Zidovudin

Zidovudina este un medicament antiviral cu acțiune directă. Aparține grupului de inhibitori nucleotidici și nucleozidici ai transcriptazei inverse.

Indicaţii Zidovudina

Indicat pentru terapie combinată cu alte medicamente antiretrovirale utilizate în terapia HIV la adulți și copii.

De asemenea, se utilizează în cazul unui test HIV pozitiv la o femeie însărcinată (la 14+ săptămâni) – pentru a preveni transmiterea patologiei la făt și pentru a asigura prevenirea primară a bolii la nou-născut.

[ 1 ]

Formularul de eliberare

Disponibil în capsule de 100 sau 250 mg. Ambalajul tip blister conține 10 capsule. Pachetul conține 10 benzi (volumul capsulei 100 mg) sau 4 benzi (volumul capsulei 250 mg).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmacodinamica

Zidovudina este un inhibitor selectiv al proceselor de replicare a ADN-ului viral.

După intrarea în celulă (infectată sau nedeteriorată), cu participarea unor elemente precum timidilat kinaza și timidin kinaza, precum și kinaza nespecifică, are loc procesul de fosforilare, în urma căruia se formează compuși mono-, di- și trifosfat.

Substanța zidovudină trifosfat este un substrat al transcriptazei inverse virale. Aceasta afectează indirect formarea ADN-ului viral în matricea purtătorului de ADN zidovudină. Substanța are similarități structurale cu timidina trifosfat, fiind un competitor al acesteia pentru sinteză cu enzima. Componenta este integrată în lanțul de ADN viral al provirusului, blocând astfel creșterea ulterioară a acestuia. De asemenea, crește numărul de celule T4 și sporește răspunsul imun al organismului la procesele infecțioase.

Proprietățile inhibitorii ale zidovudinei asupra transcriptazei inverse HIV sunt de aproximativ 100-300 de ori mai mari decât proprietățile sale inhibitorii asupra ADN polimerazei umane.

Testele in vitro au demonstrat că utilizarea unei combinații de 3 medicamente analogi nucleozidici sau a 2 analogi nucleozidici împreună cu un inhibitor de protează este mai eficientă în suprimarea proprietăților citopatice induse de HIV decât monoterapia sau o combinație de 2 medicamente.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmacocinetica

Ingredientul activ este bine absorbit din tractul gastrointestinal, cu o rată de biodisponibilitate de 60-70%. Concentrațiile plasmatice maxime după administrarea unei capsule de 5 mg/kg la fiecare 4 ore sunt de 1,9 μg/l. Medicamentul necesită 0,5-1,5 ore pentru a atinge concentrația serică maximă.

Substanța trece prin BHE, iar valorile sale medii în lichidul cefalorahidian sunt de aproximativ 24% din concentrația plasmatică. De asemenea, trece prin placentă și se observă în sângele fetal și lichidul amniotic. Sinteza cu proteine este de 30-38%.

Procesul de conjugare cu acidul glucuronic are loc în interiorul ficatului. Principalul produs de degradare este 5-glucuronil azidotimidina, care este excretată prin rinichi și nu are proprietăți antivirale. Zidovudina este excretată prin rinichi - 30% din substanță este excretată neschimbată, iar alte 50-80% este excretată sub formă de glucuronide.

Timpul de înjumătățire plasmatică al ingredientului activ din ser, cu condiția funcționării renale sănătoase, este de aproximativ 1 oră (pentru adulți), iar în caz de disfuncție renală (cu o valoare CC mai mică de 30 ml/minut), este de 1,4-2,9 ore. La copiii cu vârsta cuprinsă între 2 săptămâni/13 ani, această perioadă este de aproximativ 1-1,8 ore, iar la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 13-14 ani, este de aproximativ 3 ore. La nou-născuții ale căror mame au luat medicamentul, această cifră este de aproximativ 13 ore.

Medicamentul nu se acumulează în organism. La persoanele care suferă de insuficiență hepatică sau ciroză, acumularea poate fi observată din cauza scăderii intensității procesului de sinteză a acidului glucuronic. La pacienții cu insuficiență renală, se pot acumula produși de descompunere (conjugați cu acid glucuronic), ceea ce crește probabilitatea dezvoltării unui efect toxic.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dozare și administrare

Cursul tratamentului trebuie supravegheat de un medic cu experiență în tratamentul HIV.

