Alexan

Alexan este un medicament antineoplazic cu activitate citotoxică, care afectează o varietate de forme celulare în stadiul S.

Medicamentul conține un element numit citarabină; acesta este implicat în procesele metabolice intracelulare, în timpul cărora se formează un derivat cu activitate terapeutică - citarabină-5-trifosfat (numit și ara-CTP).

Componenta citarabina aparține subgrupului de antimetaboliți, care sunt antagoniști ai pirimidinei.

Indicaţii Alexana

Se utilizează pentru a obține remisiunea și apoi a o menține la persoanele cu leucemie non-limfoblastică în faza activă.

În plus, este prescris pentru alte forme de leucemie, inclusiv leucemia mieloblastică în faza cronică (în timpul crizei blastice), precum și faza activă a leucemiei limfocitare.

Poate fi utilizat pentru tratamentul și prevenirea meningitei leucemice (medicamentul trebuie administrat intratecal) - se efectuează monoterapie sau se utilizează scheme terapeutice combinate.

Trebuie luat în considerare faptul că remisia obținută după administrarea citarabinei este de scurtă durată, cu excepția cazului în care se efectuează proceduri de întreținere.

În doze mari, medicamentul este prescris pentru leucemie, pe fondul căreia există o probabilitate mare de complicații, recidivă a leucemiei în faza activă și leucemie refractară.

Poate fi prescris în combinație copiilor cu LNH.

Citarabina este utilizată în tratamentul diferitelor tipuri de tumori; la unii pacienți cu tumori solide s-a observat un răspuns pozitiv.

[ 1 ]

Formularul de eliberare

Componenta terapeutică se eliberează sub formă de lichid injectabil și perfuzabil - în flacoane de sticlă (capacitatea lor pentru 20 mg/ml este de 5 ml, iar pentru 50 mg/ml - 10, 20 sau 40 ml). Cutia conține un astfel de flacon.

Farmacodinamica

Efectul medicinal are o formă specifică fazei – implementarea sa se realizează exclusiv în stadiul S al ciclului celular. Principiul activității medicinale a ara-CTP nu este pe deplin definit; în teorie, efectul citotoxic se dezvoltă atunci când acțiunea ADN polimerazei este încetinită. În același timp, activitatea citotoxică poate fi asociată cu încorporarea citarabinei în moleculele de ADN și ARN.

În teste, medicamentul a demonstrat efecte citotoxice împotriva unei game de culturi celulare de mamifere.

[ 2 ]

Farmacocinetica

După administrarea orală, citarabina este inactivă (deoarece prezintă un grad scăzut de absorbție și o rată ridicată de metabolizare). În cazul injectării intravenoase continue, se formează niveluri plasmatice practic constante ale medicamentului. După injecțiile intramusculare sau subcutanate, valorile Cmax ale citarabinei sunt determinate după 20-60 de minute; în același timp, după administrarea intramusculară și subcutanată, nivelurile substanței sunt mai mici decât cele înregistrate după injecțiile intravenoase.

Pacienții prezintă o variabilitate interindividuală semnificativă a valorilor citarabinei atunci când utilizează aceleași doze (unele teste sugerează că astfel de variații pot fi un predictor al eficacității terapeutice - cu valori plasmatice mai mari, probabilitatea de a obține remisiunea hematologică este mai mare).

După injectarea intravenoasă, medicamentul traversează slab BBB, motiv pentru care, atunci când este utilizat la persoanele cu neuroleucemie, trebuie administrat intratecal.

Sub influența nucleotidazelor, elementul activ este transformat într-o formă activă în măduva osoasă sănătoasă, precum și în celulele leucemice blastice. Derivatul activ este apoi supus unor procese metabolice cu formarea de componente inactive (în principal în țesuturile hepatice și, într-o măsură mai mică, în sânge, împreună cu țesuturile). Raportul dintre valorile dezoxicitidinei kinazei și citidinei deaminazei (implicată în metabolismul citarabinei) este foarte important, deoarece ajută la identificarea sensibilității celulare la medicamente.

Aproximativ 13% din substanță este sintetizată cu proteine din zer (în limita a 0,005-1 mg/l).

În cazul perfuziei cu viteză mare, excreția medicamentului are loc în 2 faze, cu un timp de înjumătățire plasmatică de 10 minute mai întâi și apoi de 1-3 ore. Aproximativ 80% din doza administrată de medicament este excretată în 24 de ore prin rinichi (în principal sub formă de derivați).

