Tranchilizante

Tranchilizantele sunt o clasă de medicamente care inițial au reunit agenți destinați în principal tratamentului simptomelor de anxietate și tulburărilor de somn. Absența atât a efectului antipsihotic, cât și a capacității de a provoca tulburări extrapiramidale în domeniul activității psihofarmacologice a servit drept bază pentru izolarea lor de alte medicamente psihotrope. În ceea ce privește structura chimică, tranchilizantele sunt reprezentate în principal de derivați de benzodiazepină, glicerol, acid trioxibenzoic; derivați de azapiron și o serie de alți compuși chimici.

Mecanismul de acțiune al derivaților de benzodiazepine

Mecanismul de acțiune al derivaților de benzodiazepine a devenit cunoscut în 1977, când au fost descoperiți și localizați în sistemul nervos central receptorii benzodiazepinici, care sunt direct legați de GABA, unul dintre principalii inhibitori ai sistemelor neurotransmițătoare. Când GABA se leagă de receptorii săi, se deschid canalele de ioni de clorură și aceștia pătrund în neuron, ceea ce îi formează rezistența la excitație. GABA este activ în principal în următoarele părți ale creierului: interneuronii stelați din cortexul emisferelor, căile aferente striatale ale globus pallidus și substantia nigra și celulele Purkinje ale cerebelului. Tranchilizantele benzodiazepnice au un efect GABAergic, adică stimulează producerea acestui neurotransmițător și facilitează transmiterea GABAergică la nivel pre- și postsinaptic.

Efectele clinice ale derivaților de benzodiazepine

Efectele clinice ale derivaților de benzodiazepine includ 6 efecte principale: tranchilizante sau anxiolitice, sedative, relaxante musculare centrale, anticonvulsivante sau anticonvulsivante, hipnotice sau hipnotice, stabilizatoare vegetative și 2 opționale: timoanaleptice, antifobice. Gradul de exprimare a diferitelor efecte în spectrul activității psihotrope a diferiților derivați de benzodiazepine nu este același, ceea ce formează profilul individual al unui anumit medicament.

Utilizarea derivaților de benzodiazepine este recomandabilă pentru fenomenele de inadaptare cauzate de anxietate. Utilizarea acestor medicamente nu este recomandată în cazurile în care severitatea anxietății este scăzută și nu depășește răspunsul normal la o situație stresantă. În terapia anxietății situaționale, dezvoltate acut, se preferă medicamentele cu potență scăzută și un timp de înjumătățire lung, care reduc riscul de dependență de droguri și simptome de sevraj, în special diazepamul (nu mai mult de 30 mg/zi). Durata curei este determinată de timpul de expunere la factorul de stres care a contribuit la dezvoltarea anxietății. În tratamentul anxietății în contextul bolilor somatice, se utilizează aceleași medicamente.

Cel mai pronunțat efect al derivaților de benzodiazepine în tratamentul atacurilor de panică se observă cu condiția ca acestea să nu fie însoțite de reacții persistente de evitare a situației din partea pacienților. Apariția rapidă a efectului anxiolitic permite ameliorarea completă a unui atac de panică sau prevenirea acestuia dacă medicamentul este administrat imediat înainte de un eveniment semnificativ din punct de vedere situațional. Având în vedere frecvența ridicată a recăderilor, majoritatea pacienților primesc terapie combinată sau utilizarea mai multor medicamente cu o schimbare secvențială pe parcursul tratamentului. În ciuda siguranței relativ mai mari a medicamentelor cu acțiune prelungită, doza lor terapeutică poate fi atât de mare încât va provoca un efect sedativ excesiv. În prezența simptomelor de depresie în structura tulburării de panică, antidepresivele sunt utilizate în terapia combinată, acordându-se preferință inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei și norepinefrinei.