Copiii cu greutatea de peste 30 kg, precum și adulții, trebuie să ia 500-600 mg (în 2 doze) de medicament pe zi. Medicamentul trebuie combinat cu alte medicamente antiretrovirale.

Pentru a asigura utilizarea unei doze întregi de medicament, este necesar să înghițiți capsula întreagă, fără a o mesteca sau deschide. Dacă pacientul nu poate înghiți întreaga capsulă, i se permite să o deschidă și apoi să amestece conținutul cu alimente sau lichide (această porție trebuie mâncată/băută imediat după deschiderea capsulei).

Pentru copiii cu greutatea cuprinsă între 21 și 30 kg, doza este de 200 mg de două ori pe zi (de asemenea, în combinație cu alte medicamente antiretrovirale).

Pentru copiii cu greutatea între 14 și 21 kg, doza este de 100 mg dimineața, apoi 200 mg înainte de culcare.

Pentru copiii cu greutatea între 8 și 14 kg, se administrează 100 mg de două ori pe zi.

Pentru copiii cu greutatea mai mică de 8 kg care nu pot înghiți o capsulă întreagă, medicamentul este prescris sub formă de soluție orală.

Pentru a preveni transmiterea virusului de la mamă la făt - pentru femeile însărcinate (peste 14 săptămâni), doza zilnică este de 500 mg (100 mg de 5 ori pe zi) de medicament, administrată oral (tratamentul în acest mod durează până la naștere). În timpul nașterii, Zidovudina sub formă de soluție perfuzabilă se administrează în doză de 2 mg/kg timp de 1 oră, apoi în doză de 1 mg/kg/oră tot timpul până la momentul tăierii cordonului ombilical.

Pentru nou-născuți, medicamentul este prescris sub formă de soluție orală în cantitate de 2 mg/kg la fiecare 6 ore (începeți la 12 ore după naștere și continuați până când copilul împlinește vârsta de 6 săptămâni). Dacă administrarea orală a medicamentului este imposibilă, copilului i se administrează o soluție perfuzabilă intravenoasă în decurs de o jumătate de oră - 1,5 mg/kg la fiecare 6 ore.

Dacă este planificată o cezariană, perfuzia trebuie începută cu 4 ore înainte de operație. Dacă începe un travaliu fals, perfuzia medicamentului trebuie oprită.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Utilizați Zidovudina în timpul sarcinii

S-a demonstrat că medicamentul poate penetra placenta umană. Deoarece există informații limitate privind utilizarea zidovudinei la femeile gravide, administrarea acesteia în timpul sarcinii până la 14 săptămâni este permisă numai dacă beneficiul potențial pentru femeie depășește probabilitatea apariției efectelor adverse asupra fătului.

Există raportări ale unei creșteri moderate tranzitorii a nivelului seric de lactat. Aceasta se poate datora disfuncției mitocondriale care apare la sugarii și nou-născuții expuși la inhibitori nucleozidici ai transcriptazei inverse in utero sau la naștere. Cu toate acestea, nu există date privind semnificația clinică a acestei constatări.

Există, de asemenea, date izolate despre întârzierile de dezvoltare și diverse patologii neurologice. Cu toate acestea, relația dintre aceste tulburări și acțiunea inhibitorilor nucleozidici ai reverstranscriptazei în timpul dezvoltării intrauterine sau la naștere nu a fost stabilită. Aceste informații nu afectează recomandările actuale privind utilizarea medicamentelor antiretrovirale la femeile gravide (pentru prevenirea transmiterii verticale a infecției cu HIV).

Contraindicații

Printre contraindicațiile medicamentului:

• prezența hipersensibilității la zidovudină sau la alte componente ale medicamentului;
• un număr excesiv de scăzut de neutrofile (mai puțin de 0,75 x 109/L) sau niveluri anormal de scăzute ale hemoglobinei în sânge (mai puțin de 7,5 g/dL sau 4,65 mmol/L);
• prezența hiperbilirubinemiei la un nou-născut, care necesită metode de tratament suplimentare, altele decât fototerapia, sau când nivelul transaminazelor crește de peste 5 ori peste normă.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Efecte secundare Zidovudina

Ca urmare a utilizării medicamentului, pot apărea următoarele reacții adverse:

