierea instalării orgasmului sau anorgasmie, scăderea libidoului. Au fost propuse diverse măsuri pentru a corecta acest efect secundar: reducerea dozei, întreruperea administrării medicamentelor (pentru medicamentele cu un timp de înjumătățire relativ scurt) și administrarea suplimentară de buspironă, yohimbină, amantadină, ciproheptadină sau bupropionă.

Doza inițială recomandată de fluoxetină este de 20 mg/zi, deși pacienții care sunt hipersensibili la efectele sale secundare pot începe cu o doză mai mică. La mulți pacienți cu depresie sau distimie, o doză de 20 mg/zi restabilește eutimia, dar alți pacienți necesită doze mai mari. Doza trebuie crescută treptat, deoarece starea de echilibru după fiecare creștere a dozei se stabilește după 40-80 de zile. Dacă efectul antidepresiv scade în timpul terapiei pe termen lung cu ISRS, acesta poate fi adesea amplificat prin creșterea sau scăderea dozei. Doze mai mari de fluoxetină sunt adesea necesare pentru tratamentul tulburării obsesiv-compulsive decât pentru depresia majoră.

Sertralină. A fost al doilea ISRS utilizat în Statele Unite pentru tratamentul depresiei. De asemenea, a fost aprobat pentru tratamentul tulburării obsesiv-compulsive și al tulburării de panică. Sertralina nu este metabolizată pentru a forma compuși activi cu efecte terapeutice.

Într-o serie de studii clinice, sertralina s-a dovedit a fi eficientă în tratarea depresiei majore. Un studiu de mici dimensiuni a constatat că sertralina a fost mai eficientă decât fluvoxamina în prevenirea episoadelor recurente de depresie. Un studiu mai amplu a constatat că sertralina, la o doză medie de 139,6 ± 58,5 mg/zi, a fost echivalentă cu imipramina, la o doză de 198,8 ± 91,2 mg/zi, în tratarea distimiei.

Cele mai frecvente efecte secundare ale sertralinei sunt tulburările gastrointestinale, cum ar fi greața, diareea și dispepsia. În plus, aceasta provoacă adesea tremor, amețeli, insomnie, somnolență, transpirații, uscăciunea gurii și disfuncții sexuale.

Se recomandă ca tratamentul să înceapă cu o doză de 50 mg/zi. Cu toate acestea, mulți pacienți tolerează mai bine o schemă terapeutică inițială cu doze mai mici: 25 mg/zi timp de 4 zile, apoi 50 mg/zi timp de 5 zile și apoi 100 mg/zi. Într-un studiu controlat, orb, cu doze flexibile, efectuat la pacienți cu depresie, doza eficientă medie a depășit 100 mg/zi, mulți pacienți necesitând o doză cuprinsă între 100 și 200 mg/zi.

Paroxetină. În SUA este utilizată pentru tratamentul depresiei din 1993. Ulterior, au fost înregistrate și alte indicații: tulburări obsesiv-compulsive și de panică. Eficacitatea paroxetinei în depresia majoră a fost dovedită în mod convingător într-o serie de studii dublu-orb, controlate cu placebo. Compararea eficacității diferitelor doze în depresia majoră a arătat că paroxetina are o curbă doză-efect plată - în intervalul de doze de la 20 la 50 mg/zi. Cu toate acestea, la unii pacienți, creșterea dozei duce la o creștere a efectului. Studiile comparative efectuate în ambulatoriu au arătat că paroxetina nu este inferioară ca eficacitate imipraminei, clomipraminei, nefazodonei și fluoxetinei. Două studii comparative efectuate în spital au arătat că paroxetina nu este inferioară ca eficacitate imipraminei și amitriptilinei. Cu toate acestea, într-un alt studiu comparativ efectuat în spital, paroxetina a fost inferioară clomipraminei ca eficacitate. În toate studiile comparative, paroxetina a provocat mai puține efecte secundare decât antidepresivele triciclice. Într-un studiu cu durata de 12 luni, efectul susținut al paroxetinei a fost comparabil cu cel al imipraminei, dar antidepresivele triciclice au avut un număr de retrageri din cauza efectelor secundare intolerabile de două ori mai mare decât paroxetina.