Timpul de înjumătățire al medicamentului din țesuturile sistemului nervos central este de 3-3,5 ore.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Dozare și administrare

Tratamentul se efectuează într-un spital sub supravegherea unui oncolog care a efectuat anterior terapie pentru boli similare. Medicamentul este utilizat în monoterapie sau în scheme combinate.

Înainte de începerea tratamentului, se efectuează teste ale funcției cardiace și hepatice, precum și un test de sânge cantitativ. Înainte de a prescrie un medicament, este necesar să se evalueze beneficiile în raport cu probabilitatea apariției riscurilor. Pe parcursul ciclului de tratament, se efectuează zilnic un test de sânge cantitativ și se recomandă înregistrarea valorilor serice ale acidului uric (în caz de hiperuricemie, se iau măsurile de susținere necesare).

Când utilizați medicamente, trebuie să selectați cu atenție solvenții (în special pentru injecțiile intratecale). Când administrați doze mari, nu puteți utiliza solvenți care conțin conservanți. Este necesară administrarea unei soluții saline de NaCl sau glucoză 5%.

În cazul perfuziilor cu viteză mare, pacienții tolerează destul de bine dozele mari de Alexan, comparativ cu perfuziile cu viteză mică (acest lucru se datorează proceselor metabolice rapide și expunerii scurte în cazul perfuziilor rapide). Din punct de vedere clinic, nu s-au constatat avantaje ale tipului de administrare rapid față de cel lent.

Se poate administra intravenos (perfuzie sau injecție) sau intratecal sau subcutanat. În cazul injecțiilor subcutanate, doza este de 0,02-0,1 g/m2, ^{în funcție} de indicații.

Mărimi de dozaj pentru diferite afecțiuni.

Obținerea remisiunii în caz de leucemie.

Pentru a obține remisia în acest caz, este necesar să se utilizeze un tratament intermitent sau pe termen lung.

În cazul unui ciclu lung, se utilizează o metodă în bolus – 2 mg/kg pe zi (cură de 10 zile). Dacă nu există niciun rezultat (și efect toxic), doza poate fi crescută la 4 mg/kg pe zi – până când se obține remisia sau apar semne de toxicitate.

Perfuziile se administrează în doză de 0,5-1,0 mg/kg de medicament pe zi (durata perfuziei este de maximum 24 de ore). După 10 zile, doza poate fi crescută la 2 mg/kg; un astfel de tratament se continuă până la obținerea remisiunii sau apariția manifestărilor toxice.

În cazul unui ciclu întrerupt, se administrează intravenos 3-5 mg/kg de medicament pe zi (5 zile). După aceea, se ia o pauză de 2-9 zile și se efectuează un nou ciclu. Cu o astfel de schemă, tratamentul se efectuează până la obținerea remisiunii sau până la apariția toxicității.

Măduva osoasă începe să se refacă aproximativ în ziua 7-64 (în medie, acest lucru se întâmplă până în ziua 28). Volumul medicamentului poate fi crescut dacă nu există efect terapeutic și toxicitate. Durata și frecvența ciclurilor se calculează în funcție de tabloul clinic și de valorile activității funcționale a măduvei osoase.

După obținerea remisiunii, este necesară efectuarea procedurilor de întreținere - 1-2 injecții intravenoase sau intramusculare pe săptămână în doză unică de 1 mg/kg.

Terapia pentru LNH.

Adulților li se administrează o varietate de scheme terapeutice care includ mai mulți agenți chimioterapeutici diferiți.

Pentru copii, se utilizează și o metodă combinată, care ia în considerare tipul histologic și faza tumorii. Doar medicul curant poate selecta doza.

Folosind porții mari.

Dacă sunt necesare doze mari, se administrează adesea prin perfuzie intravenoasă la 2-3 g/m2 ⁽ durata – 1-3 ore) la intervale de 12 ore. Ciclul este de 4-6 zile.

Administrarea intratecală a medicamentelor.

Medicamentul este utilizat în acest mod în monoterapie sau în combinație cu hidrocortizon și metotrexat. Doza este selectată ținând cont de tipul bolii (trebuie să se țină cont de faptul că, în cazul distrugerii focale a sistemului nervos central din cauza leucemiei, administrarea intratecală a medicamentului poate fi ineficientă, motiv pentru care se recomandă radioterapia în astfel de situații).

