Normotimice

Acțiunea preventivă secundară a psihofarmacoterapiei implică capacitatea unui număr de medicamente, atunci când sunt administrate pentru o perioadă lungă de timp, de a preveni apariția sau de a atenua semnificativ severitatea următoarei faze afective sau a atacului schizoafectiv. Conceptul de profilaxie medicamentoasă secundară este utilizat încă din anii 1960. Pentru a desemna o astfel de acțiune preventivă a medicamentelor, M. Schou a propus termenul de „normotimic”, adică de echilibrare a dispoziției. Acest termen implică bimodalitatea acțiunii medicamentului sub forma capacității de a suprima dezvoltarea simptomelor ambilor poli, fără a provoca o inversiune a afectului și fixând starea pacientului la un nivel stabil.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Indicații pentru prescrierea normotimicilor

Terapia medicamentoasă preventivă trebuie inițiată în timpul sau imediat după sfârșitul următorului atac schizoafectiv sau fazei afective, pe fondul tratamentului de întreținere cu neuroleptice, antidepresive sau tranchilizante, care se întrerup treptat pe măsură ce se stabilește remisiunea. O indicație pentru prescrierea medicamentelor normotimice este prezența a cel puțin două exacerbări ale unei structuri afective sau afectiv-delirante în cadrul următoarelor categorii de diagnostic ale ICD-10 în ultimii doi ani:

• tulburare schizoafectivă (F25);
• tulburare afectivă bipolară (TAB);
• tulburare depresivă recurentă (TDR);
• o tulburări cronice de dispoziție;
• ciclotimie (F4.0);
• distimie (F34.1).

Algoritmii pentru selectarea terapiei normotimice, luând în considerare factorii clinici și anamnestici pentru prezicerea eficacității, sunt următorii.

Indicații pentru utilizarea carbamazepinei:

• debutul precoce al bolii;
• exacerbări frecvente (de mai mult de 4 ori pe an);
• o - prezența „solului cu defecte organice”: distimie, disforie;
• ritm circadian inversat;
• rezistență la săruri de litiu;
• tulburări schizoafective;
• prevalența depresiei sub orice formă;
• depresiuni unipolare;
• manii ale furiei;
• absența experiențelor vitale.

Scopul sărurilor de litiu este prezentat:

• povara ereditară a tulburărilor din spectrul afectiv;
• severitate scăzută a simptomelor negative;
• personalitate sintonică în premorbiditate;
• absența „solului cu defecte organice”;
• tulburare bipolară clasică;
• imagine armonioasă a atacului;
• predominanța episoadelor maniacale;
• absența inversiunilor de fază;
• ritmul circadian;
• prezența unor remisiuni bune.

Indicațiile pentru valproat sunt:

• tulburare bipolară;
• predominanța episoadelor maniacale;
• tulburări afective cronice ale dispoziției;
• prezența „solului cu deficit organic”;
• manifestări disforice în episoade;
• ritm circadian inversat;
• rezistență la săruri de litiu;
• rezistență la carbamazepine.

Conform standardelor elaborate prin consensul experților (Seria de ghiduri privind consensul experților: Tratamentul medicamentos al tulburării bipolare, 2000), tratamentul pentru tulburarea bipolară include:

• necesitatea utilizării normotimicii în toate etapele tratamentului;
• ca medicamente de primă linie, se utilizează monoterapie cu litiu sau valproat; dacă monoterapia este ineficientă, se utilizează combinații ale acestor medicamente;
• ca medicament de linia a doua, utilizarea carbamazepinei;
• dacă normotimicele de linia I și a II-a sunt ineficiente, se utilizează alte anticonvulsivante;
• dacă tabloul clinic conține stări depresive ușoare, medicamentele de primă linie sunt monoterapia cu lamotrigină sau valproat;
• în stările depresive mai severe - utilizați o combinație de antidepresiv „standard” cu litiu sau valproat.

Antidepresivele sunt utilizate timp de 2-6 luni după debutul remisiunii.