Cele mai frecvente reacții adverse ale paroxetinei sunt greața, uscăciunea gurii, durerile de cap, astenia, constipația, amețelile, insomnia, diareea și disfuncția sexuală. Trebuie menționat că durerile de cap au fost, de asemenea, foarte frecvente la pacienții care au luat placebo. Ca și în cazul altor ISRS, greața în timpul tratamentului cu paroxetină poate fi redusă prin administrarea medicamentului în timpul sau după mese. La majoritatea pacienților, greața este tranzitorie. Doza inițială recomandată de paroxetină este de 20 mg/zi. La pacienții care sunt deosebit de sensibili la efectele sale secundare, este mai bine să se înceapă tratamentul cu o doză mai mică de 10 mg/zi, iar după 4 zile aceasta poate fi crescută la 20 mg/zi. Studiile clinice controlate au arătat că doza minimă eficientă este de 20 mg/zi. Dacă este necesară o doză mai mare, aceasta este crescută la intervale de 1 săptămână.

Fluvoxamină. În Statele Unite, este utilizată pentru tratarea tulburării obsesiv-compulsive. Dar, la fel ca alte ISRS, fluvoxamina este eficientă și în depresia majoră. Doza terapeutică variază de obicei între 100 și 250 mg/zi.

Venlafaxină. Inhibă recaptarea serotoninei și a norepinefrinei. Conform unor date, disfuncția ambelor sisteme, noradrenergic și serotoninergic, este importantă în patogeneza depresiei. Venlafaxina afectează ambele sisteme, dar este lipsită de efectele secundare caracteristice antidepresivelor triclorice (ATC) și nu necesită restricții în administrarea altor medicamente și în dietă, așa cum fac inhibitorii MAO. În acest sens, venlafaxina are o serie de proprietăți unice care o disting de alte antidepresive. Spre deosebire de ISRS, atunci când se tratează depresia cu venlafaxină, curba doză-efect este liniară, ca și în cazul ATC.

Studiile clinice ambulatorii au arătat că venlafaxina este la fel de eficientă ca imipramina și trazodona. Un studiu clinic efectuat într-un mediu de spitalizare a arătat că venlafaxina (la o doză medie de 200 mg/zi) a fost mai eficientă decât fluoxetina (la o doză medie de 40 mg/zi) după 4 și 6 săptămâni de tratament. Un studiu a arătat că venlafaxina poate fi utilă în depresia rezistentă la tratament. În acest studiu, depresia a fost considerată rezistentă la tratament dacă:

1. trei antidepresive diferite, a căror acțiune a fost amplificată de adjuvanți sau
2. ECT și două antidepresive diferite cu adjuvanți. În săptămâna 12 a tratamentului cu venlafaxină, aproximativ 20% dintre pacienți au prezentat fie un răspuns complet (scor Hamilton pentru evaluarea depresiei < 9), fie un răspuns parțial (reducerea scorului Hamilton pentru evaluarea depresiei cu cel puțin 50%).

Spectrul de reacții adverse ale venlafaxinei este similar cu cel al ISRS, cele mai frecvente fiind astenia, transpirațiile, greața, constipația, anorexia, vărsăturile, somnolența, uscăciunea gurii, amețelile, iritabilitatea, anxietatea, tremorul, tulburările de acomodare, tulburările de ejaculare/orgasm și scăderea potenței la bărbați. Experiența clinică cu acest medicament a arătat că disfuncția sexuală poate apărea și la femei. Multe dintre aceste reacții adverse, în special greața, pot fi reduse la minimum prin inițierea tratamentului cu o doză mai mică decât cea recomandată în instrucțiunile pentru medicament. Mulți pacienți tolerează bine venlafaxina dacă doza inițială este de 18,75 mg (jumătate de comprimat de 37,5 mg) de două ori pe zi. După 6 zile, doza este crescută la 37,5 mg de două ori pe zi. Doza eficientă de venlafaxină variază între 75 și 375 mg/zi.

O formă cu eliberare prelungită de venlafaxină (effexor XR) este disponibilă acum sub formă de capsule care conțin 37,5 mg, 75 mg și 150 mg de substanță activă. Tratamentul cu acest medicament se inițiază cu o doză de 37,5 mg/zi, care este crescută la 75 mg/zi după o săptămână. Intervalul de doze eficiente în acest caz este probabil același ca în cazul formei obișnuite de venlafaxină, deși venlafaxina XR a fost testată în studii clinice la doze de până la 225 mg/zi. Forma cu eliberare prelungită provoacă mai puține efecte secundare decât forma obișnuită de venlafaxină.

