Colestază - Patogeneză

Patogeneza colestazei în obstrucția mecanică cauzată de un calcul sau o strictură ductală este evidentă. Medicamentele, hormonii, sepsisul provoacă leziuni ale citoscheletului și membranei hepatocitelor.

După cum se știe, procesul de formare a bilei include următoarele procese de transport dependente de energie:

• captarea componentelor biliare (acizi biliari, ioni organici și anorganici) de către hepatocite;
• transferul lor prin membrana sinusoidală în hepatocite;
• excreție prin membrana canaliculară în capilarul biliar.

Transportul componentelor biliare depinde de funcționarea normală a unor proteine transportoare speciale ale membranelor sinusoidale și canaliculare.

Dezvoltarea colestazei intrahepatice se bazează pe tulburări ale mecanismelor de transport:

• perturbarea sintezei proteinelor de transport sau a funcției acestora sub influența factorilor etiologici;
• permeabilitate afectată a membranelor hepatocitelor și a canalelor biliare;
• încălcarea integrității tubulilor.

În colestaza extrahepatică, rolul principal aparține perturbării fluxului biliar și creșterii presiunii în canalele biliare.

Ca urmare a acestor procese, apare colestază și componentele bilei pot pătrunde în sânge în exces.

Modificările fluidității membranei și ale activității Na ⁺, K ⁺ -ATPazei pot fi însoțite de dezvoltarea colestazei. Etinilestradiolul reduce fluiditatea membranelor plasmatice sinusoidale. Într-un experiment pe șobolani, efectul etinilestradiolului poate fi prevenit prin introducerea de S-adenozilmetionină, un donor de grupare metil care afectează fluiditatea membranei. Endotoxina Escherichia coli inhibă activitatea Na⁺, K ⁺ -ATPazei, acționând aparent similar cu etinilestradiolul.

Integritatea membranei canaliculare poate fi compromisă de deteriorarea microfilamentelor (responsabile de tonusul și contracția canaliculelor) sau a joncțiunilor strânse. Colestaza sub influența faloidinei este cauzată de depolimerizarea microfilamentelor de actină. Clorpromazina afectează, de asemenea, polimerizarea actinei. Citocalazina B și androgenii au un efect dăunător asupra microfilamentelor, reducând contractilitatea canaliculelor. Ruperea joncțiunilor strânse (sub influența estrogenilor și faloidinei) duce la dispariția barierei de divizare dintre hepatocite și la intrarea directă a moleculelor mari din fluxul sanguin în canalicule, regurgitarea substanțelor biliare dizolvate în sânge. Trebuie menționat că același agent poate afecta mai multe mecanisme de formare a bilei.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Posibile mecanisme celulare ale colestazei

Compoziția lipidelor/fluiditatea membranei	Ei se schimbă
Na +, K + -ATPaza/alte proteine de transport	Inhibat
Citoschelet	Se prăbușește
Integritatea tubulilor (membrane, joncțiuni strânse)	Este încălcat

Transportul vezicular depinde de microtubuli, a căror integritate poate fi perturbată de colchicină și clorpromazină. Excreția inadecvată a acizilor biliari în tubuli sau scurgerile din tubuli perturbă fluxul biliar dependent de acizii biliari. Acest lucru este facilitat și de perturbarea circulației enterohepatice a acizilor biliari. Ciclosporina A inhibă proteina de transport dependentă de ATP pentru acizii biliari în membrana canaliculară.

Modificări ale fluxului biliar sunt observate în cazul afectării canalelor urinare cauzate de inflamație, distrugerea epiteliului, dar aceste modificări sunt secundare și nu primare. Rolul tulburărilor în regulatorul conductivității transmembranare a celulelor epiteliale ale canalelor urinare în fibroza chistică necesită studii suplimentare. În colangita sclerozantă primară, mutațiile genetice sunt observate nu mai des decât în grupul de control.

Unii acizi biliari care se acumulează în colestază pot deteriora celulele și pot crește colestaza. Administrarea de acizi biliari mai puțin toxici (acid tauroursodeoxicolic) are un efect protector. Când hepatocitele de șobolan sunt expuse la acizi biliari hidrofobi (acid taurochenodeoxicolic), se observă formarea de radicali liberi de oxigen în mitocondrii. Deteriorarea hepatocitelor este redusă prin deplasarea proteinelor canaliculare de transport pentru acizii biliari către membrana bazolaterală, ca urmare a modificării polarității hepatocitului și a direcției de transport a acizilor biliari, prevenind acumularea de acizi biliari în citoplasmă.

Patomorfologia colestazei

Unele modificări sunt cauzate direct de colestază și depind de durata acesteia. Modificările morfologice care caracterizează anumite boli însoțite de colestază sunt prezentate în capitolele corespunzătoare.