Clasificarea agenților normotimici

În prezent, medicamentele normotimice includ:

• săruri de litiu (carbonat de litiu, preparate cu litiu cu eliberare prelungită);
• medicamente antiepileptice;
• derivați de carbamazepină;
• derivați ai acidului valproic;
• medicamente antiepileptice de a treia generație (lamotrigină);
• blocante ale canalelor de calciu (verapamil, nifedipină, diltiazem).

[ 4 ], [ 5 ]

Săruri de litiu

Sărurile de litiu au fost utilizate ca terapie preventivă încă din 1963, iar până la sfârșitul anilor 1960 a devenit clar că utilizarea lor prelungită are un efect preventiv clar asupra pacienților cu tulburări afective recurente. S-a dovedit că litiul previne tulburările de dispoziție și activitatea mentală din faza patologică, adică stabilizează stările emoționale de fond ale unei persoane. Acesta este motivul pentru care sărurile de litiu au contribuit la identificarea unei clase independente de medicamente psihotrope numite normotimice sau timostabilizatoare (timoizoleptice - conform nomenclaturii lui Delay J., Deniker P., 1961).

Conform datelor moderne, principala indicație pentru utilizarea terapeutică a sărurilor de litiu o reprezintă stările hipomaniacale și maniacale de severitate moderată, iar eficacitatea terapiei este cu atât mai mare cu cât sindromul este mai simplu, adică cu cât caracteristicile sale psihopatologice se apropie mai mult de mania tipică (clasică). Oportunitatea utilizării litiului în tratamentul depresiei rămâne controversată. Sărurile de litiu nu pot fi considerate un antidepresiv eficient. Litiul are un efect terapeutic pozitiv doar în stările depresive superficiale amestecate cu afect, adică păstrând incluziuni ale fazelor maniacale anterioare. Litiul nu este indicat pentru tratamentul depresiilor endogene severe, iar utilizarea sa în depresiile reactive și nevrotice este, de asemenea, inadecvată. În același timp, există recomandări pentru includerea litiului în regimul de tratament pentru stările depresive rezistente. Terapia preventivă se efectuează pe o perioadă lungă de timp (uneori ani de zile). Întreruperea bruscă a medicamentelor normotimice poate duce la dezvoltarea rapidă a tulburărilor afective. Întreruperea terapiei profilactice trebuie să fie treptată, pe parcursul a câteva săptămâni. Pacientul trebuie avertizat cu privire la posibila deteriorare a stării.

În ciuda faptului că efectul profilactic dovedit al sărurilor de litiu și introducerea acestor medicamente în practica clinică reprezintă una dintre cele mai semnificative realizări ale psihofarmacologiei clinice, utilizarea litiului este limitată în prezent de următorii factori.

Incidență ridicată a efectelor secundare:

• tremor cu litiu;
• tulburări dispeptice (greață, vărsături, diaree);
• creștere în greutate (în principal din cauza consumului excesiv de lichide);
• disfuncție renală (poliurie cu polidipsie secundară, glomerulopatie, nefrită interstițială, insuficiență renală);
• efect cardiotoxic (hipokaliemie);
• încălcarea metabolismului apă-sare;
• convulsii (ceea ce face imposibilă utilizarea sa la pacienții cu epilepsie);
• mai rar - efect asupra funcției tiroidiene (gușă, exoftalmie, hipertiroidism).

Dificultatea controlului: conținutul de litiu din sângele pacientului trebuie determinat săptămânal în prima lună, apoi o dată la 2 săptămâni în a doua lună; după 6 luni - la fiecare 2 luni și numai dacă starea pacientului în ceea ce privește litiul este stabilă timp de un an, nivelul acestuia poate fi monitorizat de 3-4 ori pe an.

Necesitatea ca pacientul să urmeze o dietă hidro-salită. Modificările cantității de apă din organism și conținutul diferitelor săruri afectează cantitatea de litiu excretată din organism, drept urmare concentrația acestuia în sânge fie scade, fie crește. Consumul excesiv de săruri de sodiu determină o scădere a nivelului de litiu și, invers, deficitul acestora poate duce la un nivel toxic de litiu. O scădere a cantității de lichide din organism (de exemplu, cu transpirație excesivă) duce la deshidratare și intoxicație cu litiu. Litiul trebuie utilizat cu precauție în cazurile de tulburări ale metabolismului apă-electrolitic (deshidratare, utilizare combinată cu diuretice, dietă fără sare, vărsături, diaree).