Nefazodona (Serzone) este un antidepresiv similar trazodonei ca structură chimică. Nefazodona este un inhibitor slab al recaptării serotoninei și norepinefrinei și un antagonist al receptorilor serotoninei 5-HT2. În plus, nefazodona blochează receptorii alfa1-adrenergici, provocând astfel hipotensiune ortostatică. Se pare că nefazodona nu are un efect clinic semnificativ asupra receptorilor alfa1- și beta-adrenergici, receptorilor M-colinergici, receptorilor 5-HT1A, receptorilor dopaminergici și receptorilor GABA. Nefazodona este metabolizată pentru a forma o serie de compuși activi, inclusiv hidroxinefazodonă (care este similară în proprietățile sale farmacologice cu compusul inițial), metaclorofenilpiperazina (mCPP), care este un agonist al receptorilor 5-HT, β- și 5-HT1C și un antagonist al receptorilor 5-HT2 și 5-HT3, și un metabolit al triazoldionei, ale cărui proprietăți sunt puțin înțelese. Concentrațiile plasmatice de nefazodonă ating starea de echilibru în 4-5 zile, nefazodona și hidroxinefazodona acumulându-se la concentrații de 2-4 ori mai mari decât cele observate după o singură doză de medicament. Administrarea nefazodonei cu alimente încetinește absorbția acesteia, rezultând o scădere cu 20% a concentrațiilor plasmatice maxime.

În Statele Unite, nefazodona a primit aprobarea FDA ca medicament pentru tratamentul depresiei majore. Eficacitatea sa în depresia majoră a fost dovedită în studii controlate cu placebo. Doza terapeutică medie pentru tratamentul depresiei majore este de 400-600 mg/zi, împărțită în două doze. Tratamentul ambulatoriu este recomandat să înceapă cu o doză de 50 mg de 2 ori pe zi, apoi să fie crescută la fiecare 4-7 zile.

Cele mai frecvente reacții adverse ale nefazodonei includ: somnolență, uscăciunea gurii, greață, amețeli, constipație, astenie, confuzie și tulburări de acomodare.

Nefazodona inhibă activitatea citocromului P450 3A și poate interacționa cu medicamente care sunt substraturi ale acestei enzime. În plus, interacționează cu acele medicamente care se leagă de proteinele plasmatice. Prin urmare, producătorii nu recomandă combinarea nefazodonei cu terfenadină (seldan), astemizol (gismanal), cisapridă (propulsid). Administrată concomitent cu digoxină la bărbații tineri, nefazodona își crește concentrația maximă și minimă cu 29%, respectiv 27%, în timp ce aria de sub curba concentrației-timp (ASC) crește cu 15%. Triazolul (halcion) și alprazolam (xanax) trebuie combinate cu nefazodonă cu precauție, deoarece acestea inhibă metabolismul benzodiazepinelor. Inhibitorii MAO nu pot fi combinați cu nefazodonă. La trecerea de la inhibitorii MAO la nefazodonă (sau invers), este necesară o perioadă de eliminare destul de lungă. Nefazodona este disponibilă sub formă de comprimate de 100 mg, 150 mg, 200 mg și 250 mg.

Mirtazapina (Remeron) este un antidepresiv tetraciclic cu structură piperazino-azepinică. Efectul terapeutic al mirtazapinei se explică prin creșterea transmiterii noradrenergice și serotoninergice în sistemul nervos central. Într-un experiment, s-a demonstrat că mirtazapina blochează receptorii alfa1-adrenergici, ceea ce duce la o creștere a eliberării de norepinefrină și serotonină din terminațiile nervoase. În plus, mirtazapina este un antagonist al receptorilor 5-HT2 și 5-HT3, dar nu acționează asupra receptorilor 5-HT1A și 5-HT1B. Blocarea receptorilor histaminici H1 este probabil cauza efectului sedativ pronunțat care apare la administrarea de doze mai mici de medicament. Hipotensiunea ortostatică se observă relativ rar și se poate datora efectului moderat de blocare alfa-adrenergică a medicamentului la nivel periferic.

