Medicamente antiretrovirale

Tratamentul cu medicamente antiretrovirale trebuie inițiat de către pacient pe baza indicațiilor clinice și de laborator.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Care este rolul hidroxiureei?

Hidroxiureea prezintă un mare interes, iar cercetările vor continua pentru a evalua rolul său potențial ca adjuvant în terapia antivirală. Hidroxiureea a fost utilizată ca o componentă a diferitelor regimuri de terapie antiretrovirală extrem de activă (HAART), în special a celor care conțin didanozină (ddl), cu care are activitate sinergică anti-HIV.

Această nouă abordare a terapiei antiretrovirale dezvoltă o inhibare selectivă a ribonucleotid reductazei celulare prin hidroxiuree. Inhibarea ribonucleozid reductazei reduce semnificativ rezervele intracelulare de DNTP. De exemplu, deși hidroxiureea nu este un agent antiretroviral principal, ea inhibă indirect replicarea HIV prin blocarea transcriptazei inverse, care depinde de DNTP intracelular ca substrat.

Mai multe studii clinice demonstrează eficacitatea in vitro și in vivo a hidroxiureei în suprimarea replicării HIV atunci când este utilizată în combinație cu ddl și alți inhibitori nucleozidici ai transcriptazei inverse. Studiile sugerează, de asemenea, că capacitatea hidroxiureei de a limita numărul de celule țintă ale limfocitelor T CD4+ poate contribui, de asemenea, la activitatea sa in vivo în combinație cu antiretrovirale.

Studiile preliminare indică faptul că schemele terapeutice care conțin hidroxiuree inhibă robust replicarea virală atunci când sunt inițiate în timpul seroconversiei primare a HIV (vezi mai jos). Cel puțin un pacient dintr-o serie mică de cazuri a prezentat un rezervor proviral foarte scăzut în sângele periferic atunci când a fost tratat cu hidroxiuree, ddl și inhibitori de protează și a menținut o încărcătură virală nedetectabilă după oprirea tratamentului antiretroviral (HAART). O altă serie a raportat că doi pacienți care au luat doar ddl și hidroxiuree au prezentat un sindrom de sevraj după oprirea tratamentului. O a treia serie, însă, a constatat că ARN-ul HIV plasmatic a revenit rapid la niveluri ridicate după oprirea HAART, cu sau fără hidroxiuree, în timpul infecției primare cu HIV. Cu toate acestea, un pacient din acest studiu a avut mai puțin de 50 de copii de ARN HIV per ml de plasmă la 46 de săptămâni după oprirea HAART. Acest caz sugerează că terapia precoce poate induce ocazional „remisia” replicării HIV.

De asemenea, ar fi util să se investigheze potențialele efecte ale hidroxiureei asupra rezervorului de HIV la pacienții care au atins niveluri plasmatice de ARN nedetectabile în urma tratamentului antiretroviral antiretroviral (HAART). Hidroxiureea este o moleculă relativ mică care poate penetra bariera hematoencefalică și, prin urmare, este capabilă să traverseze și bariera hematotesticulară.

În plus, aceste medicamente antiretrovirale pot inhiba semnificativ procesul de transcripție inversă parțială în cadrul transcriptazei inverse complete, o etapă necesară pentru integrarea virală în genomul gazdei. Dacă transcriptaza inversă este în mod normal reținută în unele rezervoare celulare ale tractului reproducător, ca în alte grupuri celulare, hidroxiureea poate întârzia și mai mult transcripția inversă și poate reduce integrarea provirală în celulele tractului reproducător. Această ipoteză sugerează că hidroxiureea ar putea fi un candidat principal pentru reducerea sau eliminarea rezervoarelor provirale HIV și replicarea virusului.

Studii recente au evaluat inhibitorii de hidroxiuree, ddl și protează în timpul infecției acute cu HIV. Acest regim a dus la o viremie nedetectabilă (în studiile clinice) și la o reducere semnificativă a celulelor T CD4+ infectate latent la unii dintre acești pacienți. Alte studii au arătat, însă, că HAART fără hidroxiuree în infecția cu HIV permite, de asemenea, unei proporții mai mari de pacienți să obțină ARN viral nedetectabil în plasmă și poate reduce rezervorul latent de celule T. O abordare similară care utilizează analogul nucleozidic abacavir și inhibitorul de proliferare a limfocitelor, acidul micofenolic, poate, de asemenea, modifica replicarea reziduală a HIV.

Una dintre metodele de imunoterapie în timpul unei pauze în HAART este metoda PANDA, care include hidroxiuria, care nu provoacă mutații HIV, și ddl compensatorie, care o face. Astfel, terapia HAART intermitentă este controlată. Autorii (Lor F. și colab., 2002) au observat o creștere a nivelului de interferon. Această metodă de acțiune poate fi comparată cu un vaccin „terapeutic”, care, ca antigen specific, induce celulele T.

Autovaccinare

• pacienți fără terapie din cauza încărcăturii virale mari, fără răspuns imun la HIV
• Pe fondul HAART, nivelul HIV sub prag nu poate stimula imunitatea specifică HIV
• pacienții aflați în pauza de la HAART își pot crește răspunsul imunitar datorită efectului de rapel
• Panda induce un răspuns imun specific deoarece numărul de HIV este peste nivelul prag care poate declanșa un răspuns imun celular, dar încărcătura virală este sub nivelul prag.