Utilizarea litiului este complicată de intervalul său terapeutic scurt. Adesea, efectul clinic apare la acele doze de litiu care dau efecte secundare pronunțate, ceea ce duce la intoxicație cu litiu. Intervalul dintre concentrațiile terapeutice și toxice ale sărurilor de litiu este cel mai mic dintre toate medicamentele utilizate în psihiatrie. Efectul terapeutic al sărurilor de litiu se datorează prezenței constante a unei anumite cantități de litiu în organism. La concentrații prea mici, efectul medicamentelor nu apare, iar la concentrații excesiv de mari, se poate dezvolta intoxicație cu litiu. Intervalul optim pentru manifestarea efectului profilactic al sărurilor de litiu este o concentrație de litiu în plasma sanguină de 0,6-1 mmol/l.

Terapia preventivă cu carbonat de litiu începe cu doze zilnice minime. După o săptămână, se determină concentrația de litiu din sânge, iar dacă aceasta nu atinge 0,6 mmol/l, doza zilnică de litiu se crește și se verifică din nou concentrația după o săptămână. De obicei, atunci când se utilizează doze medii de carbonat de litiu, concentrația acestuia în sânge se menține în intervalul 0,4-0,6 mmol/l. S-a observat o anumită relație între rezultatele terapiei și doza de litiu necesară pentru a obține o concentrație terapeutică stabilă: prognosticul este mai bun în cazurile în care doze mici de medicament (până la 1000 mg) sunt suficiente pentru a atinge concentrația necesară și, invers, în cazul în care concentrația terapeutică este atinsă cu o doză mai mare de 1500 mg, prognosticul este mai slab.

Eficiența scăzută a terapiei cu sare de litiu a fost dovedită într-o serie de tulburări psihopatologice. Acestea includ:

• alternarea rapidă a ciclurilor de episoade maniacale și depresive (mai mult de 3-4 pe an); de regulă, nu poate fi tratată cu litiu, deoarece efectul profilactic al medicamentului apare de obicei la 5-6 luni de la începerea tratamentului;
• stări afective mixte (furie, manie anxioasă, depresie agitată);
• leziuni cerebrale organice (parkinsonism, ateroscleroză cerebrală, consecințe ale traumatismelor cranio-cerebrale);
• epilepsie;
• debut sub forma unei faze depresive a bolilor, în tabloul clinic al căreia există fluctuații afective bipolare pronunțate.

Alte medicamente utilizate pentru tratarea tulburărilor de dispoziție

Carbamazepina a fost utilizată pentru tratarea tulburărilor afective încă din anii 1980 datorită proprietăților sale antimaniacale și timostabilizante. Baza teoretică a acțiunii normotimice a carbamazepinei a fost ipoteza „kindlingului” amigdalian, avansată de R. Post și J. Ballenger (1982), conform căreia existența unor stimuli subprag prelungiți, periodici, în tulburările afective duce la epuizarea potențialului sistemului GABA-ergic. Mecanismul normotimic de acțiune al carbamazepinei a fost explicat atât prin blocarea stimulilor nespecifici ai structurilor cerebrale, cât și prin blocarea funcțiilor inhibitorii efectuate de sistemul GABA-ergic (inhibarea transaminazelor în hipocamp, ganglionii bazali și cortexul cerebral). Conform acestei teorii, capacitatea carbamazepinei de a suprima „procesele de kindling”, exprimate în special în sistemul limbic, explică eficacitatea sa în tratamentul tulburărilor afective.

Primele studii privind efectul terapeutic al carbamazepinei în tulburările afective și schizoafective au demonstrat o eficacitate ridicată a acesteia în ameliorarea stărilor maniacale, comparabilă și chiar superioară medicamentelor antimaniacale tradiționale.