În tratamentul tulburării de anxietate generalizată, care, conform diverselor date, prezintă un grad mai mare de comorbiditate cu tulburarea depresivă majoră decât cu alte tulburări de anxietate, simptomele țintă sunt fenomene clinice de anxietate specifice acestei nozologii, cum ar fi tensiunea musculară, hiperactivitatea sistemului nervos autonom și creșterea nivelului de veghe. În majoritatea cazurilor acestei patologii, derivații de benzodiazepine sunt utilizați împreună cu ISRS și antidepresive cu acțiune dublă (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei și norepinefrinei). Mai mult, atât în monoterapie cu derivați de benzodiazepine, cât și în utilizare combinată, eficacitatea și siguranța sunt mai mari pentru medicamentele cu administrare prelungită și timp de înjumătățire lung. Dimpotrivă, atunci când se utilizează medicamente puternice cu un T1/2 scurt (de exemplu, alprazolam), riscul de dependență de droguri și de recăderi ale anxietății în intervalele dintre doze este crescut. Se recomandă utilizarea a 15-30 mg/zi de diazepam sau a unui alt medicament într-o doză echivalentă. De regulă, terapia pe termen lung (6 luni sau mai mult) este eficientă și sigură la majoritatea pacienților, deși doza de medicament trebuie redusă, monitorizând posibila apariție a simptomelor de anxietate.

Derivații de benzodiazepină nu sunt considerați medicamente de elecție în tratamentul fobiilor simple în toate cazurile, cu excepția anxietății anticipative, când diazepamul (10-30 mg/zi) poate fi utilizat pentru a contracara stimulii fobici. Psihoterapia orientată comportamental ar trebui probabil să fie baza tratamentului pentru această patologie.

În tratamentul tulburărilor obsesiv-compulsive, derivații de benzodiazepine sunt mai puțin eficienți decât ISRS și inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei și norepinefrinei în combinație cu psihoterapia.

Tulburările somatoforme care apar ca disfuncție izolată a anumitor organe sunt supuse terapiei cu derivați de benzodiazepine numai dacă se ia în considerare influența directă a acestor agenți asupra diferitelor componente vegetative și algice ale stării patologice. Mai mult, eficacitatea derivaților de benzodiazepine este semnificativ mai mare în cazul simptomelor vegetative principale decât în cazul simptomelor algice izolate.

În ciuda utilizării clinice pe scară largă a derivaților de benzodiazepine în stările depresive, activitatea lor antidepresivă este scăzută chiar și în cazurile în care anxietatea este clar prezentă în tabloul clinic (tulburări anxio-depresive). La acești pacienți, derivații de benzodiazepine trebuie utilizați doar ca terapie concomitentă pentru a spori activitatea antidepresivelor. Cu alte cuvinte, terapia pentru depresia anxioasă începe cu utilizarea antidepresivelor și, pentru perioada necesară dezvoltării efectului lor terapeutic, se prescrie suplimentar o cură de tranchilizante cu durata de 1-4 săptămâni. Un loc special în terapia tulburărilor depresive îl ocupă insomniile rezistente la terapia antidepresivă. În astfel de cazuri, este indicată o administrare mai lungă a derivaților de benzodiazepine (diazepam, fenazepam în doze terapeutice medii).

În cazurile de hipertimie și manie superficială, administrarea derivaților de benzodiazepine ajută la reducerea tulburărilor de insomnie, a iritabilității, a furiei și a senzațiilor de disconfort fizic asociate cu afectul maniacal.

În tratamentul schizofreniei, tranchilizantele sunt utilizate în cadrul unor efecte psihotrope complexe ca agenți adjuvanți meniți să amelioreze anxietatea psihotică și să reducă manifestările acatiziei neuroleptice.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmacocinetica derivaților de benzodiazepine

Majoritatea benzodiazepinelor sunt complet absorbite după administrare orală, concentrațiile plasmatice maxime ale acestor compuși fiind atinse în câteva ore. Conversia metabolică a derivaților de benzodiazepine are loc în ficat sub acțiunea citocromilor P450 (CYP) 3A4, 3A7 și CYP 2C19. Majoritatea medicamentelor din acest grup (alprazolam, diazepam, medazepam, clordiazepoxid) formează metaboliți activi, ceea ce le crește semnificativ timpul de înjumătățire plasmatică. Compușii care nu formează metaboliți activi (oxazepam, lorazepam) se leagă imediat de acidul glucuronic și sunt eliminați rapid din organism, ceea ce explică tolerabilitatea lor semnificativ mai bună și riscul mai mic de interacțiuni medicamentoase. Pe baza duratei timpului de înjumătățire plasmatică, derivații de benzodiazepine sunt împărțiți în medicamente cu acțiune prelungită (T1/2 mai mare de 20 de ore): clordiazepoxid, diazepam și medazepam; cu acțiune rapidă (T1/2 mai mic de 5 ore); acțiune medie (T1/2 de la 5 la 20 de ore); lorazepam, bromazepam, oxazepam etc.