Inhibitori non-nucleozidici ai transcriptazei inverse

Inhibitorii reversibili (NNRTI) sunt o nouă clasă de medicamente care opresc replicarea HIV. Aceste medicamente antiretrovirale acționează în aceleași etape ale procesului ca și inhibitorii nucleozidici ai transcriptazei inverse, dar într-un mod diferit. Nu se inserează în lanțul de ADN în creștere, ci se atașează direct de transcriptaza inversă, în apropierea situsului său catalitic, împiedicând conversia ARN-ului HIV în ADN. Fiecare medicament din această clasă are o structură unică, dar toate inhibă doar replicarea HIV-1, dar nu sunt active împotriva HIV-2.

Limitarea fundamentală a utilizării MPIOT-urilor în monoterapie este asociată cu dezvoltarea rapidă a rezistenței virale; este posibilă formarea rezistenței încrucișate a virusului la diverși NNRTI (dar nu și la inhibitorii nucleozidici ai RT), ceea ce este asociat cu apariția mutațiilor în RT. NNRTI-urile sunt sinergice cu majoritatea analogilor nucleozidici și inhibitorilor de protează, ceea ce le permite să fie utilizați mai eficient în terapia combinată.

În prezent, în practica globală, trei NMIOT sunt utilizate pentru tratamentul infecției cu HIV: delavirdina, pevirapina, efavirepc (stocrip).

Delavirdină (Rcscriptor, Upjohn) - medicamente antiretrovirale, disponibile sub formă de comprimate de 100 mg, doza zilnică este de 1200 mg (400 mg x 3); 51% din medicament se elimină prin urină, 44% prin fecale.

Delavirdina este metabolizată de sistemul citocromului P450, inhibând enzimele acestuia. Deoarece metabolismul multor medicamente comune este, de asemenea, asociat cu sistemul citocromului, delavirdina are o interacțiune medicamentoasă pronunțată, de exemplu, cu fenobarbital, cimetidină, ranitidină, cizanrină etc. Când delavirdina și ddl sunt administrate simultan, concentrațiile plasmatice ale ambelor substanțe scad, așa că delavirdina trebuie administrată cu o oră înainte sau după administrarea ddl. Dimpotrivă, administrarea concomitentă de delavirdină și indinavir sau saquinavir crește nivelul plasmatic al inhibitorilor de protează, așa că se recomandă reducerea dozelor acestor medicamente atunci când sunt utilizate împreună cu delavirdip. Nu se recomandă utilizarea rifabutinei și rifampicinei împreună cu delavirdip.

Cea mai caracteristică manifestare a toxicității delavirdinei este erupția cutanată.

Nevirapină (Viramune, Boehringer Ingelheim) - formă farmaceutică - comprimate de 200 mg și suspensie orală. Nevirapina se leagă direct de transcriptază inversă, provocând distrugerea situsului catalitic al enzimei și blochează activitatea polimerazei dependente de ARN și ADN. Nevirapina nu concurează cu nucleozidele trifosfate. Medicamentele antiretrovirale pătrund în toate organele și țesuturile, inclusiv în placentă și sistemul nervos central. Administrate conform schemei: primele 14 zile - 200 mg x 1 dată pe zi, apoi 200 mg de 2 ori pe zi. Metabolizată de sistemul citocromului P450, inducând enzimele sale; 80% din substanță este excretată în urină. 10% - cu fecale.

Se știe că ionoterapia cu nevirapină formează rapid tulpini rezistente de HIV, prin urmare, se recomandă utilizarea acestor medicamente antiretrovirale doar în terapie combinată cu medicamente antiretrovirale. Există date privind utilizarea combinată a nevirapinei ddl sau cu AZT/ddl la copiii cu infecție simptomatică cu HIV. Rezultatele studiului au arătat că, în general, terapia combinată a fost bine tolerată, cu toate acestea, uneori pacienții care au primit nevirapină au fost nevoiți să întrerupă tratamentul din cauza erupțiilor cutanate severe. Se efectuează studii clinice pentru a studia în continuare eficacitatea nevirapinei în prevenirea infecției perinatale cu HIV.

Viramune (nevirapină) este extrem de eficient atât în terapia antiretrovirală combinată inițială, cât și în cea de întreținere. Este foarte important ca Viramune să fie extrem de eficient atât la pacienții cu rezistență dezvoltată la inhibitorii de protează, cât și la pacienții cu intoleranță la acest grup de medicamente. Trebuie menționat că aceste medicamente antiretrovirale, normalizând metabolismul grăsimilor, reduc efectele secundare ale inhibitorilor de protează.

Viramun este bine tolerat de pacienții cu utilizare pe termen lung, existând experiență de utilizare de peste 7 ani:

• Spectrul efectelor adverse este previzibil.
• Nu afectează starea mentală și nu provoacă lipodistrofie.
• Doza zilnică pentru terapia combinată de întreținere este de 2 comprimate o dată sau de 2 ori pe zi, câte un comprimat.
• Aportul nu depinde de aportul și natura alimentelor.
• Viramune este extrem de eficient în terapia antiretrovirală combinată inițială și de întreținere la copii și adulți, atât cu încărcătură virală scăzută, cât și cu încărcătură virală ridicată; extrem de eficient și cel mai rentabil în prevenirea transmiterii perinatale a infecției cu HIV-1; eficient la pacienții cu rezistență dezvoltată la inhibitorii de protează; nu prezintă rezistență încrucișată la inhibitorii de protează și la inhibitorii nucleozidici ai transcriptazei inverse.

