Tratamentul modern al osteoporozei

În prezent, prevenirea și tratamentul osteoporozei se bazează pe utilizarea a două grupe principale de medicamente: cele care stimulează formarea osoasă și cele care inhibă resorbția osoasă (antiresorbtive).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Grupe de medicamente utilizate în tratamentul osteoporozei induse de GCS

Medicamente care stimulează formarea osoasă

• Fluoruri (fluorură de sodiu, monofluorofosfat)
• Steroizi anabolizanți
• Complexul de osseină-hidroxiapatită
• Peptida (1-34) PTH
• Prostaglandina _E2
• Hormon somatotrop

Medicamente care inhibă resorbția osoasă (antiresorbtive)

• Calciu
• Vitamina D și metaboliții săi activi
• Diuretice tiazidice
• Complexul de osseină-hidroxiapatită
• Calcitonină
• Bifosfonați (acid etidronic, acid clodronic, acid pamidronic, acid alendronic, acid tiludronic)
• Steroizi anabolizanți (nandrolon, stanozolol, oxandrolon etc.)
• THS (estrogeni, progestative, medicamente combinate etc.)

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Tratament combinat al osteoporozei

Medicamente experimentale (antagoniști ai integrinei, inhibitori ai pompei de protoni, amilină).

Un medicament care îndeplinește următoarele cerințe poate fi considerat „ideal”:

• crește DMO-ul diferitelor părți ale scheletului, indiferent de vârsta pacienților (atât bărbați, cât și femei);
• reduce riscul de dezvoltare și frecvența fracturilor scheletice (în principal ale colului femural și fracturile prin compresie ale corpurilor vertebrale);
• nu perturbă structura normală a oaselor;
• nu provoacă efecte secundare grave;
• bine tolerat de pacienți;
• are o metodă convenabilă de aplicare și dozare;
• avantajos din punct de vedere economic;
• se combină bine cu alte medicamente;
• are un efect pozitiv asupra patologiei concomitente (ateroscleroză etc.).

O evaluare standard a eficacității fiecărui medicament antiosteoporotic la un pacient cu profil reumatologic (pe fondul terapiei complexe cu AINS, agenți de bază, GCS etc.) ar trebui să includă:

• eficacitatea medicamentului în eliminarea sindromului durerii (caracterizată prin dinamica sindromului durerii, exprimată prin indicele durerii);
• eficacitatea medicamentului în restabilirea stării funcționale a pacienților (dinamica indicelui articular, Chestionarul de sănătate Stanford, indicii forței încheieturii mâinii, viteza de mers pe 15 m);
• probabilitatea apariției unor noi fracturi (exprimată în %);
• probabilitatea apariției efectelor secundare cu o analiză a impactului acestora asupra organelor și sistemelor, indicațiile pentru întreruperea tratamentului (%), precum și impactul negativ asupra schemelor de tratament standard pentru bolile articulare reumatice.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Restabilirea echilibrului de calciu perturbat

O abordare universală a prevenirii osteoporozei este restabilirea echilibrului dezechilibrat al calciului în direcția creșterii absorbției intestinale și a scăderii excreției din organism. O dietă cu conținut crescut de calciu este o componentă necesară a tratamentului complex. Sursele de calciu sunt produsele lactate (în special brânza tare, care conține între 600 și 1000 mg de calciu la 100 g de produs, precum și brânza topită, într-o măsură mai mică brânza de vaci, laptele, smântâna), migdalele, alunele de pădure, nucile etc.

Împreună cu dieta, în prezența factorilor de risc pentru osteoporoză, este necesar un aport suplimentar de preparate cu calciu pentru a compensa deficitul acesteia. La pacienții cu osteoporoză diagnosticată, dozele zilnice de calciu administrate în plus față de alimente trebuie să fie de 1500-2000 mg; pentru prevenirea osteopeniei la pacienții care iau GCS - 1000-1500 mg, iar dozele pot varia în funcție de o serie de factori.

