Statine vs. Metastaze: Atorvastatina încetinește cancerul pulmonar „mezenchimal”

Un medicament „pentru inimă” comun, atorvastatina, ar putea fi util și în oncologie. Un studiu publicat în Scientific Reports a arătat că medicamentul inhibă selectiv creșterea, migrarea și invazia celulelor canceroase pulmonare fără celule mici (NSCLC) cu caracteristici mezenchimale. Mecanismul este blocarea activității nucleare a YAP/TAZ, coactivatori cheie ai căii Hippo, prin epuizarea metabolitului GGPP în calea mevalonatului. Acest efect nu are aproape niciun efect asupra celulelor „epiteliale” - fenotipul este cel care determină sensibilitatea la statine.

Contextul studiului

Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) rămâne una dintre principalele cauze ale mortalității prin cancer, iar progresul în multe subtipuri moleculare este încă modest. Varianta cu caracteristici mezenchimale pronunțate (EMT ridicat) este deosebit de „încăpățânată”: astfel de tumori metastazează mai rapid, răspund mai prost la chimioterapia și imunoterapia standard și sunt predispuse la rezistență la medicamente după scheme specifice. Din punct de vedere biologic, acest fenotip agresiv este adesea asociat cu o activitate crescută a coactivatorilor YAP/TAZ (calea Hippo), care includ programe de migrare, invazie și supraviețuire a celulelor tumorale.

Calea Hippo-YAP/TAZ este sensibilă la semnalele mecanice și la starea citoscheletului, care la rândul său „se hrănește” cu produșii căii mevalonatului - izoprenoizi (de exemplu, GGPP), care sunt necesari pentru prenilarea GTPazelor mici (Rho/Rac). Atunci când prenilarea este afectată, activitatea semnalizării Rho scade, iar YAP/TAZ intră mai puțin în nucleu, declanșând slab țintele lor. Acest lucru face ca calea mevalonatului să fie un punct de atac „indirect” atractiv asupra tumorilor dependente de YAP/TAZ.

Statinele, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, sunt utilizate de mult timp în siguranță în cardiologie, iar în modelele preclinice au demonstrat capacitatea de a epuiza rezerva GGPP și de a interfera cu aceiași ganglioni prenilabili, afectând migrarea și proliferarea celulelor canceroase. Însă observațiile clinice privind efectul „anticancerigen” al statinelor sunt contradictorii, probabil din cauza eterogenității biologice a tumorilor: dacă sensibilitatea este într-adevăr determinată de fenotip (EMT) și dependența de YAP/TAZ, atunci analizele „medii” estompează semnalul.

De aici și logica lucrării actuale: nu testarea statinelor „în general pe NSCLC”, ci concentrarea asupra subtipului mezenchimal, unde YAP/TAZ joacă un rol principal. Dacă se poate demonstra în astfel de tumori că o statină atenuează selectiv activitatea nucleară YAP/TAZ și inhibă invazivitatea, acest lucru va deschide o fereastră pentru repoziționarea unei clase de medicamente ieftine și bine studiate ca adjuvant - cu selecția biomarkerilor pacienților (semnătura EMT, ținte YAP/TAZ) și combinații raționale cu standardele de tratament actuale.

Ce au făcut oamenii de știință?

• Efectul atorvastatinei a fost comparat în mai multe linii celulare NSCLC cu diferite caracteristici ale tranziției epitelio-mezenchimale (TEM), variind de la „epiteliale” la „mezenchimale”.
• Au fost măsurate viabilitatea, migrarea, invazia, precum și localizarea YAP/TAZ (nucleu/citoplasmă) și expresia genelor țintă.
• În plus, siRNA YAP și TAZ au fost „dezactivate” pentru a testa cât de critici sunt coactivatorii înșiși pentru proliferare.
• Efectul antimetastatic a fost testat in vivo pe embrioni de pui (model CAM) și în modele de xenotransplant la șoareci.

În circuitul „mezenchimal”, totul s-a potrivit. Atorvastatina a redus în mod fiabil proliferarea, migrarea și invazia în celulele de tip mezenchimal (vimentina↑, E-caderina este absentă din membrană), în timp ce liniile epiteliale au răspuns slab. În paralel, în celulele sensibile, YAP/TAZ a părăsit nucleul, genele lor țintă „au dispărut” (de exemplu, SLC2A1/GLUT1, ANKRD1), iar dubla inhibare a YAP+TAZ a suprimat creșterea în toate liniile testate - adică, calea este importantă pentru toată lumea, dar statina o dezactivează mai eficient în subtipul mezenchimal.