Viramun® are o biodisponibilitate unică - peste 90%; pătrunde rapid în toate organele și țesuturile, inclusiv placenta, sistemul nervos și laptele matern.

Posibilități largi de combinare în scheme terapeutice cu aproape toate medicamentele antiretrovirale și medicamentele pentru tratamentul infecțiilor oportuniste.

În studiile efectuate de P. Barreiro și colab., 2000, au fost evaluate eficacitatea și siguranța trecerii de la inhibitori de protează la nevirapină la pacienții cu o încărcătură virală mai mică de 50 de celule pe ml. Dintre cei 138 de pacienți observați care au avut o astfel de încărcătură virală și care au primit scheme de tratament care includeau inhibitori de protează timp de 6 luni, 104 au fost transferați la nevirapină, iar 34 au continuat să primească tratamentul anterior. Autorii au concluzionat că înlocuirea inhibitorilor de protează cu nevirapină este sigură atât virologic, cât și imunologic, oferă o îmbunătățire semnificativă a calității vieții și îmbunătățește modificările formei corporale asociate cu lipodistrofia la jumătate dintre pacienți la 6 luni de la internare, deși nivelul tulburărilor lipidice serice rămâne neschimbat. Într-un alt studiu, realizat de RuizL. și colab., 2001, s-a constatat că un regim legat de IP, care includea nevirapină, a fost o alternativă eficientă pentru pacienți. Triterapia pe bază de nevirapină a obținut un control susținut al nivelurilor de ARN HIV și a îmbunătățit răspunsul imunologic după 48 de săptămâni de observație la pacienți. Trecerea la nevirapină a îmbunătățit semnificativ profilul lipidic în grupul A, deși nu au existat diferențe între grupuri la sfârșitul studiului.

Nevirapina este extrem de eficientă și rentabilă în prevenirea transmiterii verticale a HIV de la mamă la făt. Costul unui tratament este de aproximativ 100 de ori mai mic decât alte scheme de tratament (vezi mai jos). În același timp, frecvența transmiterii HIV este redusă de 3-4 ori. Aceste medicamente antiretrovirale nu prezintă rezistență încrucișată cu inhibitorii de protează și analogii nucleozidici și sunt bine tolerate în cazul utilizării pe termen lung.

Interacțiunea nevirapinei cu analogi nucleozidici (azidotimidină, Videx sau Hivid), precum și cu inhibitori de protează (saquinavir și indinavir) nu necesită ajustarea dozei.

Când nevirapina este utilizată în combinație cu inhibitori de protează, contraceptive orale, rifabutină, rifampicină, concentrațiile plasmatice ale acestor substanțe sunt reduse, prin urmare este necesară o monitorizare atentă.

La a 7-a Conferință privind Retrovirusurile și Infecțiile Oportuniste (San Francisco, 2000), a fost raportată oportunitatea unei combinații de nevirapină și combivir. S-a demonstrat că combinația combivir/nevirapină are o activitate semnificativ mai mare decât regimul care conține combivir și nelfinavir. La pacienții care au primit combinația combivir și nevirapină, după 6 luni de la începerea terapiei, nivelul încărcăturii virale a fost redus semnificativ, până la nedetectabil, iar nivelul celulelor CD a crescut. În acest caz, tratamentul a fost prescris pacienților cu o încărcătură virală inițială de peste 1500 de copii de ARN pe ml chiar înainte de dezvoltarea SIDA. Trebuie menționat că 39% dintre cei tratați erau dependenți de droguri injectabile și nu primiseră tratament antiretroviral înainte de această terapie. Comparativ cu pacienții care au primit nelfinavir cu combivir, combinația nevirapină+combivir a avut mai puține efecte secundare și a fost mai rar necesară anularea acesteia datorită tolerabilității sale mai bune. Totuși, conform datelor general acceptate, nelfinavirul, spre deosebire de nevirapină, are efecte secundare mai puțin pronunțate. Având în vedere acest lucru, este posibil să se recomande 2 scheme, alternativ sau secvențial.

Alte NNRTI se află în stadiul de studii clinice, printre care nicloviridele sunt medicamente antiretrovirale necompetitive, inhibitori HIV-1, unice ca structură, au același mecanism de acțiune ca toate NNRTI-urile și se caracterizează prin dezvoltarea rapidă a rezistenței virale.

DuPont-Merk a dezvoltat un nou inhibitor non-nucleozidic al transcriptazei inverse, efavirenz (Sustiva, DMP-266, Stocrin), care are un timp de înjumătățire lung (40-55 de ore), ceea ce face posibilă o singură doză de 600 Mr/cyT (AIDS Clinical Care, 1998). Efavirenz este în prezent aprobat pentru utilizare în Rusia.

Aceste medicamente antiretrovirale au fost introduse în 1998. În combinație cu doi inhibitori ai transcriptazei inverse, s-a demonstrat că efavirenzul este mai eficient decât inhibitorii de protează și nevirapina. Efavirenzul inhibă HIV mai rapid și pentru o perioadă mai lungă de timp, de până la 144 de săptămâni.

