Nanocorpi împotriva cancerului pulmonar: administrarea chimioterapiei direct la nivelul tumorii

Transducția semnalului și terapia țintită au prezentat o platformă pentru terapia țintită pentru adenocarcinomul pulmonar (LUAD): cercetătorii au creat nanocorpi A5 împotriva proteinei CD155 (PVR), care este supraexprimată în LUAD și este asociată cu un prognostic mai slab. A5 nu numai că „aderă” ferm la CD155 (Kd ≈ 0,23 nM), dar inhibă și migrarea celulelor tumorale, iar atunci când este combinat cu liposomi cu doxorubicină, crește absorbția și citotoxicitatea împotriva celulelor CD155-pozitive de 2-3 ori. În modelele murine și xenogrefele din organoizi tumorali pulmonari, un astfel de conjugat încetinește creșterea și atinge ținta mai precis.

Contextul studiului

Adenocarcinomul pulmonar (LUAD) este cel mai frecvent subtip de cancer pulmonar și o cauză principală de deces legat de cancer. Chiar și în „era țintelor și a imunoterapiei”, o proporție semnificativă de pacienți nu prezintă mutații driver cu medicamentele disponibile, iar cei care au dezvoltă rapid rezistență. Imunoterapia PD-1/PD-L1 a îmbunătățit rezultatele, dar doar o minoritate răspunde, adesea pentru o perioadă scurtă de timp. Prin urmare, apar noi ținte care abordează simultan invazivitatea tumorală și evaziunea imună.

CD155 (cunoscută și sub numele de PVR/Necl-5) este o moleculă din superfamilia imunoglobulinelor care este frecvent supraexprimată de celulele tumorale LUAD. CD155 are un „rol” dublu. Pe de o parte, este un centru de contact imun: se leagă de receptorii inhibitori TIGIT și CD96 de pe celulele T și NK (inhibându-i) și de costimulatorul CD226 (activându-i). Cu exces de CD155, echilibrul se deplasează către frâna imună, care ajută tumora să evite supravegherea. Pe de altă parte, CD155 este implicată în aderență și migrare: prin contacte focale (FAK/PXN) și citoschelet, sporește motilitatea și invazia celulară, ceea ce este asociat clinic cu un prognostic mai slab.

În acest context, ideea unei „duble lovituri” este logică: utilizarea CD155 atât ca adresă pentru administrarea citostaticelor, cât și ca pârghie pentru slăbirea migrării/invaziei. Anticorpii monoclonali clasici nu fac față întotdeauna țintirii: sunt mari, penetrează mai puțin țesutul tumoral dens și sunt mai scumpi de produs. Nanocorpii (VHH) - anticorpi cu un singur domeniu de cămile - sunt mai mici ca dimensiuni (~15 kDa), mai stabili, mai simplu de construit, mai ușor de reticulat cu purtători (lipozomi, nanoparticule) și difuzează mai bine în tumoră. Aceștia pot fi „plantați” pe suprafața unui liposom cu doxorubicină sau o altă „încărcătură”, crescând captarea CD155-ului de către celule.

Există, de asemenea, capcane importante de luat în considerare în translație: CD155 se găsește și în țesuturile normale (sunt necesare o evaluare toxicologică atentă și o evaluare în afara țintei), timpul de înjumătățire scurt al nanocorpului necesită prelungirea duratei de viață (de exemplu, legarea albuminei/modificarea PEG), iar combinația cu imunoterapia (anti-PD-1/anti-TIGIT) trebuie testată pentru compatibilitate și sinergie. Cu toate acestea, dacă abordarea CD155 asigură o acumulare superioară a medicamentului în tumoră și, simultan, subminează cascadele de migrare (prin paxilină/contacte focale), aceasta va oferi o șansă reală de a îmbunătăți controlul LUAD în locurile în care schemele convenționale au fost deja epuizate.

Ce au făcut ei?

• Au fost selectate și caracterizate nanocorpii anti-CD155 A5 (VHH, ~15 kDa) cu afinitate picomolară pentru celulele tumorale pulmonare.
• S-a constatat că contactul A5-CD155 „rupe” contactele focale: nivelul de paxilină (PXN) scade, ceea ce duce la o scădere cu >50% a migrării celulare.
• Am asamblat lipozomi A5 cu doxorubicină (A5-LNP-DOX) și i-am comparat cu lipozomi nemarcați și A5 liber.
• Eficacitatea a fost testată in vitro (A549/CD155high) și in vivo: modele ortotopice de cancer pulmonar și xenogrefe din organoide derivate de la pacient (LCO).