Pe scurt despre mecanism

• Statinele inhibă HMG-CoA reductaza → sinteza GGPP, „atașamentul” pentru GTPazele mici, scade.
• Fără GGPP, semnalizarea Rho, care în mod normal conduce YAP/TAZ în nucleu, funcționează mai puțin bine.
• Concluzie: YAP/TAZ fosforilate rămân în citoplasmă și nu activează genele de rezistență la creștere/mișcare/apoptoză.

Principalele constatări

• Selectivitate fenotipică: NSCLC „mezenchimal” este semnificativ mai sensibil la atorvastatină decât NSCLC „epitelial”.
• YAP/TAZ reprezintă un punct slab: supresia lor combinată de către siRNA inhibă creșterea tuturor liniilor; atorvastatina reduce în mod specific localizarea nucleară și activitatea YAP/TAZ mai puternic în celulele mezenchimale.
• Un semnal anti-metastatic in vivo: în modelul CAM, statina a redus însămânțarea celulară în plămânii embrionari; în xenogrefa de șoarece, a existat o tendință, dar modelul nu a fost ideal - autorii subliniază necesitatea testării ortotopice.
• Heterogenitate chiar și printre cele „mezenchimale”: una dintre linii (RERF-LC-MS) a răspuns mai slab - probabil datorită unei dependențe mai mici de YAP/TAZ.

De ce este important acest lucru?

NSCLC cu EMT pronunțată este un subtip mai agresiv, predispus la metastaze și rezistență la terapie. Studiul sugerează repoziționarea statinelor ca adjuvant în acest grup - de exemplu, alături de inhibitorii EGFR, unde activitatea YAP este asociată cu rezistența la medicamente. În același timp, nu toți pacienții au nevoie de o statină „pentru cancer”: selecția biomarkerilor este critică - semnătura YAP/TAZ și fenotipul EMT.

Cum ar putea afecta acest lucru practica

• Pe cine să căutați: pacienți cu NSCLC/YAP-TAZ-ridicat/EMT-ridicat (vimentină↑, E-caderină↓; panouri transcriptomice țintă YAP/TAZ).
• Mod de utilizare: în combinație cu tratamentul principal (ținte, chimioterapie, IT) - ca o încercare de a suprima invazivitatea/migrarea și de a spori răspunsul.
• Ce trebuie monitorizat: expresia țintelor YAP/TAZ și dinamica markerilor EMT pe fondul adăugării de statine.

Dar să ne păstrăm capul calm

• Aceasta este biologie in vivo pre- și timpurie: modele celulare, CAM, xenogrefe, fără confirmare ortotopică completă și fără rezultate clinice.
• Sensibilitatea depinde de fenotip; nu ar trebui să se aștepte un efect universal „all-NSCLC”.
• Dozajul/farmacocinetica utilizării statinelor oncologice, interacțiunile medicamentoase și riscul de miopatie necesită un design clinic atent.

Context în două propoziții

YAP/TAZ este unul dintre principalii factori care determină comportamentul malign în multe tumori, inclusiv NSCLC; activitatea sa este crescută în mod specific în subtipurile mezenchimale. Este logic că acolo unde YAP/TAZ este cel mai puternic, inhibarea căii mevalonat produce un efect antitumoral mai pronunțat - și exact acest lucru demonstrează studiul.

Rezumat

Atorvastatina are argumente mecanistice convingătoare împotriva NSCLC mezenchimal: prin intermediul YAP/TAZ, nu numai că încetinește creșterea celulară, dar perturbă și motilitatea și invazia celulară. Acum este momentul pentru modele ortotopice și studii clinice pragmatice cu selecție de biomarkeri pentru a înțelege cine și în ce context ajută cu adevărat această strategie adjuvantă.

Sursa: Ishikawa T. și colab. Atorvastatina prezintă efecte anticancerigene prin inhibarea activității YAP/TAZ în cancerul pulmonar fără celule mici, de tip mezenchimal. Scientific Reports 15:30167 (publicat pe 18 august 2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2