Medicamente utilizate pentru accident vascular cerebral

TAP (activator tisular recombinant al plasminogenului, activază, alteplază)

Doza pentru administrare intravenoasă - 0,9 mg/kg (nu mai mult de 90 mg)

Aspirină

Prescris în doză de 325 mg/zi sub formă de comprimat cu înveliș care se dizolvă în intestin. Doza se reduce la 75 mg/zi dacă apare disconfort gastrointestinal sever.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ticlopidină (Ticlid)

Doza uzuală este de 250 mg, administrată oral de 2 ori pe zi, în timpul mesei. Înainte de începerea tratamentului se efectuează un test clinic de sânge cu numărătoarea trombocitelor și a leucocitelor, apoi la fiecare 2 săptămâni în primele 3 luni de tratament. Ulterior, se efectuează testarea hematologică în funcție de indicațiile clinice.

Clopidogrel (Plavice)

Prescris oral în doză de 75 mg o dată pe zi

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Aspirină/dipiridamol cu eliberare prelungită (apreiox)

1 capsulă din medicament conține 25 mg de aspirină și 200 mg de dipiridamol cu eliberare prelungită. Se administrează 1 capsulă de 2 ori pe zi.

[ 12 ]

Heparină

Administrarea intravenoasă de heparină în doză completă se efectuează sub controlul timpului parțial de tromboplastină (în timpul tratamentului, acest indicator trebuie crescut de 2 ori față de control). Cel mai bun control al nivelului de anticoagulare este asigurat de perfuzia continuă de heparină utilizând o pompă de perfuzie cu o rată de 1000 de unități pe oră.

La pacienții fără infarct cerebral confirmat, heparina se administrează în bolus, în doze cuprinse între 2500 și 5000 de unități, pentru a obține un efect mai rapid. Timpul parțial de tromboplastină trebuie măsurat la fiecare 4 ore până la stabilizarea indicatorului. Din cauza riscului de complicații hemoragice intracraniene la pacienții cu infarcte, perfuzia se inițiază fără un bolus inițial. Riscul de complicații hemoragice este cel mai mare imediat după administrarea bolusului. Deoarece efectul anticoagulant apare rapid după administrarea intravenoasă a medicamentului, terapia trebuie monitorizată cu atenție și individualizată pe cât posibil pentru a minimiza riscul de complicații hemoragice. În absența unui efect terapeutic în primele 4 ore, rata de perfuzie trebuie crescută la 1200 de unități pe oră.

Warfarină (Coumadin)

Terapia se efectuează sub controlul Raportului Internațional Normalizat (INR), care este un analog calibrat al timpului de protrombină. La pacienții cu risc crescut de accident vascular cerebral (de exemplu, în prezența unei valve cardiace artificiale sau a emboliei sistemice recurente), INR-ul este adus la un nivel mai ridicat (3-5). La toți ceilalți pacienți, INR-ul este menținut la un nivel mai scăzut (2-3).

Tratamentul se inițiază cu o doză de 5 mg/zi, care se menține până când INR-ul începe să crească. INR-ul trebuie monitorizat zilnic până la stabilizare, apoi săptămânal și în final lunar. De fiecare dată, doza se ajustează cu o cantitate mică pentru a atinge valoarea INR dorită.

Warfarina este contraindicată în timpul sarcinii deoarece poate provoca malformații fetale multiple și naștere de copii morți. Deoarece heparina nu traversează bariera placentară, aceasta ar trebui preferată în cazurile în care terapia anticoagulantă este absolut necesară în timpul sarcinii.

Se recomandă prudență extremă la prescrierea warfarinei unui pacient cu tendință la sângerare.

Când se utilizează warfarină pentru o perioadă lungă de timp, este important să se ia în considerare posibilitatea interacțiunilor cu alte medicamente: eficacitatea warfarinei poate fi crescută sau scăzută de anumite medicamente. De exemplu, o serie de medicamente pot afecta metabolismul warfarinei sau al factorilor de coagulare a sângelui. Deoarece acest efect poate fi temporar, pot fi necesare ajustări repetate ale dozei de warfarină atunci când se administrează și alte medicamente în același timp.

Interacțiunile medicamentoase pot duce la situații care pun viața în pericol, așa că pacientul trebuie să informeze medicul despre orice medicament nou pe care începe să îl ia. Alcoolul și medicamentele eliberate fără prescripție medicală pot, de asemenea, interacționa cu warfarina, în special medicamentele care conțin cantități semnificative de vitamine K și E. Monitorizarea de laborator trebuie intensificată până când efectul noului medicament este cunoscut și parametrii de coagulare s-au stabilizat.