Avantajul utilizării efavirenzului față de alte medicamente este timpul său de înjumătățire plasmatică lung (48 de ore). Efavirenzul este bine tolerat. Efectul secundar inițial asupra sistemului nervos central este redus semnificativ după primele săptămâni de tratament. J. van Lunzen (2002) sugerează o nouă formă a medicamentului - 600 mg într-un comprimat, care se administrează o dată pe zi, în loc de 3 comprimate a câte 200 mg. Acest lucru facilitează administrarea și reduce factorul de uitare, îmbunătățind astfel aderența la terapie.

Un studiu special (studiul Montana, ANRS 091) propune o combinație a unui medicament nou - emitricitabină (emitricitabină) 200 mg, DDL - 400 mg și efavirenz 600 mg o dată pe zi. Toate medicamentele se administrează înainte de culcare. În acest caz, la 95% dintre pacienți, după 48 de săptămâni, nivelul încărcăturii virale a scăzut, iar nivelul limfocitelor T CD4 a crescut cu 209 celule.

Medicamente antiretrovirale interne

Azidotimidina (timazida) de uz intern este produsă în capsule de 0,1 g și este recomandată pentru utilizare în situațiile în care este indicată utilizarea regrovirului, zidovudinei (Glaxo Wellcome). Unul dintre cele mai eficiente medicamente de uz intern este fosfazida, care este produsă de „Asociația AZT” sub denumirea comercială nikavir (sare de sodiu 5'-H-fosfonat a azidotimidinei), comprimate de 0,2 g. Nikavirul aparține clasei inhibitorilor de reverstranscriptază HIV. Medicamentele antiretrovirale sunt protejate nu numai de brevete rusești, ci și de brevete străine.

Nikavirul este similar cu azidotimidina (Thimazid, Retrovir), care este utilizată pe scară largă pentru tratamentul infecției cu HIV, în ceea ce privește structura sa chimică, mecanismul de acțiune, activitatea antivirală, cu toate acestea, este semnificativ mai puțin toxic pentru organism (de 6-8 ori) și are, de asemenea, un efect prelungit, adică rămâne în sânge mai mult timp la o concentrație terapeutică, ceea ce face posibilă adoptarea unui regim de administrare o dată pe zi.

În stadiul de testare preclinică, s-a demonstrat, de asemenea, că biodisponibilitatea și bioechivalența nikavirului sunt comparabile cu cele ale azidotimidinei: nu are efect mutagen, de deteriorare a ADN-ului, carcinogen sau alergenic. Reacțiile adverse asupra dezvoltării sarcinii au fost observate numai la utilizarea dozelor terapeutice de 20 de ori mai mari (nu s-au observat la utilizarea dozelor terapeutice de 10 ori mai mari).

Rezultatele studiilor clinice au demonstrat o eficacitate terapeutică ridicată a nikavirului la pacienții care iau medicamente antiretrovirale atât în monoterapie, cât și ca parte a terapiei combinate. La marea majoritate a pacienților (73,2%) care au luat nikavir s-a observat o creștere a nivelului limfocitelor CD4 cu o medie de 2-3 ori și o scădere a nivelului median al ARN-ului HIV (încărcătură virală) cu o medie de 3-4 ori (mai mult de 0,5 log/l). Efectul terapeutic pozitiv (restabilirea stării imune și scăderea riscului de a dezvolta boli oportuniste) a fost stabil la toate dozele zilnice studiate: de la 0,4 g la 1,2 g în 2-3 doze.

Schema standard recomandată este administrarea de Nikavir 0,4 g de două ori pe zi. Pentru copii: 0,01-0,02 g per kilogram de greutate corporală în 2 doze. Se recomandă administrarea medicamentelor antiretrovirale înainte de mese și băutura cu un pahar cu apă. În cazul leziunilor sistemului nervos central cauzate de un retrovirus, medicamentul este prescris într-o doză zilnică de 1,2 g. În cazul unor reacții adverse severe (puțin probabile), doza zilnică este redusă la 0,4 g la adulți și la 0,005 g per kilogram de greutate corporală la copii. Cura tratamentului este nelimitată, dacă este necesar, în cure intermitente timp de cel puțin trei luni.

Nikavirul este bine tolerat nu numai de adulți, ci și de copii. Reacțiile adverse comune altor medicamente antiretrovirale, cum ar fi greața, vărsăturile, durerile de cap, diareea, mialgia, anemia, trombocitopenia, neutropenia, nu au fost practic observate la pacienți pe întreaga perioadă de utilizare a Nikavirului. În plus, rezultatele studiilor arată posibilitatea utilizării Nikavirului la pacienții care au dezvoltat intoleranță la azidotimidină (retrovir, thymazid) în timpul terapiei anterioare. Nu s-a observat nicio dezvoltare a rezistenței la Nikavir în cazul utilizării pe termen lung (mai mult de un an). Toxicitatea scăzută a medicamentului deschide perspective pentru utilizarea sa ca măsură preventivă pentru riscul de infecție cu HIV.

Având în vedere cele de mai sus, există toate motivele să considerăm Nikavir un medicament promițător pentru tratamentul infecției cu HIV, care prezintă avantaje semnificative față de medicamentele similare utilizate în prezent în practica clinică globală, iar crearea Nikavirului este o realizare incontestabilă a științei și tehnologiei interne.