Concentrațiile plasmatice maxime ale mirtazapinei sunt atinse la 2-4 ore după administrare. Timpul de înjumătățire plasmatică este de 20-40 de ore. Mirtazapina este metabolizată prin demetilare și hidroxilare, urmate de glucuronigo-conjugare. Hidroxilarea este mediată de izoenzimele 1A2 și 2D6 ale citocromului P450, în timp ce izoenzima 3A catalizează formarea metaboliților N-desmetil și N-oxid. Există o relație liniară între doză și concentrația plasmatică a medicamentului în intervalul de doze de 15 până la 80 mg/zi. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică al mirtazapinei este mai lung la femei (37 de ore) decât la bărbați (26 de ore), deși semnificația clinică a acestei diferențe nu a fost determinată.

Eficacitatea mirtazapinei în depresia majoră a fost demonstrată în patru studii controlate cu placebo la pacienți adulți ambulatori. Doza medie eficientă în aceste studii a variat între 21 și 32 mg/zi. Cele mai frecvente reacții adverse ale mirtazapinei includ somnolență, creșterea poftei de mâncare, creștere în greutate și amețeli. Cincisprezece procente dintre pacienții care au luat mirtazapină au prezentat o creștere cu peste 20% a colesterolului după mese (față de normal). În studiile de înregistrare, doi din 2.796 de pacienți au dezvoltat agranulocitoză, iar un al treilea pacient a dezvoltat neutropenie. Martazapina nu trebuie combinată cu inhibitori MAO și este necesară o perioadă de eliminare destul de lungă la trecerea de la aceasta la inhibitori MAO (sau invers). Nu există date privind interacțiunile semnificative clinic ale mirtazapinei cu sistemul citocromului P450, iar această problemă nu a fost suficient studiată.

Mirtazapina este disponibilă sub formă de comprimate de 15 mg și 30 mg. Doza inițială este de obicei de 15 mg/zi, apoi se crește la fiecare 7-14 zile. Dacă se observă somnolență la o doză de 7,5-15 mg/zi, aceasta dispare adesea după creșterea dozei la 30-45 mg/zi. La persoanele în vârstă, precum și în cazurile de afecțiuni hepatice și renale, doza de mirtazapină trebuie redusă.

Farmacocinetică și interacțiuni medicamentoase

Antidepresivele de nouă generație diferă semnificativ în ceea ce privește durata perioadei de semieliminare (variază de la câteva ore la câteva zile) și gradul de legare la proteinele plasmatice.

Posibilitatea interacțiunilor medicamentoase între antidepresivele de nouă generație și alte medicamente atrage o atenție tot mai mare. Cu toate acestea, există încă informații insuficiente privind semnificația clinică și frecvența interacțiunilor dintre aceste medicamente. Două tipuri de interacțiuni medicamentoase sunt deosebit de frecvente în cazul antidepresivelor: deplasarea altor medicamente din legătura cu proteinele plasmatice și inhibarea citocromului P450. Inducerea enzimelor citocromului P450 de către antidepresive este mai puțin frecventă. În plasmă, medicamentele se leagă nespecific, în principal de albumină sau de alfa1-glicoproteinele acide. Atunci când o substanță este deplasată din legătura cu proteinele, concentrația medicamentului activ crește, ceea ce poate duce la un efect crescut la aceeași doză. Există și mai multe date despre interacțiunile medicamentoase rezultate din inhibarea enzimelor citocromului P450.

Interacțiunile medicamentoase trebuie luate în considerare atunci când apar reacții terapeutice sau adverse la o doză mai mică decât cea obișnuită. Unele interacțiuni medicamentoase nu sunt evidente clinic și trec neobservate până când nu provoacă complicații grave. În cele din urmă, interacțiunile farmacocinetice duc la rezultate farmacodinamice.

Semnificația clinică a inhibării citocromului P450 depinde de o serie de factori. Factorii de risc pentru interacțiunile medicamentoase includ administrarea unui număr mare de medicamente diferite, insuficiența funcției renale și hepatice și vârsta. Factorii de risc includ, de asemenea, administrarea de inhibitori activi ai citocromului P450, cum ar fi chinidina și ketoconazolul. Conștientizarea posibilelor interacțiuni medicamentoase și monitorizarea atentă a acestora reprezintă tactica optimă pentru îmbunătățirea rezultatelor tratamentului și reducerea probabilității de apariție a efectelor secundare.