Oamenii de știință descoperă un nou mecanism imunosupresor în cancerul cerebral

Profesorul asociat Filippo Veglia, doctor în filosofie, și echipa sa de la Institutul Wistar au descoperit un mecanism cheie prin care glioblastomul - un cancer cerebral grav și adesea fatal - suprimă sistemul imunitar, astfel încât tumora să poată crește nedescurajată de apărarea organismului.

Descoperirea lor a fost publicată în articolul „Lactilarea histonei condusă de glucoză promovează activitatea imunosupresoare a macrofagelor derivate din monocite în glioblastom” din revista Immunity.

„Studiul nostru arată că mecanismele de auto-perpetuare ale cancerului, dacă sunt suficient înțelese, pot fi valorificate foarte eficient împotriva bolii”, a spus dr. Veglia.

„Aștept cu nerăbdare studii viitoare privind mecanismele de imunosupresie mediate de metabolism în glioblastom și sper că vom continua să învățăm mai multe despre cum să înțelegem și să combatem mai bine acest cancer.”

Până acum, s-au studiat puține lucruri despre modul în care macrofagele și microglia derivate din monocite creează un micromediu tumoral imunosupresor în glioblastom.

Laboratorul Veglia a investigat mecanismele celulare ale imunosupresiei în glioblastom și a descoperit că, pe măsură ce glioblastomul progresează, macrofagele derivate din monocite încep să depășească numeric microglia, sugerând că predominanța macrofagelor derivate din monocite în micromediul tumoral este benefică pentru cancer în ceea ce privește evaziunea imună.

Într-adevăr, macrofagele derivate din monocite, dar nu și microglia, au blocat activitatea celulelor T (celule imune care distrug celulele tumorale) în modelele preclinice și la pacienți. Echipa a confirmat acest lucru prin evaluarea modelelor preclinice de glioblastom cu un număr redus artificial de macrofage derivate din monocite.

Așa cum era de așteptat, modelele cu mai puține macrofage maligne în micromediul tumoral au arătat rezultate îmbunătățite în comparație cu modelele standard de glioblastom.

Glioblastomul reprezintă puțin peste jumătate din totalul tumorilor maligne care apar în creier, iar prognosticul pentru pacienții diagnosticați cu această boală este extrem de slab: doar 25% dintre pacienți supraviețuiesc în primul an de la diagnosticare. Glioblastomul este periculos nu numai din cauza localizării sale în creier, ci și din cauza micromediului tumoral imunosupresor, care face ca glioblastomul să fie rezistent la imunoterapiile promițătoare.

Prin programarea anumitor celule imune, cum ar fi macrofagele (macrofagele și microglia derivate din monocite), să lucreze în favoarea tumorii și nu împotriva acesteia, glioblastomul creează un micromediu tumoral care permite cancerului să crească agresiv, evitând în același timp răspunsurile imune anticancerigene.

Clarificarea mecanismului

După ce a confirmat rolul macrofagelor derivate din monocite, laboratorul lui Weglia a căutat apoi să înțeleagă exact cum aceste celule imune asociate cancerului acționează împotriva sistemului imunitar.

Ei au secvențiat macrofagele pentru a determina dacă celulele prezentau modele anormale de expresie genică care ar putea indica gene care joacă un rol în imunosupresie și, de asemenea, au examinat modelele metabolice ale macrofagelor pentru a vedea dacă expresia genică anormală era legată de metabolism.

Analizele genetice și metabolice i-au condus la metabolismul glucozei. O serie de teste au arătat că macrofagele derivate din monocite cu metabolism crescut al glucozei și expresie a GLUT1, principalul transportor de glucoză, au blocat funcția celulelor T prin eliberarea de interleukină-10 (IL-10).

Echipa a demonstrat că glioblastomul perturbă metabolismul glucozei în aceste macrofage, provocând activitatea lor imunosupresoare.

Lactilarea histonelor și rolul acesteia

Cercetătorii au descoperit că cheia activității imunosupresoare legate de metabolismul glucozei a macrofagelor derivate din monocite constă într-un proces numit „lactilarea histonei”. Histonele sunt proteine structurale din genom care joacă un rol cheie în exprimarea unor gene precum IL-10 în anumite contexte.

Prin metabolizarea rapidă a glucozei, macrofagele derivate din monocite produc lactat, un produs secundar al metabolismului glucozei. Histonele pot deveni „lactile” (adică lactatul este integrat în histone) în așa fel încât organizarea histonei promovează exprimarea IL-10, care este produsă de macrofagele derivate din monocite pentru a susține creșterea celulelor canceroase.

Soluția la problemă

Dar cum poate fi oprită activitatea imunosupresoare a macrofagelor derivate din monocite, asociată cu metabolismul glucozei? Dr. Veglia și echipa sa au identificat o posibilă soluție: PERK, o enzimă pe care au identificat-o ca regulator al metabolismului glucozei și al expresiei GLUT1 în macrofage.

În modelele preclinice de glioblastom, direcționarea PERK a afectat lactilarea histonei și activitatea imunosupresoare a macrofagelor, iar atunci când a fost combinată cu imunoterapia, a blocat progresia glioblastomului și a indus imunitate pe termen lung care a protejat creierul de regenerarea tumorii, sugerând că direcționarea axei de lactilare PERK-histonă ar putea fi o strategie viabilă pentru combaterea acestui cancer cerebral mortal.