Medicamentele antiretrovirale autohtone „Nikavir” sunt de 2-3 ori mai ieftine decât cele străine („Retrovir”, „Abacavir”, „Epivir” de la Glaxo Wellcome Ltd, „Videx”, „Zerit” de la Bristol-Myers Squit Corn și altele).

Rezultatele utilizării nikavirului într-o terapie antiretrovirală combinată în trei componente cu inhibitori de transcriptază inversă: nikavir, videx și inhibitor non-nucleozidic viramune la 25 de pacienți adulți s-au dovedit a fi foarte eficiente și nu au fost însoțite de efecte secundare. În ultimii ani, numărul de agenți antiretrovirali a crescut constant, tratamentul persoanelor HIV-pozitive a devenit complex și continuă să se îmbunătățească. La prescrierea terapiei antiretrovirale, se disting pacienții cu infecție HIV asimptomatică și simptomatică, iar printre aceștia din urmă - categoria persoanelor cu un stadiu avansat al bolii. Abordările de prescriere a terapiei antiretrovirale în faza acută a bolii, precum și principiile de bază pentru schimbarea schemelor ineficiente sau a componentelor individuale ale acestora sunt luate în considerare separat.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Inhibitori ai transcriptazei inverse - analogi nucleozidici

Analogii nucleozidici au structuri ușor modificate ale nucleozidelor naturale - timidină, citidină, adenozină sau guanozină. Intracelular, sub acțiunea enzimelor celulare, aceste medicamente antiretrovirale sunt transformate în forme active de trifosfat, pe care transcriptaza inversă HIV le folosește în mod eronat în locul nucleozidelor trifosfați naturali pentru a extinde lanțul de ADN. Cu toate acestea, diferențele în structura analogilor și a nucleozidelor naturale fac imposibilă atașarea următorului nucleotid în lanțul în creștere al ADN-ului viral, ceea ce duce la terminarea acestuia.

Cel mai studiat medicament antiretroviral inclus în complexul de agenți antivirali este azidotimidina.

Azidotimidina (3'-azido,2'3'-dideoxitimidină, AZT, zidovudină, retrovir; Glaxo-Smithklein) - medicamente antiretrovirale sintetice, analogi ai nucleozidei naturale timidină - a fost propusă pentru tratamentul pacienților cu infecție cu HIV în 1985 și a fost mult timp unul dintre cei mai eficienți agenți antivirali.

În Rusia, AZT este produs sub denumirea comercială timazid. Al doilea analog nucleozidic autohton, fosfazidul, este, de asemenea, un derivat al azidotimidinei și este, de asemenea, aprobat pentru utilizare pe scară largă.

În interiorul celulei, AZT este fosforilat în metabolitul său activ, AZT trifosfat, care inhibă competitiv adăugarea timidinei la lanțul de ADN în creștere prin transcripție inversă. Prin înlocuirea timidinei trifosfat, AZT trifosfatul blochează adăugarea următorului nucleotid la lanțul de ADN, deoarece gruparea sa 3'-azido nu poate forma o legătură fosfodiesteric.

AZT este un inhibitor selectiv al replicării HIV-1 și HIV-2 în limfocitele T CD4, macrofage, monocite și are capacitatea de a penetra sistemul nervos central prin bariera hematoencefalică.

AZT este recomandat pentru tratamentul tuturor adulților și adolescenților HIV-pozitivi cu număr de limfocite CD4 mai mic de 500/mm3, precum și al copiilor infectați cu HIV. În ultimii ani, AZT a fost utilizat pe scară largă pentru chimioprofilaxia infecției perinatale cu HIV.

Aceste medicamente antiretrovirale sunt bine absorbite atunci când sunt administrate pe cale orală (până la 60%). Timpul de înjumătățire din celulă este de aproximativ 3 ore. Experiența acumulată a arătat că doza optimă pentru adulți este de 600 mg pe zi: 200 mg x 3 ori sau 300 mg x 2 ori pe zi, dar, în funcție de stadiul infecției cu HIV, de toleranță, aceasta poate fi redusă la 300 mg/zi. Conform majorității cercetătorilor europeni, o doză de AZT de 500 mg pe zi poate fi, de asemenea, considerată optimă. AZT este excretat prin rinichi, așa că la pacienții cu insuficiență renală cronică, dozele trebuie reduse.

Pentru copii, medicamentele antiretrovirale sunt prescrise în doză de 90-180 mg/m2 de suprafață corporală la fiecare 6 ore.

Studiile au arătat că AZT încetinește semnificativ replicarea HIV și progresia infecției cu HIV la pacienții cu infecție HIV asimptomatică și simptomatică și îmbunătățește calitatea vieții prin reducerea severității infecțiilor oportuniste și a disfuncțiilor neurologice. În același timp, numărul de celule T CD4 din organism crește, iar nivelul încărcăturii virale scade.

Efectele secundare ale AZT sunt legate în principal de necesitatea administrării de doze mari și de toxicitatea măduvei osoase. Printre acestea se numără anemia, leucopenia și alte simptome - oboseală, erupții cutanate, dureri de cap, miopatie, greață, insomnie.