• sistemul cardiovascular: dureri în piept, bătăi puternice ale inimii și dezvoltarea cardiomiopatiei;
• organele sistemelor limfatic și hematopoietic: dezvoltarea trombocitopeniei, leucopeniei, neutro- sau pancitopeniei (cu hipoplazie a măduvei osoase);
• organe ale sistemului nervos: amețeli cu dureri de cap, senzație de somnolență sau, dimpotrivă, insomnie, deteriorarea activității mentale, dezvoltarea convulsiilor, parestezii sau tremor. În plus, apariția halucinațiilor, confuzie, agitație psihomotorie și probleme de dicție, dezvoltarea encefalopatiei sau ataxiei, precum și o stare comatoasă;
• tulburări mintale: dezvoltarea depresiei sau anxietății;
• organele sternului cu mediastinul și sistemul respirator: apariția tusei sau dispneei;
• Organe gastrointestinale: dureri abdominale, greață, diaree, vărsături și balonare. În plus, simptome dispeptice, pigmentarea mucoasei orale, probleme la înghițire, tulburări ale papilelor gustative și dezvoltarea gastritei sau pancreatitei;
• organe ale sistemului digestiv: creștere tranzitorie a activității enzimelor hepatice, dezvoltarea icterului, hiperbilirubinemiei, hepatitei și, de asemenea, disfuncție hepatică (de exemplu, hepatomegalie severă cu steatoză);
• organe ale sistemului urinar: creșterea concentrației de creatinină și uree în sânge și, în plus, urinarea crescută;
• sistemul musculo-scheletic și țesuturile conjunctive: dezvoltarea miopatiei sau mialgiei;
• procese metabolice: dezvoltarea anorexiei, acidozei lactice sau hiperlactatemiei și, în plus, acumularea/redistribuirea rezervelor de grăsime în organism;
• glandele mamare și organele sistemului reproducător: dezvoltarea ginecomastiei;
• organe ale sistemului imunitar, țesutul subcutanat și pielea: manifestări de intoleranță - mâncărime, erupții cutanate, angioedem, chelie, hiperemie și fotosensibilitate, precum și urticarie, transpirații severe, precum și pigmentarea unghiilor și a pielii;
• altele: oboseală crescută, senzație de rău, apariția febrei, frisoanelor, astenie și, în plus, un sindrom asemănător gripei, precum și apariția durerii generale.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Supradozaj

Nu există manifestări specifice ale supradozajului medicamentos - de obicei se manifestă sub forma simptomelor unei reacții adverse (dureri de cap, oboseală severă, vărsături; uneori apar modificări hematologice). Există informații despre utilizarea medicamentelor în cantități necunoscute, în care nivelul substanței active din sânge a depășit concentrațiile terapeutice necesare de peste 16 ori, dar acest lucru nu a cauzat complicații biochimice, medicamentoase sau hematologice.

În caz de supradozaj, este necesară o examinare amănunțită a pacientului pentru a identifica posibilele simptome de otrăvire și apoi pentru a prescrie tratamentul de susținere necesar.

Dializa peritoneală și hemodializa au un efect redus asupra excreției zidovudinei, dar cresc excreția produsului său de descompunere glucuronidic.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interacțiuni cu alte medicamente

Excreția zidovudinei are loc în principal prin procesul de conjugare din ficat, transformând-o într-un produs inactiv de degradare a glucuronidă. Componentele active eliminate prin metabolism hepatic sunt capabile să inhibe metabolismul zidovudinei.

Nu există date privind efectul zidovudinei asupra proprietăților farmacocinetice ale atovaquonei, dar trebuie luat în considerare faptul că aceasta din urmă este capabilă să reducă rata de metabolizare a zidovudinei în raport cu produsul său de descompunere glucuronidă (ASC a componentei crește cu 33%, dar concentrația plasmatică maximă a glucuronidă scade cu 19%). Cu o doză zilnică de atovaquonă de 500 sau 600 mg administrată pe o perioadă de 3 săptămâni, în tratamentul pneumoniei acute cauzate de Pneumocystis carinii, frecvența reacțiilor adverse crește individual. Acest lucru se datorează nivelului crescut de zidovudină în plasma sanguină. În cazul unui tratament pe termen lung cu atovaquonă, este necesară monitorizarea atentă a stării pacientului.