Următoarele preparate de calciu sunt cele mai frecvent utilizate.

Conținutul de calciu elementar în unele dintre sărurile sale

Sare de calciu	Conținut elementar de calciu, mg/1000 mg sare
Glicerofosfat	191
Gluconat	90
Carbonat	400
Lactat	130
Clorură	270
Citrat	211

Eficacitatea preparatelor de calciu depinde de biodisponibilitatea lor (cea mai mică este pentru clorura de calciu și gluconat, cea mai mare este pentru carbonat și fosfat, iar cea mai mare este pentru lactat și citrat de calciu).

Întrucât pierderea componentelor minerale din os este accelerată noaptea (accelerarea circadiană a proceselor de resorbție osoasă), este recomandabil să se administreze suplimente de calciu seara, ceea ce va preveni acest proces în a doua jumătate a nopții.

Doze zilnice de calciu recomandate pacienților care iau GCS și prezintă risc de a dezvolta osteoleucemie

Vârstă	Doze, mg
Copii:
1 an - 10 ani 11 - 18 ani	600-800 1200-1500
Adulți:
Bărbați Femei care primesc estrogen Primesc vitamina D	1000-1500 1500-2000 1000-1200 800-1200

Este important de reținut că odată cu creșterea aportului de calciu există un anumit risc de apariție a urolitiazei, care se corelează cu o creștere a dozei de medicament (în special atunci când se utilizează doze peste 2000 mg/zi). Medicii ar trebui să recomande acestor pacienți să își mărească aportul de lichide (1,2-1,5 l/zi).

Absorbția calciului este favorizată de lactoză, acid citric, dietă proteică, fosfor, magneziu. Absorbția calciului este afectată de excesul de grăsimi, deficitul de proteine, postul alimentar, vegetarianismul strict, deficitul de magneziu, fosfor și vitamina D, alimentele bogate în acid oxalic (măcriș, rubarbă, spanac, sfeclă roșie, ciocolată), bolile gastrointestinale (gastrită, enterită, colită, ulcer peptic), bolile pancreatice (diabet zaharat, pancreatită), bolile vezicii biliare și ale căilor biliare, ale glandei tiroide (gușă, tireotoxicoză, tiroidită), bolile ginecologice, în special cele asociate cu patologia endocrină, unele medicamente, în special corticosteroizii (prednisolon, betametazonă, dexametazonă), levotiroxina etc.

Vitaminele joacă un rol important în optimizarea tratamentului pacienților cu osteoartrită care prezintă riscul de a dezvolta sau au deja dezvoltat sindrom osteopenic.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Vitamine în tratamentul osteoartritei și sindromului osteopenic

1. Acid ascorbic:

• îmbunătățește sinteza GCS în organism;
• reduce permeabilitatea vasculară;
• participă la formarea substanței de bază a țesutului conjunctiv;
• crește activitatea antihialuronidazică.

2. Bioflavonoide:

• Acestea îngroașă și reduc permeabilitatea pereților vaselor de sânge, în special a capilarelor.

3. Vitamina _B5:

• participă la reacțiile celulare de oxidare-reducere;
• îmbunătățește fluxul sanguin capilar;
• normalizează funcția secretorie a stomacului.

4. Tocoferol (vitamina E):

• previne oxidarea acizilor grași nesaturați din lipide;
• afectează biosinteza enzimelor;
• îmbunătățește funcțiile sistemelor vasculare și nervoase.

5. Vitamina D și metaboliții săi activi,

Una dintre direcțiile tratamentului medicamentos al osteoporozei secundare este utilizarea THS (estrogeni, gestageni sau medicamente combinate, precum și androgeni).