Rezistența la AZT se dezvoltă la majoritatea pacienților cu utilizare pe termen lung (mai mult de 6 luni). Pentru a reduce dezvoltarea tulpinilor rezistente, se recomandă utilizarea AZT în combinație cu alte medicamente antiretrovirale.

În prezent, alături de AZT, în tratamentul infecției cu HIV se utilizează și alte medicamente antiretrovirale nucleozidice și analogi - didanozină, zalcitabină, stavudină, lamivudină, abacavir și combivir.

Didanozina (2',3'-dideoxiinozină, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) este un medicament antiretroviral sintetic, un analog al nucleozidei purinice deoxiadenozinei și a fost al doilea agent antiretroviral aprobat pentru tratamentul infecției cu HIV în 1991.

După pătrunderea în celulă, didanozina este transformată de enzimele celulare în dideoxiadenozin trifosfat activ, prezentând o activitate pronunțată anti-HIV-1 și anti-HIV-2.

Inițial, ddl a fost utilizat la pacienții adulți cu infecție simptomatică cu HIV în combinație cu terapia AZT inițiată anterior, ulterior a fost utilizat în combinație cu alți agenți antivirali, precum și în monoterapie. Doze recomandate pentru adulți: peste 60 kg greutate corporală - 200 mg x 2 ori pe zi, sub 60 kg - 125 mg x 2 ori pe zi, pentru copii - 90 - 150 mg / m2 de suprafață corporală la fiecare 12 ore.

În prezent, se propune prescrierea DDL (Videx) o dată pe zi, în doză de 400 mg pentru adulți și 180-240 mg/kg pe zi pentru copii.

Eficacitatea monoterapiei cu ddl nou inițiate pentru infecția cu HIV este aproximativ aceeași cu cea cu monoterapia cu AZT. Cu toate acestea, conform lui Spruance SL și colab., la pacienții care au primit monoterapie cu AZT, trecerea la monoterapie cu ddl a fost mai eficientă decât continuarea AZT. Conform lui Englund J. și colab., ddl, fie singur, fie în combinație cu AZT, a fost mai eficient decât AZT administrat singur în tratamentul infecției cu HIV la copii.

Datele obținute arată că didanozina in vitro (precum și analogii citidinei - zalcitabina și lamivudina) este mai activă împotriva celulelor mononucleare din sângele periferic neactivate decât în celulele activate, spre deosebire de zidovudină și stavudină, prin urmare este rațională utilizarea combinațiilor.

Cele mai grave efecte secundare ale ddl sunt pancreatita, până la dezvoltarea necrozei pancreatice cu rezultat fatal, precum și neuropatiile periferice, frecvența acestora crescând odată cu creșterea dozei. Printre alte manifestări negative se numără disfuncția renală, modificările testelor hepatice. Apariția unor simptome precum greața, durerile abdominale, creșterea amilazei sau lipazei reprezintă o indicație pentru întreruperea terapiei ddl până la excluderea pancreatitei.

Medicamentele antiretrovirale precum dapsona și ketoconazolul trebuie administrate cu 2 ore înainte de DDL, deoarece comprimatele DDL pot inhiba absorbția gastrică a dapsonei și ketoconazolului. Se recomandă prudență atunci când ganciclovirul oral este administrat concomitent cu DDL, deoarece crește riscul de pancreatită.

Dezvoltarea tulpinilor HIV rezistente la ddl are loc în cazul utilizării pe termen lung. Studiile au arătat că combinația ddI/AZT nu previne dezvoltarea rezistenței virale (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), iar sensibilitatea scăzută la AZT apare cu o frecvență egală la pacienții care primesc terapie cu AZT sau combinația A3T/ddl.

Zalcitabina (2',3'-dideoxicitidină, ddC, hyvid; Hoffmann-La Roche) este un analog pirimidinic al nucleozidei citidine, în care gruparea hidroxil din poziția citidinei este înlocuită cu un atom de hidrogen. După conversia în 5'-trifosfat activ de către kinazele celulare, devine un inhibitor competitiv al transcriptazei inverse.

DdC a fost aprobat pentru utilizare în combinație cu AZT la pacienții care nu primiseră anterior terapie antiretrovirală și ca monoterapie pentru a înlocui AZT la persoanele cu infecție progresivă cu HIV sau cu intoleranță la AZT. Studiile au arătat că asocierea dintre zalcitabină și zidovudină a crescut semnificativ numărul de celule CD4+ cu peste 50% față de valorile inițiale și a redus incidența afecțiunilor definitorii pentru SIDA și a deceselor la pacienții infectați cu HIV netratați anterior și la pacienții care primesc terapie antivirală. Durata medie a terapiei a fost de 143 de săptămâni (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Cu toate acestea, deși studiile clinice ample au demonstrat efecte terapeutice bune cu utilizarea combinată a ddC și AZT, în prezent se recomandă utilizarea ddC în terapia triplă, inclusiv un inhibitor de protează.

Doza recomandată pentru adulți și adolescenți este de 0,75 mg de 3 ori pe zi, iar pentru copii sub 13 ani de 0,005-0,01 mg/kg greutate corporală la fiecare 8 ore.