Macroscopic, ficatul în colestază este mărit, de culoare verde, cu o margine rotunjită. În stadiile ulterioare, ganglionii sunt vizibili la suprafață.

Microscopia optică relevă o stază marcată de bilirubină în hepatocite, celule Kupffer și tubulii din zona 3. Se poate detecta distrofie „penoasă” a hepatocitelor (aparent cauzată de acumularea de acizi biliari), celule spumoase înconjurate de grupuri de celule mononucleare. Necroza hepatocitelor, regenerarea și hiperplazia nodulară sunt exprimate minim.

În tracturile portale din zona 1, proliferarea ductelor este detectată datorită efectului mitogenic al acizilor biliari. Hepatocitele sunt transformate în celule ale ductului biliar și formează o membrană bazală. Reabsorbția componentelor biliare de către celulele ductului poate fi însoțită de formarea de microliți.

În caz de obstrucție a căilor biliare, modificările hepatocitelor se dezvoltă foarte rapid. Semnele de colestază sunt detectate după 36 de ore. La început, se observă proliferarea căilor biliare, ulterior se dezvoltă fibroza tracturilor portale. După aproximativ 2 săptămâni, gradul modificărilor hepatice nu mai depinde de durata colestazei. Lacurile biliare corespund rupturilor căilor biliare interlobulare.

În colangita bacteriană ascendentă, în canalele biliare și sinusoide se găsesc grupuri de leucocite polimorfonucleare.

Fibroza se dezvoltă în zona 1. Când colestaza dispare, fibroza suferă o dezvoltare inversă. Când fibroza din zona 1 se extinde și zonele de fibroză din zonele adiacente se contopesc, zona 3 se găsește într-un inel de țesut conjunctiv. Relația dintre vena hepatică și cea portă nu se modifică în stadiile incipiente ale bolii, dar este perturbată în ciroza biliară. Fibroza periductală continuă poate duce la dispariția ireversibilă a căilor biliare.

Edemul și inflamația zonei 1 sunt asociate cu refluxul biliar-limfatic și formarea de leucotriene. Aici se pot forma și corpi Mallory. Proteina care leagă cuprul este detectată în hepatocitele periportale atunci când este colorată cu orceină.

Antigenele HLA clasa I sunt exprimate în mod normal pe hepatocite. Rapoartele privind exprimarea antigenelor HLA clasa II pe hepatocite sunt contradictorii. Aceste antigene sunt absente pe suprafața hepatocitelor la copiii sănătoși, dar sunt detectate la unii pacienți cu colangită sclerozantă primară și boală hepatică autoimună.

În cazul colestazăi prelungite, se dezvoltă ciroza biliară. Câmpurile de țesut fibros din zonele portale se unesc, ducând la o scădere a dimensiunii lobulilor. Fibroza de punte conectează tracturile portale și zonele centrale, se dezvoltă regenerarea nodulară a hepatocitelor. În cazul obstrucției biliare, se dezvoltă rar ciroza adevărată. În cazul compresiei complete a canalului biliar comun de către o tumoră canceroasă a capului pancreasului, pacienții mor înainte de apariția regenerării nodulare. Ciroza biliară asociată cu obstrucție biliară parțială se dezvoltă cu stricturi ale canalelor biliare și colangită sclerozantă primară.

În ciroza biliară, ficatul este mai mare și de un verde mai intens decât în alte tipuri de ciroză. Nodulii de pe suprafața ficatului sunt clar definiți (nu sunt mâncați de molii). Pe măsură ce colestaza se rezolvă, fibroza portală și acumulările de bilă dispar lent.

Modificările microscopice electronice ale căilor biliare sunt nespecifice și includ dilatare, edem, îngroșare și tortuozitate, precum și pierderea microvililor. Se observă vacuolizarea aparatului Golgi, hipertrofia reticulului endoplasmatic și proliferarea lizozomilor care conțin cupru în combinație cu proteine. Veziculele din jurul canaliculelor care conțin bilă conferă hepatocitelor un aspect „penos” la microscopia optică.

Toate modificările de mai sus sunt nespecifice și nu depind de etiologia colestazei.

Modificări ale altor organe în colestază

Splina este mărită și întărită din cauza hiperplaziei sistemului reticuloendotelial și a creșterii numărului de celule mononucleare. Hipertensiunea portală se dezvoltă în stadiul avansat al cirozei hepatice.

Conținutul intestinal este voluminos și are un aspect gras. În cazul obstrucției totale a căilor biliare se observă decolorarea fecalelor.

Rinichii sunt edematoși și colorați cu bilă. În tubulilor distali și canalele colectoare se găsesc cilindri care conțin bilirubină. Cilindrii pot fi infiltrați abundent cu celule, epiteliul tubular este distrus. Se manifestă edeme și infiltrare inflamatorie a țesutului conjunctiv. Nu se observă formarea de cicatrici.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]