Printre estrogeni, cel mai des utilizat estediolul, fie sub formă de forme esterificate (valerat de estradiol 20 mg, sulfat de estradiol), fie sub formă de forme conjugate care conțin estronă, care este transformată în organism în estradiol și estriol (efectul durează încă 1-2 luni). Formele transdermice sunt utilizate și în monoterapie, de exemplu, estradiolul sub formă de gel 0,1%, o singură doză fiind de 0,05 sau 0,1, ceea ce corespunde la 1 mg de estradiol (doză zilnică), care funcționează bine, ca și alți estrogeni transdermici, la femeile cu sindrom de hipercoagulare, care apare adesea pe fondul artritei reumatoide, lupusului eritematos sistemic și al altor boli reumatice.

În plus, terapia de substituție hormonală cu estrogen poate reduce riscul de boli coronariene și infarct miocardic recurent (cu 50-80%), tulburări climacterice (la 90-95% dintre femei), poate îmbunătăți tonusul muscular și pielea, poate reduce probabilitatea proceselor hiperplazice la nivelul uterului și glandelor mamare, a tulburărilor urogenitale etc.

La prescrierea THS cu estrogen, este necesar să se țină cont de contraindicații: antecedente de cancer mamar, cancer endometrial, boli hepatice acute, porfirie, tumori dependente de estrogen. Trebuie reținut faptul că o creștere a nivelului trigliceridelor din sânge este o contraindicație pentru utilizarea orală a medicamentelor THS, chiar și pe fondul unor niveluri normale de colesterol; în timp ce pentru THS transdermică nu există nicio contraindicație. Afecțiunile neutre față de THS includ: varice, flebită, epilepsie, astm bronșic, boli sistemice ale țesutului conjunctiv, ateroscleroză sistemică.

Experții consideră că toate femeile aflate la postmenopauză care urmează tratament cu corticosteroizi (GCS) ar trebui să utilizeze terapie de substituție hormonală, cu excepția cazului în care există contraindicații, iar tratamentul (pentru prevenirea și tratamentul osteoporozei) ar trebui să dureze 5-7 ani.

Bărbaților cu insuficiență gonadică (și în unele cazuri femeilor) li se poate recomanda HRT cu androgeni - propionat de testosteron 100-200 mg intramuscular o dată la 2-4 săptămâni, enantat de testosteron etc.

Preparatele progestative includ: Cycloproginova (1-2 mg valerat de estradiol + 0,5 mg norgestrel), Klimonorm (2 mg valerat de estradiol + 0,15 mg levonorgestrel), derivați de 17-OH progesteron - Klimen (2 mg valerat de estradiol + 1 mg acetat de ciproteronă), Divina (1-2 mg acetat de estradiol + 10 mg medroxiprogesteron), forme farmaceutice implantabile etc. O contraindicație pentru utilizarea preparatelor din acest grup este meningiomul.

Monitorizarea densitometrică în timpul terapiei de substituție hormonală este necesară la fiecare 3 luni.

Copcitonina (o polipeptidă endogenă care conține 32 de reziduuri de aminoacizi) are, de asemenea, capacitatea de a preveni pierderea osoasă, iar în doze mari crește conținutul de minerale din schelet. Efectul antiresorbtiv al medicamentului se datorează legării specifice de receptorii calcitoninei exprimați pe osteoclaste. Cu toate acestea, natura efectului calcitoninei asupra osului trabecular și cortical, precum și eficacitatea sa în afecțiunile osteopenice la pacienții cu RZS (în special pe fondul administrării de corticosteroizi) au fost puțin studiate în literatura internă și străină până de curând.

În practica clinică se utilizează în prezent patru tipuri de calcitonină: calcitonina porcină naturală, calcitonina umană sintetică, calcitonina de țipar și de somon. Aceasta din urmă și-a găsit aplicații largi în Ucraina în diverse domenii ale medicinei, inclusiv în reumatologie.