Perspective pentru tratamentul cu agenți antiplachetari și warfarină

Deși aspirina reduce riscul de accident vascular cerebral la pacienții care au suferit anterior un accident vascular cerebral sau un atac de cord transitoriu, mulți pacienți au încă accidente vasculare cerebrale recurente în ciuda tratamentului. Costul său redus și profilul favorabil al efectelor secundare fac din aspirină medicamentul de elecție pentru terapia pe termen lung la pacienții cu risc crescut de accident vascular cerebral. Pacienții care nu tolerează aspirina pot fi tratați cu ticlopidină sau clopidogrel. Dacă dozele standard de aspirină nu sunt tolerate, se poate utiliza o combinație de aspirină în doze mici și dipiridamol cu eliberare prelungită. Clopidogrelul și combinația de aspirină și dipiridamol prezintă avantaje față de ticlopidină datorită profilului lor mai favorabil de efecte secundare.

În cazurile în care apar accidente vasculare cerebrale ischemice recurente sau accidente vasculare cerebrale transitorii (AIT) în timpul tratamentului cu aspirină, în practică se utilizează adesea warfarina. Cu toate acestea, această practică se bazează pe concepția greșită că aspirina ar trebui în mod necesar să prevină accidentele vasculare cerebrale. Deoarece unii pacienți sunt rezistenți la aspirină, este mai potrivit să se treacă la clopidogrel sau ticlopidină, decât la warfarină.

Neuroprotecție

În prezent, nu există agenți neuroprotectori a căror eficacitate în cazul accidentului vascular cerebral să fi fost dovedită în mod convingător. Deși multe medicamente au demonstrat un efect neuroprotector semnificativ în experimente, acest lucru nu a fost încă demonstrat în studiile clinice.

În ischemia cardiacă, există strategii bine dezvoltate care restabilesc simultan perfuzia și protejează miocardul de daunele cauzate de aportul insuficient de energie. Metodele neuroprotectoare vizează, de asemenea, creșterea rezistenței celulelor cerebrale la ischemie și restabilirea funcției acestora după restabilirea alimentării cu sânge. Terapia protectoare în ischemia cardiacă reduce sarcina inimii. Necesarul energetic al miocardului este redus prin prescrierea de agenți care reduc pre- și postsarcina. Un astfel de tratament ajută la menținerea funcției cardiace mai mult timp și la întârzierea dezvoltării insuficienței energetice și a deteriorării celulare. Se poate presupune că, în ischemia cerebrală, o scădere a necesarului energetic poate, de asemenea, proteja celulele de ischemie și poate promova recuperarea lor.

Prin crearea unui model de cultură tisulară a ischemiei cerebrale, a devenit posibilă stabilirea factorilor care determină sensibilitatea neuronală. Interesant este că acești factori sunt similari cu cei importanți pentru sensibilitatea mușchiului cardiac.

Rezistența la leziuni este determinată de capacitatea de a menține și restabili homeostazia celulară. Principalele funcții ale celulelor sunt menținerea gradienților ionici și oxidarea „combustibilului” celular pentru a obține energie. Se presupune că receptorul NMDA joacă un rol cheie în dezvoltarea ischemiei, deoarece canalul ionic pe care îl conține permite trecerea unui curent masiv de ioni atunci când este deschis. Mai mult, așa cum se arată în figură, acest canal este permeabil atât la sodiu, cât și la calciu. Energia produsă de mitocondrii sub formă de ATP este consumată de Na ⁺ /K ⁺ ATPaza, care pompează ionii de sodiu în afara celulei. Mitocondriile îndeplinesc o funcție de tamponare față de ionii de calciu, ceea ce poate afecta starea energetică a celulei. Figura nu reflectă multe interacțiuni potențial importante între sodiu, calciu, sistemele de mesagerie secundară și procesele de furnizare a energiei.

Structura complexă a receptorului NMDA este reprezentată de trei regiuni numerotate. Regiunea 1 este situsul de legare pentru ligand, neurotransmițătorul excitator glutamatul. Această regiune poate fi blocată de antagoniști competitivi ai receptorilor, cum ar fi APV sau CPR. Regiunea 2 este situsul de legare din cadrul canalului ionic. Dacă această regiune este blocată de un antagonist necompetitiv, cum ar fi MK-801 sau cerestat, mișcarea ionilor prin canal se oprește. Regiunea 3 este un complex de regiuni modulatoare, inclusiv situsul de legare pentru glicină și poliamine. A fost descrisă și o regiune sensibilă la oxidare și reducere. Toate aceste trei regiuni pot fi ținte pentru agenții neuroprotectori. Gradientul de concentrație al unui număr de ioni, perturbarea gradientului de calciu, pare a fi cel mai important factor care cauzează deteriorarea celulară. Controlul strict asupra proceselor oxidative este, de asemenea, o condiție pentru menținerea integrității structurilor celulare. Perturbarea homeostaziei redox odată cu dezvoltarea stresului oxidativ este cel mai important factor în deteriorarea celulară. Se presupune că stresul oxidativ este cel mai pronunțat în timpul reperfuzării, dar homeostazia celulară este perturbată și de ischemie. Radicalii liberi, a căror creștere a nivelului este caracteristică stresului oxidativ, apar nu numai în procesul reacțiilor oxidative mitocondriale, ci și ca produs secundar al proceselor de semnalizare intracelulară. Astfel, menținerea homeostaziei calciului și măsurile de limitare a producției de radicali liberi pot reduce deteriorarea celulară în ischemia cerebrală.