Caracteristicile tranchilizantelor derivate din benzodiazepine

Semn	Derivați de benzodiazepină cu acțiune scurtă	Derivați de benzodiazepină cu acțiune prelungită
Potență	Înalt	Scăzut
Frecvența administrării pe parcursul zilei	De 4 ori pe zi (la fiecare 4-6 ore)	De 2 sau 1 dată pe zi
Apariția anxietății în intervalele dintre doze	Frecvent	Rar
Cumulare	Minim sau deloc	Tipic pentru majoritatea medicamentelor
Sedare	Absent sau ușor exprimat	Severitate ușoară până la moderată
Reînnoirea stării de anxietate	Adesea	Rareori
Riscul de a dezvolta dependență	Ridicat	Minor
Momentul apariției simptomelor de sevraj	1-3 zile	4-7 zile
Durata sindromului de sevraj	2-5 zile	8-15 zile
Severitatea sindromului de sevraj	Exprimat	Severitate ușoară până la moderată
Apariția acțiunii paradoxale	Frecvent	Rar
Formarea amneziei anterograde	Adesea	Rareori
Injecție intramusculară	Absorbție rapidă	Absorbție lentă
Riscul de complicații cu administrarea intravenoasă	Minor	Ridicat cu injecție cu jet
Prezența metaboliților activi	Niciunul sau minim	Un număr mare

Clasificarea tranchilizantelor

Principalele grupe de tranchilizante, împărțite în funcție de mecanismul lor de acțiune, sunt prezentate în tabel.

Clasificarea tranchilizantelor după mecanismul de acțiune (Voronina Seredenin SV, 2002)

Mecanismul de acțiune	Reprezentanți
Anxioliticele tradiționale
Agoniști direcți ai complexului receptor GABAA-benzodiazepină	Derivați de benzodiazepine: cu predominanță a efectului anxiolitic propriu-zis (clordiazepoxid, diazepam, fenazepam, oxazepam, lorazepam etc.); cu efect predominant hipnotic (nitrazepam, flunitrazepam); cu acțiune predominant anticonvulsivantă (clonazepam)
Medicamente cu mecanisme de acțiune diferite	Preparate cu structuri diferite: mebicar, meprobamat, benactizină, benzoclidină etc.
Noi anxiolitice
Agoniști parțiali ai receptorului GABA-benzidiazepină, substanțe cu afinități diferite pentru subunitățile receptorului benzodiazepină și receptorul GABA	Abecarnil, imidazoliridine (allidem, zollidem), imidazobenzodiazepine (imidazenil, bretazenil, flumazenil), divalonă, gidazepam
Regulatori (modulatori) endogeni ai complexului receptor GABA-benzodiazepină	Fragmente de endosepine (în special DBI - inhibitor de legare a diazepamului), derivați de beta-carbol (ambocarb, carbacetam), nicotinamidă și analogii acesteia

[ 10 ], [ 11 ]

Anxiolitice non-benzodiazepnice

În ciuda faptului că derivații de benzodiazepină ocupă o poziție de frunte în ceea ce privește gradul de studiu și amploarea aplicării, în practica medicală sunt utilizate și alte anxiolitice.

Afobazolul (DCI: morfoinoetiltioetoxibenzimidazol) este un medicament farmacologic autohton din grupul anxioliticelor, primul medicament anti-anxietate selectiv din lume din seria nebendiazepinelor. Afobazolul nu are efectele secundare ale derivaților de benzodiazepine: acțiune hipnosedată, efect relaxant muscular, tulburări de memorie etc.