Reacțiile adverse frecvente includ dureri de cap, slăbiciune și tulburări gastrointestinale. Aceste medicamente antiretrovirale au cele mai caracteristice complicații - neuropatii periferice, care apar la pacienții cu infecție avansată cu HIV în aproximativ 1/3 din cazuri. Pancreatita se dezvoltă la 1% dintre persoanele care primesc ddC. Complicațiile rare includ steatoza hepatică, ulcerele cavității bucale sau esofagiene și cardiomiopatia.

Interacțiuni medicamentoase: utilizarea combinată a ddC cu unele medicamente (cloramfenicol, dapsonă, didanozină, izoniazidă, metronidazol, ribavirină, vincristină etc.) crește riscul de neuropatii periferice. Administrarea intravenoasă de pentamidină poate provoca pancreatită, de aceea nu se recomandă utilizarea acesteia concomitent cu ddC.

Rezistența la ddC se dezvoltă în aproximativ un an de tratament. Utilizarea concomitentă a ddC cu AZT nu previne dezvoltarea rezistenței. Rezistența încrucișată cu alți analogi nucleozidici (ddl, d4T, 3TC) este posibilă (directorul de tratament SIDA/HIV al AmFAR, 1997).

Stavudina (2'3'-didehidro-2',3'-deoxitimidină, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) este un medicament antiretroviral, un analog al nucleozidei naturale timidină. Este activă împotriva HIV-1 și HIV-2. Stavudina este fosforilată la stavudină-5'-trifosfat de către kinazele celulare și inhibă replicarea virală în două moduri: prin inhibarea transcriptazei inverse și prin întreruperea lanțului de ADN în formare.

Nu se recomandă utilizarea stavudinei împreună cu zidovudina (AZT), deoarece acestea concurează pentru aceleași enzime celulare. Cu toate acestea, zerit poate fi utilizat cu succes în cazurile în care terapia cu zidovudină nu este indicată sau trebuie înlocuită. Efectul terapeutic al stavudinei este sporit atunci când este prescrisă împreună cu didanozină, lamivudină și inhibitori de protează. Zerit are proprietatea de a pătrunde în sistemul nervos central, prevenind dezvoltarea demenței HIV.

Doze pentru adulți și adolescenți: peste 60 kg - 40 mg de 2 ori pe zi, 30 - 60 kg - 30 mg de 2 ori pe zi.

Recent, aceste medicamente antiretrovirale au fost aprobate pentru utilizare în infecția cu HIV la copii, în doză de 1 mg/kg greutate corporală la fiecare 12 ore, pentru copiii cu greutatea mai mică de 30 kg.

Efectele secundare ale zerit includ tulburări de somn, erupții cutanate, dureri de cap și tulburări gastrointestinale. O manifestare rară, dar cea mai severă, a toxicității este neuropatia periferică dependentă de doză. Uneori, enzimele hepatice sunt crescute.

Cazurile de rezistență la d4T au fost rare.

Zerit și Videx au fost aprobate de FDA ca tratament de primă linie pentru infecția cu HIV.

Conform lui S. Moreno (2002), rezistența la d4T se dezvoltă mai lent decât la AZT. În prezent, se disting trei efecte secundare principale asociate cu tulburările metabolismului lipidic: lipoatrofia, lipodistrofia și lipohipertrofia. Un studiu a arătat diferențe semnificative între d4T și AZT la pacienții cu lipoatrofie, dar fără hipertrofie, un alt studiu a arătat o frecvență similară a lipodistrofiei care apare în timpul tratamentului cu d4T și AZT. D4T (100 mg per comprimat) (Zerit PRC) administrat o dată pe zi este convenabil și optim pentru aderență și poate îmbunătăți rezultatele clinice.

Lamivudina (2',3'-dideoxi-3'-tacitidină, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) a fost utilizată în infecția cu HIV din 1995. Intracelular, aceste antiretrovirale sunt fosforilate la 5'-trifosfatul activ, cu un timp de înjumătățire celular de 10,5 până la 15,5 ore. L-TP activ concurează cu deoxicitidina trifosfat natural pentru atașarea la lanțul în creștere al ADN-ului proviral, inhibând astfel HIV RT.

Medicamentele antiretrovirale au o biodisponibilitate ridicată atunci când sunt administrate oral (86%), sunt excretate prin rinichi, administrate în doze de 150 mg de două ori pe zi (pentru adulți și adolescenți cu greutatea peste 50 kg), iar copiilor sub 13 ani li se prescriu 4 mg/kg greutate la fiecare 12 ore.

S-a stabilit sinergismul dintre acțiunea lamivudinei și a retrovirului. Prin terapia combinată, apariția tulpinilor HIV rezistente la chimioterapie este întârziată. De asemenea, s-a observat un efect antiviral bun atunci când se utilizează ZTS în combinație cu inhibitori de d4T și protează. Lamivudina este utilizată cu succes nu numai pentru a trata infecția cu HIV, ci și hepatita virală cronică B. Avantajul lamivudinei față de alți inhibitori de reverstranscriptază constă în capacitatea de a o utiliza de două ori pe zi, ceea ce facilitează semnificativ implementarea terapiei combinate.

Utilizarea combinațiilor AZT/ZTS și AZT/ZTS/indinavir în infecția cu HIV la copii este în curs de studiu.

Lamivudina are o toxicitate minimă. În timpul administrării acesteia, pot apărea simptome precum cefalee, greață, diaree, neuropatie, neutropenie și anemie.