Rezultate cheie

• Legare: A5 este strâns legat de celulele CD155-pozitive; complexul este stabil datorită legăturilor hidrofobe și de hidrogen din CDR-uri. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Efect anti-migrație: suprimarea cascadei de aderență focală prin PXN → reducere >50% a migrării.
• Administrarea medicamentului: A5-LNP-DOX produce o absorbție celulară și o citotoxicitate de 2-3 ori mai mari în A549 în comparație cu lipozomii de control.
• Terapie animală: inhibare marcată a creșterii în cancerul pulmonar ortotopic și xenogrefe organoide; apoptoză crescută (caspază-3 activă), proporție scăzută de țesut tumoral pe histologie.

De ce este importantă ținta CD155

CD155 din plămâni nu este doar o „pedală imunitară” (interacționează cu CD226/TIGIT/CD96), ci și un participant la aderența și mișcarea celulelor tumorale. În datele clinice, axa CD155-PXN se corelează cu supraviețuirea: niveluri ridicate ale ambelor proteine sunt asociate cu un prognostic mai slab la pacienții cu LUAD. Acest lucru face ca CD155 să fie o țintă dublă: pentru administrarea medicamentelor și pentru subminarea invazivității.

• Informații din biobănci și TMA:
  • CD155 și PXN sunt combinate în exprimare în probe;
  • PXN ridicat - supraviețuire generală mai scurtă;
  • Combinația dintre CD155 ridicat + PXN ridicat - cea mai slabă supraviețuire.

De ce sunt nanocorpurile bune pentru oncologie?

• Dimensiune ~1/10 din IgG normal → penetrare mai bună în tumoră.
• Stabilitate termică, solubilitate, asamblare modulară pentru purtători (lipozomi/nanoparticule).
• Producția în sisteme microbiene → mai ieftină și mai scalabilă decât anticorpii clasici.
• Nanocorpii au deja un precedent clinic (caplacizumab), ceea ce simplifică calea către translație în oncologie.

Detalii despre livrare: cum „transportă” A5 doxorubicina

• A5-LNP-DOX se leagă specific de CD155 de pe suprafața celulelor tumorale, vizând lipozomul pentru endocitoză.
• În cultura înaltă de A549/CD155, acest lucru are ca rezultat o creștere de 2-3× a acumulării intracelulare și a morții celulare.
• În xenogrefele ortotopice pulmonare și xenogrefele LCO, medicamentul reduce masa/volumul tumoral mai mult decât analogii neconjugați, cu o creștere a apoptozei (celule caspază-3+).

Ce înseamnă asta „în practică”?

• Potențial indicat în viitor: LUAD CD155-ridicat (cu PXN crescut concomitent - grupul cu cel mai mare risc).
• Mod de utilizare: ca „agent chimic” țintit (A5-LNP-DOX) și ca agent anti-migrație (blocarea axei CD155-PXN).
• Unde s-ar putea „bloca”: Izoformele solubile de CD155 ar putea teoretic „intercepta” A5, dar în liniile testate, varianta membranară CD155α a dominat; β/γ au fost minime.

Limitări și întrebări deschise

• Aceasta este o activitate preclinică: modele celulare, șoareci, linii organoide individuale (variabilitatea pacientului nu este încă acoperită).
• Sunt necesare studii de siguranță farmacologică, toxicologie, farmacocinetică și comparație cu abordările anti-CD155 existente (inclusiv imunoterapia).
• Testarea compatibilității cu medicamente imune (anti-TIGIT/PD-1) și schemele de dozare pentru o sinergie mai bună.

De ce este importantă știrea?

Echipa arată că CD155 nu este doar o „adresă imună”, ci și un „instrument” convenabil pentru administrarea precisă a citostaticelor, cu un beneficiu mecanistic: întreruperea simultană a migrării prin PXN. Dacă rezultatul este reprodus în paneluri organoide mai largi și în toxicologia GLP, LUAD-urile cu conținut ridicat de CD155 ar putea oferi o nouă clasă de conjugate de direcționare care sunt compacte, penetrante și rentabile de fabricat.

Sursa: Noh K. și colab. Direcționarea CD155 în adenocarcinomul pulmonar: terapii bazate pe nanocorpi A5 pentru tratament de precizie și administrare îmbunătățită a medicamentelor. Transducția semnalului și terapia direcționată (publicat pe 10 iulie 2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.