Colestază

Colestaza este stagnarea și reducerea fluxului biliar în duoden din cauza unei încălcări a excreției acesteia pe fondul unui proces patologic în orice zonă, de la hepatocit la papila Vater. Colestaza pe termen lung duce la dezvoltarea cirozei biliare hepatice pe parcursul a mai multor luni sau ani. Formarea cirozei nu este însoțită de modificări bruște ale tabloului clinic. Diagnosticul cirozei biliare este morfologic, stabilit în prezența ganglionilor regenerați în ficat și a unor semne de ciroză precum encefalopatia hepatică sau retenția de lichide în organism.

Funcțional, colestază înseamnă o scădere a fluxului tubular al bilei, excreția hepatică de apă și anioni organici (bilirubină, acizi biliari).

Morfologic, colestaza înseamnă acumularea de bilă în hepatocite și canalele biliare.

Clinic, colestaza înseamnă retenția în sânge a componentelor excretate în mod normal prin bilă. Concentrația acizilor biliari din serul sanguin crește. Semnele clinice includ mâncărime a pielii (nu întotdeauna), niveluri crescute de fosfatază alcalină (izoenzimă biliară) și GGT în ser.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Cauzele colestazei

Obstrucția fluxului biliar poate apărea la orice nivel, de la canalele intrahepatice până la ampula lui Vater. Cauzele colestazei intrahepatice includ hepatita, toxicitatea medicamentelor și boala hepatică alcoolică. Cauzele mai rare includ ciroza biliară primitivă, colestaza de sarcină și cancerul metastatic.

Cauzele extrahepatice ale colestazei includ calculi ai coledocului și cancerul pancreatic. Cauzele mai puțin frecvente includ stricturile coledocului (de obicei legate de intervenții chirurgicale anterioare), cancerul de canal, pancreatita, pseudochistul pancreatic și colangita sclerozantă.

Cauzele colestazei

[ 5 ], [ 6 ]

Cum se dezvoltă colestaza?

Mecanismele colestazei sunt complexe, chiar și în cazul obstrucției mecanice. Mecanismele fiziopatologice reflectă absența constituenților biliari (cel mai important bilirubina, sărurile biliare și lipidele) în intestin și reabsorbția acestora, ceea ce duce la intrarea lor în circulația sistemică. Scaunul este adesea decolorat din cauza aportului scăzut de bilirubină în intestin. Absența sărurilor biliare poate duce la malabsorbție, provocând steatoree și deficit de vitamine liposolubile (în special A, K și D); deficitul de vitamina K poate duce la scăderea nivelului de protrombină. În colestaza pe termen lung, malabsorbția concomitentă de vitamina D și calciu poate provoca osteoporoză sau osteomalacie.

Tranzitul deficitar al bilirubinei duce la hiperbilirubinemie mixtă. O parte din bilirubină conjugată pătrunde în urină, dându-i o culoare închisă. Nivelurile ridicate de săruri biliare care circulă în sânge pot fi responsabile de prurit. Nivelurile crescute de colesterol și fosfolipide duc la hiperlipidemie în ciuda malabsorbției grăsimilor (aceasta este facilitată de creșterea sintezei în ficat și scăderea esterificării colesterolului în plasma sanguină); nivelurile trigliceridelor nu se modifică semnificativ. Lipidele circulă în sânge ca o lipoproteină specială, atipică, cu densitate mică, numită lipoproteină X.

Patogeneza colestazei

Hiperbilirubinemie conjugată non-colestatică

Tulburările metabolismului bilirubinei care cauzează hiperbilirubinemie conjugată fără colestază sunt asimptomatice și fără complicații, cu excepția icterului. Spre deosebire de hiperbilirubinemia neconjugată din sindromul Gilbert, bilirubina poate apărea în urină. Nivelurile de aminotransferază și fosfatază alcalină rămân în limite normale. Nu este necesar tratament.

Simptomele colestazei

Sindromul Dubin-Johnson

Această afecțiune autosomal recesivă rară are ca rezultat o excreție defectuoasă a glucuronidul de bilirubină. Boala este de obicei diagnosticată prin biopsie hepatică; ficatul este puternic pigmentat ca urmare a acumulării intracelulare a unei substanțe asemănătoare melaninei, dar ficatul este în rest normal din punct de vedere histologic.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Sindromul rotor

Aceasta este o afecțiune rară cu un tablou clinic similar sindromului Dubin-Johnson, dar nu se observă pigmentare hepatică, deși sunt prezente și alte diferențe metabolice subtile.

Hiperbilirubinemia neconjugată este o tulburare a metabolismului bilirubinei, constând în creșterea sintezei acesteia sau afectarea conjugării acesteia.