În cazul administrării intratecale, dozajul se situează de obicei între 5 și 75 mg/m² ⁽ în medie 30 mg/m² ⁾. Alexan trebuie utilizat o dată la 4 zile până la atingerea unei concentrații normale a lichidului cefalorahidian. Dozele sunt selectate ținând cont de efectul tratamentului anterior, de severitatea simptomelor și de tolerabilitatea medicamentului.

Când indicatorii se îmbunătățesc, terapia trebuie continuată. Dacă este necesară diluarea medicamentului pentru injecții intratecale, se poate utiliza numai soluție salină de NaCl fără conservanți.

Categorii speciale de pacienți aflați sub tratament.

În cazul unor probleme cu activitatea secretorie a rinichilor sau cu funcționarea ficatului, medicamentul trebuie utilizat cu extremă precauție. La acești pacienți, la terapia cu doze mari, se anticipează o probabilitate mai mare de toxicitate.

Persoanele cu vârsta peste 65 de ani ar trebui să își monitorizeze îndeaproape funcția sângelui, deoarece toleranța lor la medicament este afectată. Dacă este necesar, li se prescriu măsuri de susținere, iar terapia cu doze mari este permisă numai după evaluarea tuturor riscurilor posibile.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Utilizați Alexana în timpul sarcinii

Dacă este necesară utilizarea Alexan în primul trimestru de sarcină, trebuie luate în considerare riscurile complicațiilor la făt și trebuie evaluată oportunitatea efectuării tratamentului și a menținerii sarcinii actuale.

Posibilitatea unui impact negativ asupra fătului există în trimestrele 2 și 3, dar în aceste perioade este mai puțin intensă decât în primul trimestru.

Există informații despre nașterea unor bebeluși sănătoși la pacienții care au utilizat medicamentul în timpul sarcinii, dar acești nou-născuți necesită supraveghere medicală constantă.

Atât femeile, cât și bărbații sunt obligați să utilizeze contraceptive extrem de eficiente în timpul tratamentului și timp de șase luni după finalizarea acestuia.

Când se utilizează citarabina (în special în combinație cu agenți alchilanți), există riscul de suprimare a glandelor sexuale și de dezvoltare a amenoreei și azoospermiei.

Medicamentul nu a fost testat la femeile gravide, dar citarabina este teratogenă la unele animale.

În timpul testelor, s-au născut bebeluși sănătoși și au fost monitorizați până la vârsta de 7 ani (majoritatea nu aveau boli, dar unul dintre copii a murit de gastroenterită după 80 de zile de la naștere și, în plus, alții au avut boli).

Teoretic, în cazul utilizării sistemice a medicamentului în primul trimestru de sarcină, pot apărea defecte în zonele distale ale membrelor cu deformarea acestora și, în plus, poate apărea deformarea urechilor. În plus, introducerea citarabinei la femeile însărcinate poate provoca anemie, trombocitopenie, pancitopenie sau leucopenie, precum și eozinofilie, hiperpirexie, sepsis, modificări ale valorilor EBV, valori crescute ale IgM și deces la nou-născuți în faza neonatală.

Nu există informații privind excreția medicamentului în laptele matern. Dacă este necesar să se administreze Alexan, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Contraindicații

Alexan nu trebuie utilizat la persoanele care au utilizat recent mielosupresoare pentru tratament (cu excepția situațiilor în care administrarea medicamentului este necesară pentru a salva viața).

Principalele contraindicații:

• trombocitopenie sau leucopenie, precum și anemia de etiologie non-malignă (aplazie a măduvei osoase), cu excepția situațiilor în care medicamentele sunt administrate conform indicațiilor stricte;
• hipersensibilitate asociată cu citarabină;
• infecții în faza activă și stadiul acut.

Se recomandă prudență la utilizarea medicamentului în următoarele situații:

• funcție hepatică sau renală slăbită (deoarece aceasta crește probabilitatea dezvoltării neurotoxicității);
• număr mare de celule blastice sau tumori mari (datorită probabilității ridicate de hiperuricemie);
• prezența ulcerelor (este necesară monitorizarea constantă a progresiei bolii pentru a detecta prompt dezvoltarea sângerării).