Afobazolul are efect anxiolitic cu componentă activatoare, neînsoțit de efecte hipnosedative (efectul sedativ al afobazolului este detectat în doze de 40-50 de ori mai mari decât DE50 pentru efectul anxiolitic). Medicamentul nu are proprietăți miorelaxante, având un impact negativ asupra memoriei și atenției; nu se formează dependență și nu se dezvoltă sindromul de sevraj. Reducerea sau eliminarea anxietății (îngrijorare, sentimente negative, frici, iritabilitate), a tensiunii (timiditate, lăcrimare, senzație de neliniște, incapacitate de relaxare, insomnie, frică) și, prin urmare, a tulburărilor somatice (simptome musculare, senzoriale, cardiovasculare, respiratorii, gastrointestinale), vegetative (gură uscată, transpirații, amețeli) și cognitive (dificultăți de concentrare, memorie slăbită) se observă după 5-7 zile de tratament cu afobazol. Efectul maxim apare la sfârșitul a 4 săptămâni de tratament și persistă în perioada post-terapeutică timp de o medie de 1-2 săptămâni.

Medicamentul este indicat pentru utilizarea în tratamentul tulburărilor nevrotice. Este recomandat în special să se prescrie Afobazol persoanelor cu trăsături de personalitate predominant astenice, sub formă de suspiciune anxioasă, insecuritate, vulnerabilitate crescută și labilitate emoțională, tendință la reacții de stres emoțional.

Afobazolul este netoxic (DL50 la șobolani este de 1,1 g, iar ED50 este de 0,001 g). Timpul de înjumătățire plasmatică al afobazolului administrat oral este de 0,82 ore, concentrația maximă medie (Cmax) este de 0,130±0,073 μg/ml, iar timpul mediu de retenție a medicamentului (TRM) este de 1,60±0,86 ore. Afobazolul se distribuie intens în organele bine vascularizate. Se administrează oral după mese. Doza unică optimă de medicament este de 10 mg, doza zilnică este de 30 mg, împărțită în 3 doze pe parcursul zilei. Durata unui tratament cu acest medicament este de 2-4 săptămâni. Dacă este necesar, doza poate fi crescută la 60 mg/zi.

Benzoclidina inhibă activitatea neuronilor corticali și formațiunea reticulară a trunchiului cerebral, reduce excitabilitatea centrului vasomotor și îmbunătățește circulația cerebrală. Acest medicament este utilizat pentru a trata tulburările de anxietate, inclusiv stările anxio-depresive (în special cele ușoare și cele asociate cu insuficiența circulatorie cerebrală). În plus, benzoclidina este prescrisă pacienților vârstnici cu ateroscleroză cu tulburări cerebrale, hipertensiune arterială și tahicardie paroxistică.

Hidroxizina este un blocant al receptorilor M-colinergici centrali și al receptorilor H1. Efectul sedativ pronunțat și anxiolitic moderat este asociat cu suprimarea activității unor structuri subcorticale ale sistemului nervos central. Hidroxizina se caracterizează printr-o dezvoltare destul de rapidă a acțiunii anxiolitice (în prima săptămână de tratament), absența unui efect amnestic. Spre deosebire de benzodiazepine, în cazul utilizării prelungite, hidroxizina nu provoacă dependență și nu s-au observat sindroame de sevraj sau de rebound.

Benactizizina este un derivat de difenilmetan, efectul anxiolitic al medicamentului se datorează blocării reversibile a receptorilor M-colinergici centrali. Datorită efectului pronunțat asupra structurilor colinergice centrale, benactizizina este clasificată ca anticolinergic central. Efectul asupra sistemului nervos central se manifestă clinic printr-un efect calmant, suprimarea efectului convulsiv și toxic al substanțelor anticolinesterazice și colinomimetice, creșterea acțiunii barbituricelor și a altor hipnotice, analgezice etc. În prezent, datorită disponibilității tranchilizantelor eficiente, precum și din cauza efectelor secundare nedorite asociate cu acțiunea asemănătoare atropinei (gură uscată, tahicardie, midriază etc.), benactizizina nu este practic utilizată ca anxiolitic.