Eficiența suficient de ridicată a calcitoninei de somon (denumirea comercială a medicamentului înregistrată în Ucraina - Miacalcic®) în tratamentul osteoporozei în combinație cu preparate de calciu, vitamine din grupa D și dietă la pacienții cu RZS și osteoporoză este confirmată de rezultatele studiilor efectuate la Institutul de Cardiologie ND Strazhesko, URC.

Recent, s-a răspândit conceptul conform căruia acțiunea medicamentelor antiosteoporotice se bazează pe capacitatea lor de a influența pozitiv nu numai „cantitatea”, ci și „calitatea” țesutului osos. Acest concept s-a dovedit a fi deosebit de important pentru explicarea mecanismelor de acțiune și a eficacității clinice ridicate a calcitoninei sintetice de somon, care este unul dintre cele mai eficiente medicamente a căror activitate antiosteoporotică este asociată cu suprimarea resorbției osoase. Mai mult, pe lângă activitatea sa antiosteoporotică ridicată, calcitonina de somon are o gamă largă de efecte sistemice, ceea ce face ca utilizarea sa să fie deosebit de potrivită pentru osteoporoza care se dezvoltă pe fondul altor boli, inclusiv osteoartroza.

De interes deosebit este studiul efectelor analgezice ale calcitoninei. Calcitonina imunoreactivă a fost identificată în creier, lichidul cefalorahidian, glanda pituitară etc. Marcată cu ¹²⁵ 1, calcitonina se leagă ireversibil de receptori specifici localizați în diverse structuri cerebrale, în special în acele zone ale hipotalamusului care participă la transmiterea și percepția durerii. Este demn de remarcat faptul că efectele analgezice centrale ale calcitoninei seamănă cu cele ale analgezicelor opioide. Potențialul analgezic al calcitoninei poate fi asociat cu stimularea eliberării agonistului endogen al receptorilor opioizi, beta-endorfina. Administrarea intranazală a calcitoninei este însoțită de o creștere a nivelului de beta-endorfină în plasma sanguină. Efectul analgezic al calcitoninei a fost demonstrat în studii clinice privind sindroamele dureroase de diverse etiologii, inclusiv durerea reumatică. Mai mult, datele din studii experimentale recente indică faptul că, în osteoartroza canină experimentală in vivo, calcitonina suprimă eficient producția de Pyr și D-Pyr, inhibă progresia modificărilor morfologice ale cartilajului și stimulează sinteza proteoglicanilor in vitro. Aceste date indică nu numai un efect simptomatic, ci și, posibil, un efect modificator al miacalcicului asupra progresiei osteoartrozei. Astfel, calcitonina este medicamentul de elecție pentru osteoporoza însoțită de durere de diverse origini, inclusiv osteoartritică, precum și pentru o combinație de osteoporoză și osteoartroză. În plus, capacitatea calcitoninei de a inhiba secreția gastrică este o proprietate importantă a medicamentului în raport cu prevenirea și tratamentul ulcerelor „induse de medicamente” (gastropatie AINS) la pacienții cu osteoartroză care au luat AINS pentru o perioadă lungă de timp.

Una dintre clasele promițătoare de medicamente antiosteoporotice sunt bifosfoșii - analogi ai pirofosfatului anorganic, un regulator endogen al metabolismului osos. Medicamentele din acest grup sunt stabile, nu sunt metabolizate, dar au o afinitate mare pentru fosfatul de calciu și, prin urmare, pentru os, ceea ce facilitează eliminarea lor rapidă din sânge și face posibilă includerea în țesuturile calcificate. Distribuția lor în os este neomogenă: se depun în principal în locurile de formare osoasă nouă.

În farmacoterapia osteoporozei asociate cu inflamația, bifosfonații joacă un rol semnificativ ca medicamente cu anumite proprietăți antiinflamatorii, suprimând dezvoltarea inflamației articulare și distrugerea articulațiilor în diverse modele experimentale de artrită. Pentru unii bifosfonați, s-a demonstrat că sunt capabili să reducă sinteza TNF-a, IL-1, IL-6.