Vaccinurile vii nu trebuie administrate unui pacient tratat cu Alexan. De asemenea, este interzisă conducerea vehiculelor în timpul tratamentului.

[ 12 ]

Efecte secundare Alexana

Severitatea efectelor adverse și a toxicității asociate cu citarabina depinde de doza administrată. Adesea, pacienții prezintă suprimarea funcției hematopoietice și reacții adverse legate de tractul gastrointestinal atunci când sunt tratați cu acest medicament.

Introducerea dozelor terapeutice poate provoca pistrui, pancreatită, simptome locale și erupții epidermice. În timpul tratamentului complex s-au observat colită (cu detectarea sângelui latent) și peritonită.

În plus, vă puteți aștepta la următoarele efecte secundare:

• infecții infecțioase sau invazive: pneumonie, sepsis sau flegmon în zona injectării, cu localizare diferită a leziunilor, provocate de activitatea virusurilor, bacteriilor, saprofitelor și paraziților cu fungi (infecțiile sunt asociate cu o slăbire a sistemului imunitar în timpul tratamentului și pot avea atât intensitate scăzută, cât și pericol potențial fatal);
• tulburări ale sângelui: trombocitopenie, granulocitopenie, leucopenie sau reticulocitopenie, precum și anemie, sângerări și megaloblastoză;
• tulburări ale sistemului cardiovascular: pericardită, aritmie, dureri toracice și cardiomiopatie;
• Tulburări ale SNC: neurită, amețeli sau dureri de cap. Utilizarea unor doze mari poate duce la disfuncții cerebeloase și cerebrale, care includ confuzie, polineuropatie, nistagmus și convulsii. Tetraplegia sau paraplegia, precum și leucoencefalopatia necrozantă, pot apărea după administrarea intratecală. Probabilitatea de neurotoxicitate este mai mare în cazul utilizării intratecale, precum și în cazul unei combinații de scheme de administrare neurotoxice și doze mari de citarabină;
• probleme cu funcția vizuală: conjunctivită hemoragică (cu arsură și durere în zona ochilor, fotofobie, deteriorarea vederii și lăcrimare) și keratită. În cazul administrării intratecale, poate apărea pierderea vederii. Pentru a preveni conjunctivita hemoragică, se utilizează GCS locale;
• tulburări respiratorii: RDS (bruscă), pneumonie, edem pulmonar, dispnee, durere în gât și pneumonită interstițială;
• Leziuni gastrointestinale: pierderea poftei de mâncare, ulcere la nivelul gurii sau esofagului, inflamații ale mucoaselor, stomatită, greață, diaree, ulcere în zona anorectală, vărsături, durere în abdomenul inferior și disfagie. Împreună cu acestea, pot apărea colită necrozantă, esofagită, perforație a tractului gastrointestinal, pneumatoză intestinală chistică, peritonită și vărsături la administrarea lichidului medicamentos;
• tulburări urinare: retenție sau tulburări urinare, precum și insuficiență renală;
• stratul subcutanat și epiderma: eritem, ulcere, dermatită buloasă, urticarie, vasculită, arsuri și dureri în zona picioarelor și palmelor, alopecie, hiperpigmentare și hidradenită neutrofilică exocrină;
• probleme cu sistemul hepatobiliar: disfuncție hepatică, creșterea enzimelor hepatice și icter;
• alte simptome: rabdomioliză, hiperuricemie, artralgie, hipertermie, durere la nivelul sternului sau mușchilor și tromboflebită la locul injectării;
• manifestări alergice: angioedem sau anafilaxie.

Efectele secundare ale medicamentului includ, de asemenea, o scădere a numărului de granulocite polimorfonucleare și trombocite. Dacă acestea scad semnificativ, tratamentul trebuie suspendat sau complet întrerupt.

La bărbați, Alexan poate provoca infertilitate incurabilă, motiv pentru care este necesară crioconservarea spermei înainte de începerea tratamentului.

Dezvoltarea sindromului citarabinic.

În cazul unei astfel de tulburări, apar dureri care afectează mușchii și oasele, slăbiciune, hipertermie, conjunctivită și erupții maculopapulare. Dezvoltarea sindromului poate apărea după 6-12 ore de la momentul injectării. Adesea, sindromul este eliminat cu ajutorul GCS. Dacă starea se ameliorează, tratamentul este continuat folosind o combinație de medicament și GCS, iar dacă nu există niciun rezultat, medicamentul este complet întrerupt.