Reprezentanții celei de-a treia generații de anxiolitice sunt buspirona, succinatul de oximetiletilpiridină (mexidol) etc. Efectul anxiolitic al mexidolului este asociat cu efectul său modulator asupra membranelor, inclusiv asupra complexului receptorilor GABA, și se manifestă printr-o îmbunătățire a transmiterii sinaptice.

Buspirona este un agonist parțial al receptorilor serotoninergici, are o afinitate mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT1a. Mecanismul de acțiune nu este pe deplin înțeles. Se știe că buspirona reduce sinteza și eliberarea serotoninei, activitatea neuronilor serotoninergici, inclusiv în nucleul rafeului dorsal. În plus, blochează selectiv (antagonist) receptorii pre- și postsinaptici D2-dopamină (afinitate moderată) și crește rata de excitație a neuronilor dopaminergici din mezencefal. Unele date indică faptul că buspirona are un efect asupra altor sisteme neurotransmițătoare. Este eficientă în tratamentul stărilor mixte anxio-depresive, tulburărilor de panică etc. Efectul anxiolitic se dezvoltă treptat, apare după 7-14 zile și atinge un maxim după 4 săptămâni. Spre deosebire de benzodiazepine, buspirona nu are efect sedativ, nu afectează negativ funcțiile psihomotorii, nu provoacă toleranță, dependență de droguri și simptome de sevraj și nu potențează efectele alcoolului.

Pe lângă medicamentele aparținând grupului anxiolitic, medicamentele din alte grupuri farmacologice au un efect antianxietic în grade diferite: unele blocante ale TNF (propranolol, oxprenolol, acebutolol, timolol etc.), alfa-adrenomimetice (clonidina). Astfel, propranololul este eficient în tratamentul stărilor de anxietate asociate cu hiperreactivitatea sistemului nervos simpatic și însoțite de simptome somatice și vegetative pronunțate, clonidina având capacitatea de a reduce manifestările somatovegetative în sindromul de sevraj al dependenței de opiacee.

În prezent, continuă o căutare intensivă de noi medicamente cu acțiune anxiolitică și, în același timp, mai sigure și mai eficiente decât medicamentele existente. Screening-ul derivaților de benzodiazepine are ca scop identificarea medicamentelor cu acțiune cea mai selectivă, cu cea mai pronunțată acțiune anxiolitică și cu un minim de efecte secundare. Căutarea se desfășoară și printre substanțele care afectează transmisia serotoninergică, antagoniștii aminoacizilor excitatori (glutamat, aspartat) etc.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Efectele secundare ale tranchilizantelor

În stadiul incipient al terapiei, cel mai semnificativ efect este considerat a fi efectul sedativ, care dispare de la sine în câteva săptămâni pe măsură ce se dezvoltă efectul anxiolitic. De asemenea, atunci când se utilizează doze standard de medicamente, din cauza sensibilității individuale, pot apărea confuzie, ataxie, agitație, exaltare, hipotensiune arterială tranzitorie, amețeli și tulburări gastrointestinale.

Dezinhibiția mintală este cel mai grav efect secundar al derivaților de benzodiazepine, caracterizată prin ostilitate, disforie și pierderea controlului asupra propriilor acțiuni. Rolul principal al alcoolului în dezvoltarea acestora a fost dovedit atunci când este utilizat împreună cu derivați de benzodiazepine. Incidența acestor tulburări este mai mică de 1%.

Deficitul cognitiv se observă la pacienții care au utilizat doze terapeutice minime de derivați de benzodiazepine pentru o perioadă lungă de timp. Calitatea activităților vizual-spațiale scade, iar atenția se deteriorează. De regulă, pacienții înșiși nu observă acest lucru.

Supradoză de tranchilizante

Nu au fost raportate cazuri de supradozaj fatal. Chiar și în cazul injectării unor doze mari, convalescența are loc destul de rapid și fără consecințe grave. În combinație cu doze mari de deprimante ale SNC din alte grupuri, severitatea intoxicației depinde într-o măsură mai mare de tipul și cantitatea substanței însoțitoare decât de concentrația derivaților de benzodiazepine din sânge.