Receptori de eputamat și NMDA.

Unul dintre cei mai importanți factori în deteriorarea neuronală sunt aminoacizii excitatori, dintre care acidul glutamic (glutamatul) este cel mai important. Alți compuși endogeni au, de asemenea, un efect excitator, inclusiv acidul aspartic (aspartat), acidul N-acetil-aspartil-glutamic și acidul chinolinic.

Studiile farmacologice și biochimice au identificat patru familii principale de receptori excitatori de aminoacizi. Trei dintre aceștia sunt receptori ionotropi, care sunt canale ionice a căror stare este modulată de interacțiuni receptor-ligand. Al patrulea tip este un receptor metabotropic, cuplat la sistemul de mesagerie secundară prin intermediul unei proteine G.

Dintre cei trei receptori ionotropi, familia de receptori NMDA (N-metil-D-aspartat) a fost studiată cel mai intens. Acest tip de receptor poate juca un rol cheie în leziunile neuronale, deoarece canalul său ionic este permeabil atât la sodiu, cât și la calciu. Întrucât calciul joacă un rol principal în dezvoltarea leziunilor celulare, nu este surprinzător faptul că blocarea receptorilor NMDA are un efect neuroprotector într-un model experimental de ischemie cerebrală la animalele de laborator. Deși există dovezi că blocarea altor receptori ionotropi de aminoacizi excitatori poate avea un efect protector în cultura de țesuturi și în modelele experimentale de accident vascular cerebral, doar antagoniștii receptorilor NMDA sunt în prezent supuși unor studii clinice la scară largă. Având în vedere rolul important al aminoacizilor excitatori în funcția cerebrală, se poate aștepta ca medicamentele care blochează receptorii acestor substanțe să aibă numeroase și, posibil, foarte grave efecte secundare. Studiile preclinice și clinice indică faptul că, deși acești agenți au efecte negative asupra funcției cognitive și provoacă sedare, sunt în general relativ siguri, probabil pentru că există foarte puțini receptori de aminoacizi excitatori în afara SNC.

În cazul mușchiului cardiac, reducerea volumului de muncă este suficientă pentru a crește rezistența miocitelor la leziuni. În acest scop, se pot lua măsuri destul de radicale, similare celor utilizate pentru protejarea inimii în timpul transplantului. Cu toate acestea, această abordare are limitele sale, deoarece volumul de muncă nu ar trebui redus la un nivel care ar compromite funcția cardiacă. În creier, nu este necesar să se blocheze complet toate sistemele excitatorii și să se inducă coma pentru a proteja neuronii de ischemie. Desigur, scopul nu este de a face neuronii invulnerabili la ischemie, ci mai degrabă de a le crește rezistența la efectele negative ale scăderii perfuziei rezultate din ocluzia arterială.

Există numeroase dovezi din culturile de țesuturi și din modelele animale care arată că antagoniștii receptorilor de glutamat cresc rezistența neuronilor la leziunile ischemice. Studiile inițiale pe animale s-au bazat pe crearea unei ischemii globale, simulând stopul cardiac. În acest caz, perfuzia a fost redusă la niveluri foarte scăzute pentru o perioadă scurtă de timp (mai puțin de 30 de minute). În acest caz, afectarea este limitată la cele mai sensibile zone ale creierului și este cel mai vizibilă în hipocampus. O caracteristică a acestui model este natura întârziată a afectării neuronale: neuronii hipocampici apar intacți timp de câteva zile după ischemie și abia ulterior suferă degenerare. Natura întârziată a afectării lasă posibilitatea salvării neuronilor pentru o perioadă de timp prin blocarea receptorilor de glutamat. În acest model, s-a demonstrat că ischemia este însoțită de o creștere bruscă a nivelurilor extracelulare de glutamat. Nivelurile ridicate de glutamat pot juca un rol important în inițierea leziunii neuronale. Cu toate acestea, efectele sale adverse pot persista și în perioada de recuperare, deoarece antagoniștii receptorilor de glutamat oferă un efect protector chiar și atunci când sunt administrați la câteva ore după episodul ischemic.