Manifestarea proprietăților preventive ale carbamazepinei are loc destul de rapid. Un efect stabil cu remisie ulterioară a carbamazepinei se observă deja în primele 2-3 luni de tratament. În același timp, rata de dezvoltare a efectului clinic al carbamazepinei este semnificativ mai mare decât cea a litiului, al cărui efect preventiv poate fi evaluat nu mai devreme de 6 luni de tratament. Starea maniacală regresează în timpul terapiei cu carbamazepină, în principal datorită componentelor afective și ideomotorii. Stările maniacale persistente, de regulă, pierd din severitatea simptomelor. În primul rând, severitatea manifestărilor psihopatice, în special a conflictului și a furiei, scade. Rezultatele terapiei pentru tulburările depresive au arătat că afectul anxietății, precum și depresiile „clasice”, în structura cărora sunt reprezentate toate componentele triadei depresive, sunt supuse celui mai mare grad de reducere. Experiențele vitale de melancolie și anxietate își pierd poziția dominantă în plângerile pacienților și nu mai au același caracter dureros. În timpul terapiei cu acest medicament, subdepresiile se schimbă și capătă caracterul unor stări astenice, în care ies în evidență tulburările astenohipocondriace.

Studiile comparative ale efectului clinic al medicamentelor din grupul normotimic au arătat că carbamazepina este superioară sărurilor de litiu în ceea ce privește severitatea efectului preventiv asupra fazelor depresive, dar este oarecum inferioară acestora în ceea ce privește efectul asupra atacurilor maniacale. Eficacitatea carbamazepinei la pacienții cu o evoluție continuă a psihozei cu o schimbare rapidă a fazelor merită o atenție deosebită. De asemenea, a fost stabilită o eficacitate ridicată a carbamazepinei comparativ cu litiul în psihozele atipice și schizoafective. Astfel, carbamazepina este medicamentul de elecție pentru terapia normotimică în psihozele afective și schizoafective, cu predominanță a tulburărilor depresive în evoluția bolii, precum și într-o evoluție continuă cu o schimbare rapidă a fazelor.

Natura pe termen lung a terapiei preventive a atacurilor afective și schizoafective determină importanța problemei interacțiunii carbamazepinei cu alte medicamente psihotrope (neuroleptice, antidepresive, tranchilizante). Trebuie luat în considerare faptul că carbamazepina, având un puternic efect inductor asupra sistemului izoenzimatic al citocromului P450 (ZA4, ZA5, ZA7), intensifică metabolismul tuturor medicamentelor administrate împreună cu aceasta, metabolizate de enzimele menționate, ceea ce duce la o scădere a concentrației acestor medicamente în serul sanguin. În plus, carbamazepina reduce eficacitatea contraceptivelor orale.

Efectele secundare ale carbamazepinei sunt, de regulă, cele mai pronunțate în stadiile incipiente ale terapiei. Apariția lor servește drept ghid pentru selectarea unei doze adecvate pentru tratamentul preventiv ulterior. Cele mai frecvente sunt somnolența, vorbirea neclară, amețelile, ataxia ușoară, diplopia, leucopenia, tulburările dispeptice, mai puțin frecvente - trombocitopenia, eozinofilia, edemul, creșterea în greutate etc. Aceste efecte secundare dispar rapid odată cu creșterea individuală a dozei pentru fiecare pacient și nu necesită întreruperea administrării medicamentului. În majoritatea cazurilor, acestea trec spontan, chiar și fără reducerea dozei. În timpul tratamentului cu carbamazepină, uneori se observă reacții alergice cutanate, cel mai adesea sub formă de urticarie sau eritem. Există opinia că frecvența reacțiilor alergice cutanate în timpul tratamentului cu carbamazepină este mai mare la pacienții psihiatrici comparativ cu pacienții cu epilepsie, ceea ce este asociat cu fenomenele deja existente de sensibilizare la acești pacienți la alte medicamente psihotrope administrate anterior. În majoritatea cazurilor, acestea sunt ușoare (sub formă de erupție eritematoasă maculopapilară), apar în principal la începutul tratamentului și dispar după întreruperea administrării de carbamazepină sau utilizarea de antihistaminice. La unii pacienți care iau carbamazepină, leucopenia pe termen scurt se dezvoltă în prima etapă a terapiei. Aceasta nu este asociată cu nivelul concentrației medicamentului în serul sanguin. Modificările, de regulă, apar în limite acceptabile clinic, sunt reversibile și nu necesită întreruperea administrării medicamentului. În cazuri rare, se dezvoltă agranulocitoză, anemie aplastică, trombocitopenie. Având în vedere riscul de a dezvolta complicații hematologice, se recomandă efectuarea regulată a analizelor de sânge clinice în timpul tratamentului cu carbamazepină (o dată la 3 luni).