Hemoliză

Hemoliza globulelor roșii este cea mai frecventă și importantă clinic cauză a creșterii sintezei bilirubinei. Deși un ficat sănătos poate lega excesul de bilirubină, hemoliza poate duce la o creștere necontrolată a bilirubinei. Cu toate acestea, chiar și în cazul hemolizei extinse, bilirubina serică atinge rareori valori mai mari de 5 mg/dl (> 86 μmol/l). Totuși, hemoliza asociată cu bolile hepatice poate provoca creșteri semnificative ale nivelului de bilirubină; în aceste cazuri, excreția ductală a bilei este, de asemenea, afectată, ducând uneori la hiperbilirubinemie conjugată.

Sindromul Gilbert

Se consideră că sindromul Gilbert este o tulburare asimptomatică cu hiperbilirubinemie neconjugată ușoară pe tot parcursul vieții; poate fi confundat cu hepatita cronică sau alte boli hepatice. Sindromul Gilbert apare la 5% din populație. Există antecedente familiale, dar este dificil de stabilit un model clar de moștenire.

Patogeneza include un complex de tulburări complexe ale metabolismului bilirubinei în ficat. În acest caz, activitatea glucuroniltransferazei este redusă, deși nu la fel de semnificativ ca în sindromul Crigler-Najjar de tip II. Mulți pacienți prezintă, de asemenea, o distrugere ușor accelerată a globulelor roșii, dar acest lucru nu explică hiperbilirubinemia. Structura histologică a ficatului este în limite normale.

Sindromul Gilbert este cel mai adesea descoperit întâmplător la adulții tineri, atunci când se constată niveluri crescute de bilirubină, care variază de obicei între 2 și 5 mg/dl (34-86 µmol/l) și tind să crească odată cu postul și stresul.

Sindromul Gilbert trebuie diferențiat de hepatită prin examinarea fracțiilor de bilirubină, care demonstrează o predominanță a bilirubinei neconjugate, teste funcționale hepatice normale și absența bilirubinei în urină. Absența anemiei și a reticulocitozei ajută la excluderea hemolizei. Nu este necesar un tratament specific.

Sindromul Crigler-Najjar

Acesta este un sindrom rar, ereditar, cauzat de deficitul enzimei glucuronil transferază. Pacienții cu boală autosomal recesivă de tip I (complet) prezintă hiperbilirubinemie marcată. De obicei, aceștia mor de kernicter până la vârsta de 1 an, dar pot supraviețui până la vârsta adultă. Tratamentul include iradiere cu ultraviolete și transplant hepatic. Pacienții cu boală autosomal dominantă de tip II (parțială) (care are penetranță variabilă) prezintă hiperbilirubinemie mai puțin severă [< 20 mg/dl (< 342 μmol/l)]. De obicei, aceștia supraviețuiesc până la vârsta adultă fără afectare neurologică. Fenobarbitalul (1,5-2,0 mg/kg administrat oral de 3 ori pe zi) poate fi eficient deoarece induce enzimele microsomale hepatocitare.

Hiperbilirubinemia shunting primară este o afecțiune benignă familială rară, asociată cu supraproducția de bilirubină marcată precoce.

Clasificarea colestazei

Colestaza este împărțită în extrahepatică și intrahepatică, precum și acută și cronică.

Colestaza extrahepatică apare prin obstrucția mecanică a căilor biliare, de obicei în afara ficatului; cu toate acestea, obstrucția cauzată de colangiocarcinomul hilar care invadează canalele intrahepatice principale poate fi, de asemenea, inclusă în acest grup. Cea mai frecventă cauză a colestazei extrahepatice este un calcul comun al căii biliare; alte cauze includ cancerul pancreatic și cel ampular, stricturile benigne ale canalelor biliare și colangiocarcinomul.

[ 12 ], [ 13 ]

Diagnosticul colestazei

Evaluarea se bazează pe anamneză, examen fizic și teste diagnostice. Diagnosticul diferențial între cauzele intrahepatice și cele extrahepatice este de mare importanță.

Colestaza are ca rezultat icter, urină închisă la culoare, scaune decolorate și prurit generalizat. Dacă colestaza este cronică, se pot dezvolta sângerări crescute (datorate malabsorbției vitaminei K) sau dureri osoase (datorate osteoporozei cauzate de malabsorbția vitaminei D și calciului). Durerea abdominală și simptomele constituționale (de exemplu, anorexie, vărsături, febră) reflectă cauza subiacentă și nu sunt manifestări ale colestazei în sine. Dovezile hepatitei datorate abuzului de alcool sau medicamentelor care pot provoca colestază sugerează colestază intrahepatică. Colica bilaterală sau durerea tipică bolii pancreatice (de exemplu, cancerul pancreatic) sugerează colestază extrahepatică.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Examen fizic

Colestaza cronică poate fi însoțită de pigmentare închisă la culoare a pielii, excoriații (datorate mâncărimii) sau depuneri lipidice (xantelasme sau xantoame). Semnele bolii hepatocelulare cronice (de exemplu, vene păianjen, splenomegalie, ascită) sugerează colestază intrahepatică. Simptomele colecistitei sugerează colestază extrahepatică.