Se știe că rezistența la ART s-a format la pacienții care au luat medicamente antiretrovirale mai mult de 12 săptămâni.

GlaxoSmithKline produce, de asemenea, medicamente antiretrovirale combinate - Combivir, dintre care un comprimat conține doi analogi nucleozidici - Retrovir (zidovudină) - 300 mg și Epivir (lamivudină) - 150 mg. Combivir se administrează câte un comprimat de două ori pe zi, ceea ce simplifică semnificativ implementarea terapiei combinate. Medicamentele antiretrovirale sunt bine combinate cu alte medicamente și prezintă proprietăți supresive maxime în terapia triplă, recomandată pacienților HIV-pozitivi care încep terapia antivirală sau care au primit deja alte medicamente antiretrovirale. Combivir încetinește în mod evident progresia bolii HIV și reduce mortalitatea.

Cele mai frecvente reacții adverse ale Combivir sunt durerile de cap (35%), greața (33%), oboseala/starea de rău (27%), semnele și simptomele nazale (20%), precum și manifestările direct legate de componenta sa zidovudină, cum ar fi neutropenia, anemia și, în cazul utilizării pe termen lung, miopatia.

Combivir nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani, pacienți cu greutatea mai mică de 110 livre (aproximativ 50 kg) sau pacienți cu insuficiență renală.

Azidotimidina (retrovir), Hivid (zalcitabină), Videx (didanozină), lamivudina (epivir), stavudina (zerit), Combivir sunt aprobate pentru utilizare în țara noastră.

Un alt medicament nou din grupul analogilor nucleozidici, abacavirul, a fost supus în prezent studiilor clinice.

Abacavir sau Ziagen (GlaxoSmithKline) - medicamente antiretrovirale, analogi ai guanozinei naturale, are căi unice de fosforilare intracelulară, care îl distinge de analogii nucleozidici anteriori. Se administrează în doză de 300 mg x 2 ori pe zi. Are o biodisponibilitate bună atunci când este administrat oral, fiind capabil să pătrundă în sistemul nervos central.

Studiile au arătat că, atunci când este utilizat singur, abacavirul a redus semnificativ nivelurile încărcăturii virale, iar atunci când este utilizat în combinație cu AZT și 3TC, precum și cu inhibitori de protează (ritonavir, indinavir, fortovază, nelfinavir, amprenavir), nivelurile încărcăturii virale au devenit nedetectabile. Studiile clinice au arătat că pacienții tratați cu terapie ddl sau d4T au răspuns mai bine la adăugarea de abacavir decât cei care au primit AZT sau AZT/3TC.

Abacavirul este în general bine tolerat. În timpul utilizării sale, pot apărea uneori reacții alergice (2-5%), neutropenie, erupții cutanate, greață, dureri de cap sau abdominale, diaree, dar reacțiile de hipersensibilitate identificate prematur pot duce la consecințe grave sau chiar la decesul pacientului. Studiile clinice nu au evidențiat nicio interacțiune încrucișată a abacavirului cu alte medicamente antiretrovirale.

Au fost raportate cazuri rare de tulpini HIV rezistente în cazul monoterapiei cu abacavir timp de 12-24 săptămâni; cu toate acestea, terapia cu AZT sau 3TC poate provoca rezistență încrucișată la abacavir.

Adefovir dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) este primul medicament antiretroviral al unui analog nucleotidic, care conține deja o grupare monofosfat (adenozin monofosfat), ce facilitează etapele ulterioare de fosforilare, ceea ce îl face mai activ împotriva unei game largi de celule, în special a celor aflate în repaus. Adefovirul are un timp de înjumătățire lung în celulă, ceea ce permite utilizarea medicamentelor antiretrovirale o dată pe zi, la o doză de 1200 mg. Se excretă prin rinichi. Interacțiunile adefovirului cu alți agenți antivirali nu au fost suficient studiate până în prezent. S-a stabilit că adefovirul prezintă activitate împotriva altor agenți virali, cum ar fi virusul hepatitei B și citomegalovirusul (CMV), ceea ce îl face promițător pentru utilizarea la pacienții cu infecție cu HIV, hepatită virală B și infecție cu CMV.

Noi medicamente antiretrovirale de la GlaxoSmithKline au fost dezvoltate și pregătite pentru testare clinică: Trizivir, care include 300 mg retrovir, 150 mg epivir și 300 mg abacavir și este recomandat pentru utilizare în doză de 1 comprimat de 2 ori pe zi.

Introducerea în Combivir a unui alt inhibitor nucleozidic al reverstranscriptazei, abacavir, va ajuta la depășirea dezvoltării rezistenței la Retrovir și Epivir.

Experiența cu combinații de doi analogi nucleozidici a arătat că, în general, terapia combinată cu nucleozide (AZT/ddl, AZT/ddC sau AZT/3TC) este mai eficientă decât terapia cu mono-AZT sau ddl, însă analogii nucleozidici prezintă dezavantaje: transcriptaza inversă HIV suferă mutații rapide și devine insensibilă la medicamente, ceea ce, la rândul său, poate provoca efecte secundare, de aceea este necesară utilizarea inhibitorilor nucleozidici ai transcriptazei inverse cu inhibitori ai altor enzime HIV, în special inhibitori ai proteazei C.