Tratamentul cu carbamazepină începe cu doze mici, care sunt prescrise seara, doza fiind crescută treptat - cu 100 mg la fiecare 2-3 zile până la maximul tolerat. Doza zilnică este distribuită uniform în 3 doze, formele prelungite de carbamazepină fiind prescrise de 2 ori pe zi: dimineața și seara. Dacă apar reacții adverse, doza este redusă, revenind la cea anterioară, care este considerată maximul tolerat de pacient. Această doză este menținută pe întreaga perioadă de tratament ulterior. Dacă nu există un efect profilactic clar, atunci în timpul terapiei, dozele de carbamazepină sunt ajustate. În acest caz, criteriile pentru eficacitate insuficientă sunt semne precum absența unei reduceri complete a atacurilor sau o dinamică pozitivă a indicatorilor evoluției bolii (adică, dacă pacienții nu observă o modificare a duratei de la atac la atac, nu există o scădere a severității simptomelor psihopatologice, nu există o creștere a duratei remisiunii). Perioada de timp pentru care se evaluează eficacitatea terapiei preventive cu doze inițial selectate de carbamazepină se stabilește individual pentru fiecare pacient și se determină în funcție de caracteristicile evoluției bolii și de frecvența recăderilor. Indicația pentru ajustarea dozei este apariția fluctuațiilor afective subclinice la pacienții în remisie, sub formă de hipomanie sau subdepresie. Doza se crește în același ritm lent ca la începutul terapiei.

În cazul ineficacității monoterapiei cu litiu și carbamazepină, uneori se efectuează tratament combinat cu aceste medicamente. Utilizarea sa necesită prudență din cauza riscului crescut de efecte secundare și reacții toxice asociate cu interacțiunile medicamentoase ale acestor medicamente. Factorul de risc în acest caz îl reprezintă semnele de insuficiență organică reziduală a SNC sau boli metabolice concomitente. În cadrul acestei combinații de medicamente, este necesar să se utilizeze doze mai mici de medicamente, o rată mai lentă de creștere a dozei de carbamazepină atunci când aceasta este adăugată la terapia cu litiu și să se mențină concentrația de litiu în sânge la un nivel mai scăzut.

Oxcarbazepina a apărut în practica clinică relativ recent și are o structură chimică similară cu carbamazepina. Oxcarbazepina este recomandată pentru utilizare ca medicament de elecție atât în monoterapie, cât și ca parte a unor scheme de tratament combinate. De asemenea, este posibilă trecerea la terapia cu oxcarbazepină de la alte medicamente dacă acestea sunt prost tolerate. O proprietate extrem de atractivă a oxcarbazepinei este capacitatea de a înlocui carbamazepina cu aceasta în decurs de o zi în caz de ineficacitate sau efecte secundare intolerabile.

Derivați ai acidului valproic

Există numeroase exemple în istoria medicinei în care valoarea metodelor de tratament consacrate și a medicamentelor dezvoltate anterior este reevaluată, ceea ce poate duce la extinderea indicațiilor pentru utilizarea lor. Derivații acidului valproic ilustrează un astfel de model. În ciuda faptului că efectul antiepileptic al acidului valproic a fost descoperit în 1963 și astăzi valproații sunt cele mai frecvente medicamente antiepileptice care ajută în toate tipurile de convulsii, în ultimii ani au fost utilizați ca medicamente normotimice. Particularitățile farmacocineticii valproaților sunt că, spre deosebire de carbamazepină, aceștia nu induc, ci inhibă citocromii hepatici, drept urmare crește concentrația altor medicamente administrate împreună cu acesta (neuroleptice, antidepresive, benzodiazepine) în sânge, ceea ce permite utilizarea pe scară largă a valproaților în terapia combinată cu medicamentele menționate mai sus.