Un model mai adecvat al proceselor care au loc în timpul unui accident vascular cerebral este ischemia focală, care se creează prin blocarea unuia dintre vase. Antagoniștii receptorilor de glutamat s-au dovedit eficienți și în acest model.

Este probabil ca leziunea ischemică a neuronilor din penumbră să se producă lent pe fondul unei perfuzii scăzute, a stresului metabolic și ionic cauzat de acțiunea aminoacizilor excitatori, ceea ce crește sensibilitatea țesuturilor la ischemie și agravează deficitul energetic. Depolarizarea repetată a neuronilor înregistrată în penumbră și asociată cu mișcări ionice și schimbări de pH poate contribui la deteriorarea țesutului ischemic.

Este important să se determine durata perioadei de la debutul simptomelor în care este logic să se înceapă tratamentul. Se știe că terapia trombolitică trebuie efectuată cât mai curând posibil. În caz contrar, riscul complicațiilor hemoragice crește brusc, anulând toate realizările reperfuzării. Cu toate acestea, durata „fereastrei terapeutice” pentru agenții neuroprotectori nu a fost încă determinată. Într-un experiment, durata perioadei în care este posibilă reducerea leziunilor neuronale depinde de modelul și severitatea ischemiei, precum și de agentul neuroprotector utilizat. În unele cazuri, medicamentul este eficient numai dacă este administrat înainte de debutul ischemiei. În alte cazuri, leziunile pot fi reduse dacă medicamentul este administrat în termen de 24 de ore de la expunerea la ischemie. Situația clinică este mai complexă. Spre deosebire de condițiile standard dintr-un model experimental, gradul de ocluzie a vaselor la un pacient se poate schimba în timp. Există, de asemenea, riscul de extindere a zonei ischemice în primele zile după accidentul vascular cerebral. Astfel, terapia amânată poate mai degrabă proteja zonele care vor fi deteriorate în viitorul apropiat, decât să promoveze restaurarea zonelor deja deteriorate.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Agenți neuroprotectori

Atunci când protecția este luată în considerare în contextul stresului metabolic, devine clar de ce agenți atât de diverși pot atenua leziunile celulare ischemice în culturile de țesuturi sau pe animalele de experiment. O serie de substanțe cu presupuse efecte neuroprotectoare sunt în prezent supuse unor studii clinice, inclusiv studii de fază III.

Cerestat

Cerestat este un antagonist necompetitiv al receptorilor NMDA. Medicamentul a fost testat recent într-un studiu de fază III, dar a fost suspendat. Principalele efecte secundare asociate cu blocarea receptorilor NMDA au fost somnolența și acțiunea psihotomimetică. Trebuie reamintit faptul că fenciclidina (o substanță psihoactivă care provoacă abuz) și ketamina (un anestezic disociativ) sunt, de asemenea, antagoniști necompetitivi ai receptorilor NMDA. Una dintre cele mai importante probleme asociate cu dezvoltarea antagoniștilor receptorilor NMDA este determinarea dozei care produce un efect neuroprotector, dar nu psihotomimetic.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Querven (nalmefen)

Querven este un antagonist al receptorilor opioizi care a fost deja utilizat de medici pentru a bloca efectele opioidelor. Antagonistul receptorilor opioizi are un efect neuroprotector în modelele animale de accident vascular cerebral, posibil datorită capacității sale de a inhiba eliberarea de glutamat.

[ 27 ], [ 28 ]

Timp de recuperare (lubeluzol)

Mecanismul de acțiune al prosinapei rămâne necunoscut, deși s-a demonstrat că atenuează deteriorarea culturilor tisulare mediată de activarea receptorilor de glutamat.

[ 29 ]

Citicolină (citidil difosfocolt)

Acțiunea citicolinei nu pare a fi legată de inhibarea transmiterii glutamatergice. Citicolina este o substanță naturală care servește ca precursor în procesul de sinteză a lipidelor. Studiile farmacocinetice arată că, după administrarea orală, aceasta este metabolizată în principal în două componente - citidină și colină. La șobolani, citicolina administrată oral modifică compoziția lipidică a creierului. În studiile clinice recente efectuate pentru a testa proprietățile neuroprotectoare ale medicamentului, acesta a fost ineficient atunci când a fost administrat în decurs de 24 de ore de la debutul simptomelor.

Studiile clinice recente, dublu-orb, controlate cu placebo, efectuate la pacienți cu accident vascular cerebral, nu au reușit nici ele să demonstreze activitatea neuroprotectoare a agonistului receptorilor GABA, clometiazol.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]