Manifestări speciale la administrarea de doze mari de medicamente:

• afectare a sângelui: dezvoltarea pancitopeniei (de asemenea, severă);
• afecțiuni gastrointestinale: abces hepatic, perforație intestinală, necroză însoțită de obstrucție intestinală, peritonită, boală hepatică cu hiperbilirubinemie și tromboză a venei hepatice;
• tulburări de vedere: efect toxic asupra corneei;
• probleme cu funcția cardiovasculară: cardiomiopatie fatală;
• Semne sistemice: nistagmus, ataxie, tremor, dificultăți de concentrare, dizartrie și comă.

Supradozaj

Supradozajul medicamentului suprimă activitatea măduvei osoase, provocând sângerări abundente, leziuni neurotoxice și infecții potențial letale.

Administrarea intravenoasă a 12 perfuzii (câte 60 de minute fiecare) la intervale de 12 ore, într-o singură doză de 4,5 g/m2, ^{a cauzat} leziuni incurabile și letale ale SNC.

În caz de intoxicație, este necesară oprirea tratamentului și efectuarea procedurilor de susținere (inclusiv transfuzia de sânge integral sau masă plachetară și, odată cu aceasta, terapia cu antibiotice).

În caz de supradozaj accidental în timpul utilizării intratecale, se efectuează drenajul LCR, însoțit de administrarea de NaCl izotonic.

Hemodializa poate reduce nivelurile serice de citarabină, dar nu există informații privind eficacitatea dializei în intoxicația cu citarabină.

Citarabina nu are antidot.

[ 16 ]

Interacțiuni cu alte medicamente

Citarabina este capabilă să crească activitatea citotoxică și imunosupresoare a mielosupresoarelor și a medicamentelor oncolitice, precum și a radioterapiei în proceduri combinate. Metoda complexă de tratament poate necesita modificări ale dozelor de medicament.

Medicamentul slăbește semnificativ eficacitatea elementului 5-fluorocitozină. Aceste medicamente nu pot fi combinate.

Alexan modifică valorile plasmatice de echilibru ale digoxinei, dar nu îi afectează nivelul. Se recomandă trecerea la digitoxină în timpul utilizării citarabinei.

Testele in vitro arată că medicamentul reduce efectul gentamicinei în infecțiile cu Klebsiella pneumoniae. În cazul unor astfel de leziuni și al necesității administrării de citarabină, trebuie luată în considerare opțiunea de a schimba terapia cu antibiotice.

Medicamentul slăbește efectele flucitozinei.

Medicamentul slăbește răspunsul imun, ceea ce ar putea duce teoretic la infecții fatale în cazul vaccinării cu vaccinuri vii. În timpul utilizării citarabinei, sunt permise doar vaccinurile inactivate, dar trebuie ținut cont de faptul că eficacitatea acestora este slăbită.

Medicamentul nu trebuie combinat cu alte soluții (cu excepția substanțelor perfuzabile, care sunt oferite ca solvenți).

Se observă incompatibilitate fizică cu medicamente precum oxacilina, nafcilina, insulina cu 5-fluorouracil, heparina, succinatul de metilprednisolon sodic și metotrexatul cu benzilpenicilină.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Conditii de depozitare

Alexan trebuie păstrat la temperaturi care nu depășesc 25°C.

Termen de valabilitate

Alexan poate fi utilizat în termen de 2 ani de la data fabricației medicamentului.

Dacă se utilizează un solvent (glucoză 5% sau NaCl izotonică), stabilitatea medicamentului se menține timp de 4 zile (la 2-8°C) sau 24 de ore (la 10-25°C).

Lichidul își menține puritatea microbiologică timp de 24 de ore (temperatură 2-8°C) sau 12 ore (temperatură 10-25°C).

Aplicație pentru copii

Nu există informații precise privind siguranța administrării medicamentului în pediatrie. Există informații despre apariția paraliziei ascendente întârziate, într-o formă progresivă, la copiii cu leucemie mielocitară cărora li s-au administrat medicamentele în combinație, ceea ce a dus în final la deces.

Analogi

Analogii medicamentului sunt medicamentele Citarabină și Citosar cu Citastadină.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]