Avantajele utilizării valproaților pentru prevenirea și tratamentul tulburărilor afective bipolare constă în eficacitatea lor semnificativ mai mare în comparație cu sărurile de litiu în tratamentul stărilor afective mixte (în principal manii de furie), în prevenirea tulburărilor depresive monopolare, în tratamentul tulburărilor afective bipolare cu schimbări rapide de fază (mai mult de 3-4 pe an), care nu sunt supuse tratamentului cu litiu. Aceste medicamente sunt indicate pentru prevenirea tulburărilor afective la pacienții cu epilepsie, leziuni cerebrale organice (inflamatorii, traumatice, vasculare), alcoolism.

Reacțiile adverse pot apărea în cazul utilizării prelungite a valproaților, sub formă de tremor, disfuncții gastrointestinale, creștere în greutate, alopecie. Reacțiile adverse hematologice sunt practic inexistente. Aceste medicamente nu au efect sedativ, nu duc la o scădere a funcțiilor cognitive și nu cresc toleranța la terapie.

Valproații se utilizează de 3 ori pe zi (formele retardate de 1-2 ori pe zi). Doza se crește treptat, iar dacă apar reacții adverse (dispepsie), se revine la doza anterioară, care se menține neschimbată pe parcursul tratamentului ulterior.

Astfel, valproații pot fi utilizați ca mijloace eficiente de prevenire a tulburărilor emoționale recurente, iar utilizarea lor în tratamentul pacienților cu epilepsie este un mijloc de terapie preventivă pentru o gamă largă de tulburări afective.

În ultimii ani, au existat studii privind utilizarea noilor medicamente antiepileptice ca normotimice: topamax, lamotrigină.

O serie de studii moderne au remarcat eficacitatea utilizării combinate a medicamentelor normotime cu antipsihotice atipice ca agent suplimentar în cazurile de rezistență terapeutică la monoterapia profilactică cu medicamente normotime.

Blocante ale canalelor de calciu

Blocantele canalelor de calciu (nifedipipă, verapamil) sunt medicamente non-psihotice cu acțiune normotimică. Aceste medicamente sunt utilizate în principal ca agenți antianginoși pentru cardiopatia ischemică cu atacuri de angină pectorală, pentru reducerea tensiunii arteriale în diferite tipuri de hipertensiune arterială. Conform conceptelor moderne, tulburările proceselor din membranele celulare asociate cu calciul joacă un rol semnificativ în patogeneza tulburărilor afective. În același timp, eficacitatea medicamentelor normotimice tradiționale este asociată și cu efectul lor asupra proceselor dependente de calciu. În acest sens, a fost emisă ipoteza că medicamentele care afectează direct metabolismul calciului pot avea un efect normotimic. Studiile clinice au arătat că utilizarea blocantelor canalelor de calciu are într-adevăr un efect preventiv în tulburările bipolare, inclusiv mania acută. Blocantele canalelor de calciu sunt recomandate pentru utilizare la pacienții care nu pot fi tratați cu litiu, valproat sau carbamazepină, inclusiv în timpul sarcinii. Există recomandări pentru utilizarea acestor medicamente în combinație cu agenți normotimici tradiționali pentru tratamentul variantelor cu ciclu rapid ale tulburărilor bipolare. Nifedipina, spre deosebire de verapamil, nu are un efect deprimant asupra sistemului de conducere cardiacă și are o activitate antiaritmică slabă, fiind preferată utilizarea medicamentelor din grupul ISRS și a grupurilor inhibitoare selective ale recaptării serotoninei și norepinefrinei. În cazul unei variante cu cicluri rapide a cursului, monoterapia cu valproat este prima linie. Antipsihoticele sunt recomandate pentru tratamentul depresiilor și maniilor psihotice, precum și în combinație cu agenți normotimici ca măsuri preventive suplimentare. Se recomandă preferință antipsihoticelor atipice.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]