La prescrierea derivaților de benzodiazepine, se acordă o atenție deosebită trăsăturilor de personalitate și profilului comportamental al pacientului, ceea ce ajută la evitarea cazurilor de abuz al acestor medicamente.

Caracteristicile persoanelor care iau tranchilizante benzodiazepinice pentru tratament și utilizează aceste medicamente în scopuri nemedicale

Persoanele care iau derivați de benzodiazepine în scopuri terapeutice	Persoanele care iau derivați de benzodiazepine în scopuri toxicomanice
Mai des femeile cu vârsta de 50 de ani și peste	Cel mai adesea bărbați cu vârsta cuprinsă între 20 și 35 de ani
Derivații de benzodiazepine se administrează conform prescripției medicale și sub supravegherea unui medic pentru o anumită boală.	Ei iau derivați de benzodiazepine la prescripția medicului sau fără prescripție medicală, dar nu pentru o anumită boală, ci își prescriu independent medicamente în scopul stimulării artificiale.
De obicei, se administrează doar în doze prescrise. Se iau doar derivați de benzodiazepine.	Depășirea dozelor recomandate De obicei, se abuzează de mai multe droguri, derivații de benzodiazepine fiind administrați în combinație cu alcool, droguri narcotice etc.
Toleranța nu este de obicei dezvoltată	Toleranța se dezvoltă de obicei rapid, iar pacienții tind să crească doza pentru a obține efectul dorit.
Sunt împovărați de efectul sedativ al derivaților de benzodiazepine. Rareori iau diazepam în doze care depășesc 40 mg/zi (sau alte medicamente și doze echivalente). Riscul de a dezvolta un sindrom de sevraj pronunțat este nesemnificativ. Administrarea medicamentelor nu cauzează probleme somatice sau sociale semnificative. Nu caută să obțină rețete ilegal.	Aceștia caută să potențareze efectul sedativ al derivaților de benzodiazepine. Adesea iau diazepam în doze de 80-120 mg/zi sau mai mult. Adesea au un sindrom de sevraj sever. Consumul de droguri duce la probleme de sănătate și sociale. Adesea obțin ilegal medicamente și rețete pentru acestea.

Sindromul de sevraj

Toți derivații de benzodiazepine pot provoca sindrom de sevraj în grade diferite. Această afecțiune patologică se manifestă de obicei sub forma diferitelor tulburări gastrointestinale, hiperhidroză, tremor, convulsii, tahicardie, somnolență, amețeli, cefalee, hiperacuzie, iritabilitate.

În unele cazuri, la întreruperea bruscă a tratamentului, se observă simptome severe, cum ar fi depresie severă și prelungită, stări psihotice cu dezvoltare acută, halucinații, opistotonus, coreoatetoză, mioclonus, stări delirante cu episoade catatonice etc.

Sindromul de sevraj este rar dacă durata tratamentului cu derivați de benzodiazepine nu depășește 3-4 săptămâni. Fenomenele de sevraj includ și așa-numitele simptome interdoză sau simptome intermitente - reluarea simptomelor între dozele de derivați de benzodiazepine (adaptat după datele Asociației Americane de Psihiatrie, 1990). La întreruperea tratamentului cu derivați de benzodiazepine, este important să se respecte următoarele recomandări de bază.

• Elaborați o schemă clară pentru utilizarea terapeutică a medicamentului pentru a evita abuzul acestuia.
• Este important să se ia în considerare corect echilibrul dintre beneficiile și posibilele aspecte negative ale tratamentului.
• Reduceți treptat doza, monitorizând cu atenție posibilele simptome de sevraj.
• Rezolvați problema tratamentului alternativ (psihoterapie, terapie comportamentală sau medicație).
• Este necesară menținerea unui spirit de cooperare în relația cu pacientul pentru a consolida respectarea tratamentului.

Recomandarea generală pentru reducerea dozei zilnice de derivați de benzodiazepine pentru a evita apariția sindromului de sevraj este posibilitatea unei reduceri destul de rapide cu 50% din doza administrată de pacient; cu toate acestea, reducerea ulterioară trebuie efectuată mai lent (cu 10-20% din noua doză la fiecare 4-5 zile).