Claritromicina poate reduce absorbția zidovudinei, motiv pentru care este necesar un interval de 2 ore între administrarea acestor medicamente.

În asociere cu lamivudină, există o creștere moderată a concentrațiilor maxime de zidovudină (cu 28%), dar nu există modificări semnificative ale valorilor ASC. Zidovudina nu afectează proprietățile farmacocinetice ale lamivudinei.

Există informații despre scăderea concentrațiilor sanguine de fenitoină la anumiți pacienți (când este utilizată în combinație cu zidovudină), deși există și informații conform cărora un pacient a prezentat, dimpotrivă, valori crescute. Prin urmare, în cazul administrării simultane a acestor medicamente, este necesară monitorizarea atentă a valorilor fenitoinei.

În asociere cu metadonă, acid valproic sau fluconazol, ASC a zidovudinei crește odată cu scăderea corespunzătoare a coeficientului său de clearance. Deoarece informațiile sunt limitate, semnificația clinică a acestui fapt este necunoscută. Pacientul trebuie monitorizat îndeaproape pentru a detecta prompt prezența simptomelor de toxicitate a zidovudinei.

Când zidovudina este utilizată ca parte a terapiei combinate pentru HIV, s-a observat o exacerbare a simptomelor anemiei, care este asociată cu utilizarea ribavirinei (deși mecanismul exact al acestui fapt este încă neclar). Prin urmare, nu se recomandă asocierea acestor medicamente. Medicul va trebui să prescrie un analog alternativ pentru tratamentul antiretroviral combinat (dacă acesta a fost deja inițiat) în loc de zidovudină. Această măsură este deosebit de importantă pentru persoanele cu antecedente de anemie cauzată de administrarea de zidovudină.

Date limitate indică faptul că probenecid poate prelungi timpul de înjumătățire plasmatică și ASC ale zidovudinei și poate reduce, de asemenea, glucuronidarea. Excreția renală de glucuronid (și posibil de zidovudină) este redusă de probenecid.

Conform datelor limitate, asocierea cu rifampicină reduce ASC a zidovudinei cu aproximativ 48% ± 34%, însă semnificația clinică a acestui fapt nu a putut fi stabilită.

Când este utilizat în combinație cu stavudina, este posibilă inhibarea proceselor de fosforilare ale acestei substanțe în interiorul celulelor. Din acest motiv, nu se recomandă utilizarea acestor medicamente în combinație.

Alte interacțiuni: Multe ingrediente active (inclusiv morfina cu codeină și metadonă, ketoprofenul, aspirina și naproxenul cu indometacină, precum și lorazepam, dapsona, oxazepam, clofibratul și cimetidina cu izoprinozină (și alte medicamente)) pot afecta metabolismul zidovudinei prin inhibarea competitivă a glucuronidării sau prin inhibarea directă a metabolismului microzomal în ficat. Prin urmare, trebuie luat în considerare posibilul efect al utilizării combinate a acestor medicamente, în special în timpul tratamentului cronic.

Utilizarea concomitentă (în principal în cazuri acute) cu medicamente mielosupresoare sau nefrotoxice (de exemplu, dapsonă, biseptol și pentamidină sistemică, precum și flucitozină, interferon și amfotericină cu vincristină, precum și ganciclovir și doxorubicină cu vinblastină) poate determina o creștere a proprietăților negative ale zidovudinei. Dacă aceste medicamente trebuie utilizate simultan, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale și a parametrilor hematologici. Dacă este necesar, doza ambelor medicamente sau a unuia dintre ele trebuie redusă.

Deoarece pacienții care iau zidovudină pot dezvolta infecții oportuniste, uneori se prescriu medicamente antimicrobiene pentru profilaxie. Acestea includ pirimetamina, co-trimoxazolul și aciclovirul cu pentamidină (sub formă de aerosol). Datele limitate din studiile clinice indică faptul că asocierea acestor medicamente nu crește incidența reacțiilor adverse la zidovudină.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Conditii de depozitare

Medicamentul trebuie păstrat în condiții adecvate pentru medicamente, la îndemâna copiilor. Temperatura nu poate depăși 25 ^° C.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Termen de valabilitate

Zidovudina poate fi utilizată timp de 2 ani de la data eliberării medicamentului.

[ 38 ]