Transformarea "scutului" unei tumori într-o armă împotriva tumorii însăși

Potrivit lui Peter Insio Wang, celulele tumorale sunt „viclene”. Au modalități sinistre de a evita răspunsurile imune umane care luptă împotriva acestor invadatori canceroși. Celulele tumorale exprimă molecule PD-L1 (ligand programat al morții 1), care acționează ca un scut protector ce suprimă celulele noastre imune, creând un obstacol în calea imunoterapiilor țintite împotriva cancerului.

Wang, titulara Catedrei Alfred E. Mann de Inginerie Biomedicală și a Catedrei Dwight C. și Hildagard E. Baum de Inginerie Biomedicală, conduce un laborator dedicat cercetării de pionierat în domeniul imunoterapiilor inginerești care valorifică sistemul imunitar uman pentru a crea un arsenal viitor în lupta împotriva cancerului.

Cercetătorii din laboratorul lui Wang au dezvoltat o nouă abordare care întoarce mecanismele insidioase de apărare ale unei celule tumorale împotriva ei înseși, transformând aceste molecule „scut” în ținte pentru celulele T CAR (receptor antigenic himeric), proiectate în laboratorul lui Wang și programate să atace cancerul.

Lucrarea, realizată de Lingshan Zhu, cercetător postdoctoral în laboratorul lui Wang, împreună cu Wang, cercetătorul Longwei Liu și coautorii lor, a fost publicată în revista ACS Nano.

Terapia cu celule T CAR este un tratament revoluționar împotriva cancerului în care celulele T, un tip de leucocite, sunt îndepărtate de la pacient și li se administrează un receptor antigenic himeric (CAR) unic. CAR se leagă de antigenele asociate cu celulele canceroase, direcționând celulele T să distrugă celulele canceroase.

Cea mai recentă lucrare a laboratorului lui Wang este un monobody conceput pentru celulele CAR T, pe care echipa îl numește PDbody, care se leagă de proteina PD-L1 de pe o celulă canceroasă, permițând CAR să recunoască celula tumorală și să îi blocheze apărarea.

„Gândește-te la CAR ca la o mașină reală. Ai un motor și benzină. Dar ai și o frână. Practic, motorul și benzina împing CAR T să avanseze și să distrugă tumora. Dar PD-L1 acționează ca o frână care o oprește”, a spus Wang.

În această lucrare, Zhu, Liu, Wang și echipa lor au conceput celule T pentru a bloca acest mecanism inhibitor de „frână” și a transforma molecula PD-L1 într-o țintă pentru distrugere.

„Această moleculă himerică PDbody-CAR poate face ca celulele noastre CAR T să atace, să recunoască și să distrugă tumora. În același timp, va bloca și va împiedica celula tumorală să oprească atacul celulelor CAR T. În acest fel, celulele noastre CAR T vor fi mai puternice”, a spus Wang.

Terapia cu celule CAR T este cea mai eficientă împotriva cancerelor „umede”, cum ar fi leucemia. Provocarea pentru cercetători a fost dezvoltarea de celule CAR T avansate care pot diferenția între celulele canceroase și cele sănătoase.

Laboratorul lui Wang explorează modalități de a direcționa tehnologia către tumori, astfel încât celulele CAR T să fie activate la locul tumorii fără a afecta țesutul sănătos.

În această lucrare, echipa s-a concentrat pe o formă extrem de invazivă de cancer mamar care exprimă proteina PD-L1. Cu toate acestea, PD-L1 este exprimată și de alte tipuri de celule. Așadar, cercetătorii au analizat micromediul tumoral unic - celulele și matricile care înconjoară imediat tumora - pentru a se asigura că PDbody-ul lor conceput se va lega mai specific de celulele canceroase.

„Știm că pH-ul din micromediul tumoral este relativ scăzut - este puțin acid”, a spus Zhu. „Așadar, am vrut ca PDbody-ul nostru să aibă o capacitate de legare mai bună într-un micromediu acid, ceea ce ar ajuta PDbody-ul nostru să distingă celulele tumorale de alte celule din jur.”

Pentru a îmbunătăți precizia tratamentului, echipa a folosit un sistem genetic de tip „gate” numit SynNotch, care asigură că celulele CAR T cu PDbody atacă doar celulele canceroase care exprimă o proteină diferită, cunoscută sub numele de CD19, reducând riscul de deteriorare a celulelor sănătoase.

„Simplu spus, celulele T vor fi activate doar la locul tumorii datorită acestui sistem de porți SynNotch”, a spus Zhu. „Nu numai că pH-ul este mai acid, dar suprafața celulei tumorale va determina dacă celulele T vor fi activate, oferindu-ne două niveluri de control.”

Zhu a remarcat că echipa a folosit un model de șoarece, iar rezultatele au arătat că sistemul de activare SynNotch direcționează celulele T CAR cu PDbody să se activeze doar la locul tumorii, ucigând celulele tumorale în timp ce rămân în siguranță pentru alte părți ale animalului.

Un proces inspirat de evoluție pentru a crea PDbody

Echipa a folosit metode computaționale și s-a inspirat din procesul evoluției pentru a-și crea corpurile PD specializate. Evoluția dirijată este un proces utilizat în ingineria biomedicală pentru a imita procesul de selecție naturală într-un mediu de laborator.

Cercetătorii au creat o platformă de evoluție dirijată cu o bibliotecă gigantică de iterații ale proteinei lor proiectate pentru a descoperi care versiune ar putea fi cea mai eficientă.

„Aveam nevoie să creăm ceva care să recunoască PD-L1 pe suprafața tumorii”, a spus Wang.

„Folosind evoluția dirijată, am selectat un număr mare de mutații monocorp diferite pentru a selecta care dintre ele s-ar lega de PD-L1. Versiunea selectată are aceste caracteristici care nu numai că pot recunoaște PD-L1 tumoral, dar pot bloca și mecanismul de frânare pe care îl are și apoi pot direcționa celula CAR T către suprafața tumorii pentru a ataca și distruge celulele tumorale.”

„Imaginați-vă că ați vrea să găsiți un pește foarte specific în ocean – asta ar fi foarte dificil”, a spus Liu. „Dar acum, cu platforma de evoluție dirijată pe care am dezvoltat-o, avem o modalitate de a găsi aceste proteine specifice cu funcția corectă.”

Echipa de cercetare explorează acum modalități de optimizare a proteinelor pentru a crea celule CAR T și mai precise și mai eficiente înainte de a trece la aplicații clinice. Aceasta include și integrarea proteinelor cu aplicațiile revoluționare cu ultrasunete focalizate ale laboratorului lui Wang pentru a controla de la distanță celulele CAR T, astfel încât acestea să fie activate doar la locul tumorii.

„Acum avem toate aceste instrumente genetice pentru a manipula, controla și programa aceste celule imunitare pentru a avea atât de multă putere și funcție”, a spus Wang. „Sperăm să creăm noi modalități de a le direcționa funcția pentru tratamente deosebit de dificile pentru tumorile solide.”