Eficacitatea și siguranța acestor medicamente în menținerea masei osoase scheletice și prevenirea fracturilor au fost dovedite. Cu toate acestea, structura diferită a medicamentelor din această clasă determină capacitățile lor antiresorbtive diferite și raportul dintre eficacitate și toxicitate. S-a stabilit că acestea au o proprietate inhibitoare în ceea ce privește resorbția osoasă mediată de osteoclaste. Cu toate acestea, inhibarea puternică și prelungită a resorbției, obținută prin utilizarea pe termen lung a bifosfonaților, poate provoca o încălcare a formării osoase și, în consecință, o creștere a fragilității acesteia și poate crește riscul de fracturi (așa cum s-a dovedit pentru etidronat etc.). Bifosfonații mai puternici, cu un interval terapeutic semnificativ între dozele care inhibă resorbția osoasă și dozele potențial capabile să perturbe mineralizarea, includ alendronatul și acidul tiludronic - bifosfonați de nouă generație cu activitate inhibitorie puternică asupra resorbției osoase și un efect pozitiv asupra formării osoase.

Cele mai frecvente efecte secundare ale bifosfonaților sunt tulburări gastrointestinale minore care nu necesită întreruperea medicației. În plus, în cazul administrării bifosfonaților de primă generație pot apărea defecte de mineralizare și osteomalacie, adică tulburări ale calității osoase.

În ceea ce privește interacțiunea medicamentelor antiosteoporotice cu cele mai frecvent utilizate AINS în tratament, s-a dovedit absența influenței reciproce asupra farmacocineticii bifosfonaților și AINS, cu excepția indometacinului. Alegerea optimă a AINS este foarte importantă. La Centrul Regional Ural a fost efectuat un studiu comparativ privind eficacitatea și siguranța utilizării AINS în terapia complexă a pacienților cu poliartrită reumatoidă (osteoartroză și poliartrită reumatoidă) - meloxicam (Movalis), diclofenac sodic și flurbiprofen, care a inclus examinarea pacienților prin metoda OFA la începutul tratamentului și după 12 luni.

La pacienții care au primit meloxicam sau diclofenac, rata pierderii minerale osoase (atât în materia spongioasă, cât și în cea compactă) a fost mai mică decât la cei care au primit flurbiprofen, ceea ce s-a corelat cu o dinamică pozitivă mai pronunțată a parametrilor de laborator ai activității procesului inflamator.

Dinamica MPC conform datelor OFA (A%) la pacienții cu RZS

AINS	Țesut osos spongios	Țesut osos compact
Meloxicam (15 mg/zi)	-6,2%	-2,5%
Diclofenac (150 mg/zi)	-4,7%	-2,7%
Flurbiprofen (200 mg/zi)	-8,0%	-5,1%

Astfel, efectul protector al AINS asupra țesutului osos în artrita reumatoidă poate fi explicat prin reducerea activității procesului inflamator însoțită de o componentă autoimună, adică proprietățile lor antiinflamatorii pot oferi în plus un efect protector asupra demineralizării țesutului osos, în special pe fondul utilizării GCS.

În concluzie, vom formula câteva principii de măsuri preventive și terapeutice pentru osteoporoza secundară la pacienții cu osteoartrită:

1. Reducerea impactului negativ al unor factori precum fumatul, abuzul de alcool, sedentarismul, postul prelungit etc. în dezvoltarea osteoporozei.
2. Tratamentul la timp al patologiilor concomitente care afectează metabolismul osos - hipertiroidism, hiperparatiroidism etc.
3. Menținerea și menținerea unui echilibru pozitiv al calciului (dietă, aport suplimentar de suplimente de calciu în combinație cu vitamina D sau metaboliții săi activi).
4. În absența contraindicațiilor, prescrierea de medicamente pentru terapia de substituție hormonală (THS) la femei în perioada postmenopauză; în perioada premenopauză, în cazul tulburărilor ciclului ovarian-menstrual - monitorizarea 17beta-estradiolului și, dacă este necesar, a THS (inclusiv androgeni, ținând cont de profilul hormonal).
5. La bărbați - controlul nivelului de testosteron; dacă este necesar - terapie de substituție hormonală androgenică.
6. Efectuarea unui examen densitometric de control la pacienții cu osteoartrită aparținând grupului de risc.
7. Monitorizarea densitometrică anuală a indicilor MNC și MPK la pacienții cu osteoartrită și osteoporoză diagnosticată.