Cercetare de laborator

Indiferent de etiologie, creșterea caracteristică a nivelului fosfatazei alcaline reflectă o sinteză crescută mai degrabă decât o excreție scăzută. Nivelurile aminotransferazelor sunt de obicei moderat crescute. Nivelurile de bilirubină variază. Pentru a clarifica cauza unui nivel crescut de fosfatază alcalină, cu condiția ca alte teste hepatice să fie în limite normale, este necesară determinarea nivelului de gama-glutamil transpeptidază (GGT). Dacă se suspectează insuficiență hepatică, este necesară determinarea PT (de obicei se utilizează INR). Din păcate, nici nivelul fosfatazei alcaline și al GGT, nici nivelul bilirubinei nu reflectă cauza colestazei.

Alte teste de laborator pot ajuta uneori la clarificarea cauzei colestazei. Valorile crescute ale aminotransferazelor sugerează anomalii hepatocelulare, dar acestea sunt adesea crescute în colestaza extrahepatică, în special în obstrucția acută a coledocului comun de către un calcul. Valorile crescute ale amilazei serice sunt nespecifice, dar sugerează obstrucția completă a coledocului comun. Corectarea PT sau INR prelungite după administrarea de vitamina K sugerează obstrucție extrahepatică, dar aceasta poate apărea și în anomalii hepatocelulare. Detectarea anticorpilor antimitocondriali este definitivă în ciroza biliară primară.

Studiile instrumentale ale tractului biliar sunt obligatorii. Ecografia, tomografia computerizată (CT) și RMN-ul pot evidenția dilatarea canalului biliar comun, care apare de obicei la câteva ore după apariția simptomelor de obstrucție mecanică. Rezultatele acestor studii pot stabili cauza principală a obstrucției; în general, calculii biliari sunt bine diagnosticați prin ecografie, iar leziunile pancreatice prin CT. Ecografia este de obicei preferată datorită costului său mai mic și absenței radiațiilor ionizante. Dacă ecografia relevă obstrucție extrahepatică, dar nu și cauza acesteia, este indicat un studiu mai informativ, de obicei colangiopancreatografie endoscopică sau prin rezonanță magnetică (ERCP, MRCP). Laparoscopia diagnostică sau laparotomia sunt rareori utilizate, doar în cazul progresiei obstrucției extrahepatice și când este imposibil să se stabilească cauza prin alte metode instrumentale. Biopsia hepatică este indicată dacă se suspectează colestază intrahepatică, dacă diagnosticul nu este stabilit prin metode de diagnostic neinvazive. Deoarece această manipulare implică afectarea arborelui biliar, ceea ce poate duce la peritonită, dilatarea tractului biliar trebuie exclusă înainte de biopsie (folosind ecografia sau CT).

Diagnosticul colestazei

Tratamentul colestazei

Obstrucția biliară extrahepatică necesită decompresie mecanică. În alte cazuri, este necesar tratamentul cauzei subiacente, al manifestărilor și al complicațiilor (de exemplu, malabsorbția de vitamine).

Decompresia tractului biliar necesită de obicei laparotomie, endoscopie (de exemplu, pentru îndepărtarea calculilor ductali) sau plasarea de stenturi și drenaj pentru stricturi și obstrucții parțiale. În cazul obstrucției cauzate de o malignitate inoperabilă, un stent este de obicei plasat transhepatic sau endoscopic pentru a asigura un drenaj adecvat.

Tratamentul colestazei

Pruritul se remite de obicei odată cu îndepărtarea cauzei care stă la baza colestazei sau cu colestiramină administrată oral în doză de 2-8 g de două ori pe zi. Colestiramina leagă sărurile biliare în intestin. Cu toate acestea, colestiramina este ineficientă în obstrucția biliară completă. Dacă disfuncția hepatocelulară nu este severă, hipoprotrombinemia este de obicei compensată prin suplimentarea cu vitamina K. Suplimentarea cu calciu și vitamina D, cu sau fără bifosfonați, încetinește doar ușor progresia osteoporozei în colestaza de lungă durată și ireversibilă. Suplimentarea cu vitamina A previne deficitul, iar simptomele steatoreei severe pot fi reduse la minimum prin înlocuirea grăsimilor alimentare cu trigliceride (cu lanț mediu).