Monitorizarea terapiei antiosteoporotice pentru osteoporoză

R. Civitelly și colab. (1988) au observat o creștere semnificativă a DMO a coloanei vertebrale după terapia cu calcitonină timp de 1 an, în timp ce la persoanele cu metabolism osos scăzut, o terapie similară nu a dus la o creștere a masei osoase. Autorii au sugerat că pacienții cu metabolism osos crescut, caracterizat prin niveluri crescute de osteocalcină și hidroxiprolină, au un prognostic mai favorabil în ceea ce privește terapia cu calcitonină. Eficacitatea mai mare a altor agenți antiresorbtivi (terapia de substituție estrogenică, bifosfonați) în tratamentul osteoporozei la pacienții cu metabolism osos crescut rămâne nedovedită.

Agenții antiresorbtivi, cum ar fi terapia de substituție estrogenică și bifosfonații, induc o scădere semnificativă, dar reversibilă, a markerilor resorbției și formării osoase. Pe baza măsurării precise a masei osoase prin metode densitometrice și a nivelului așteptat de modificare a masei osoase indusă de terapia antiresorbtivă, abia după 2 ani se poate determina dacă tratamentul la un anumit pacient este eficient, adică dacă masa osoasă crește în mod fiabil. Numeroase studii au arătat o corelație semnificativă între modificările timpurii (după 3-6 luni) ale markerilor de formare și/sau resorbție osoasă și modificările întârziate (mai mult de 1 an - 2 ani) ale masei osoase conform studiilor densitometrice (la nivelul radiusului, coloanei vertebrale sau al întregului schelet) la pacienții tratați cu agenți antiresorbtivi, cum ar fi estrogenii sau bifosfonații. Coeficienții de corelație din aceste studii au fost constant în jur de -0,5. Acest lucru i-a determinat pe autori să sugereze că, la nivel individual, markerii turnover-ului osos ar putea să nu fie capabili să prezică cu exactitate modificările întârziate ale masei osoase. Totuși, prin introducerea unui prag limitativ pentru o scădere fiabilă a markerilor osoși după 6 luni (30-60% sau mai mult, în funcție de acuratețea măsurătorii), este posibilă identificarea imediată după începerea tratamentului a majorității pacienților care vor răspunde cu o creștere a masei osoase după 2 ani, cu o rată foarte scăzută de rezultate fals pozitive și fals negative.

Astfel, măsurătorile repetate ale markerilor sensibili și specifici (formare sau resorbție) la 3-6 luni de la începerea terapiei antiosteoporotice sunt probabil acceptabile pentru monitorizarea pacienților reumatologici cu osteoporoză, mai ales că efectele unui astfel de tratament pot fi detectate chiar înainte de apariția modificărilor DMO.

Datele din literatura de specialitate menționate mai sus, precum și rezultatele studiilor noastre, confirmă relevanța problemei sindromului osteopenic în osteoartroză. Dezvoltarea combinată a osteoporozei și osteoartrozei înrăutățește semnificativ calitatea vieții și, probabil, speranța de viață a pacienților, în special a persoanelor în vârstă.

Subliniem importanța efectuării monitorizării densitometrice și biochimice a stării măduvei osoase pentru a evalua dinamica, precum și eficacitatea medicamentelor utilizate, în principal AINS.

[ 27 ], [ 28 ]