Medicamente antiretrovirale

Medicamentele antiretrovirale trebuie inițiate de către pacient pe baza indicațiilor clinice și de laborator.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Care este rolul hidroxiureei?

Hidroxieura este de mare interes, astfel încât studiile vor continua să-și evalueze rolul potențial de asistent de terapie antivirală. Hidroxiuree a fost utilizat ca o componentă a diferitelor moduri de terapie antiretrovirală foarte activă (HAART), în special cele care conțin didanozină (ddl), cu care are un efect sinergie anti-HIV.

Această nouă abordare a terapiei antiretrovirale dezvoltă o inhibare selectivă a ribonucleotidului reductazei celulare hidroxiuree. Inhibarea ribonucleazei reductazei reduce în mod semnificativ grupurile intrazoale de trioxid de dioxiboronucleozidă. Ca atare, deși nu este un agent antiretroviral hidroxiuree primar, acesta inhibă replicarea HIV indirect prin blocarea transcriptazei inverse, care depinde de trifosfat dioksiribonukleozidnogo intracelular ca substrat.

Unele studii clinice demonstrează in vitro și in vivo eficacitatea hidroxiureei de a suprima replicarea HIV atunci când este utilizată în asociere cu ddl și alți inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei. Studiile sugerează, de asemenea, că capacitatea hidroxiureei de a limita numărul de limfocite T CD4 + din celulele țintă poate contribui, de asemenea, la activitatea acestui medicament in vivo în combinație cu medicamente antiretrovirale.

Studiile preliminare arată că regimurile care conțin hidroxiuree inhibă substanțial replicarea virală dacă încep în perioada seroconversiei primare cu HIV (a se vedea mai jos). Cel puțin un pacient a avut un mic grup de rezervor proviral foarte scăzut în sângele periferic în cazul tratamentului cu hidroxiuree, inhibitori de ddl și protează și menținut încărcătura virală nedetectabilă după întreruperea HAART. Într-un alt grup, sa raportat că doi pacienți care au luat numai ddl și hidroxiuree au prezentat un sindrom de întrerupere după întreruperea tratamentului. Cel de-al treilea grup, însă, a constatat că ARN-ul HIV în plasmă a revenit rapid la un nivel ridicat după întreruperea tratamentului HAART cu sau fără hidroxiuree în timpul infecției HIV primare. Cu toate acestea, un pacient din acest studiu a avut mai puțin de 50 de copii ale ARN HIV în ml de plasmă timp de 46 de săptămâni după întreruperea tratamentului cu HAART. Acest caz sugerează că terapia timpurie poate provoca ocazional o "remisie" a replicării HIV.

De asemenea, este util să se investigheze efectul potențial al hidroxiureei asupra rezervorului HIV la pacienții care au atins un nivel ARN plasmatic nedetectabil la HAART. Hidroxieurea este o moleculă relativ mică care poate pătrunde în bariera hemato-encefalică și este astfel capabilă de a traversa bariera testiculelor sanguine.

Mai mult, aceste antiretrovirale poate inhiba semnificativ procesul parțială a transcripției inverse în întregime transcriere lungime inversă, un pas necesar pentru integrarea în genomul gazdei. Dacă reverstranscriptazei se utilizează în mod normal, în unele rezervoare celulare ale sistemului reproductiv, precum și în alte bazine de celule, hidroxiureea poate întârzia în continuare transcrierea inversă și integrarea proviral mai scăzută în celulele sistemului reproductiv. Această ipoteză sugerează că hidroxiureea poate fi principalul candidat pentru reducerea sau stoparea dezvoltării rezervoarelor de provirusuri HIV și a unui virus replicator.

Studii recente au evaluat inhibitorii hidroxiuree, ddl și protează în timpul infecției acute cu HIV. Acest regim a condus la viremia nedetectabilă (în studiile clinice) și la limfocitele T CD4 + T infectate latente la unii dintre acești pacienți. Alte studii au arătat totuși că HAART fără hidroxiuree la infecția cu HIV permite, de asemenea, majoritatea pacienților să obțină ARN viral nedetectabil în plasmă și poate reduce rezervorul de limfocite T latente. Această abordare, utilizând analogul nucleozidic al abacavirului și inhibitorul proliferării limfocitelor acidului micofenolic, poate, de asemenea, să modifice replicarea reziduală a HIV.

Una dintre metodele de imunoterapie în întreruperea HAART este metoda PANDA, care include hidroxiuria, care nu provoacă mutații HIV și este compensatorie, datorită acesteia. Astfel, terapia HAART intermitentă este monitorizată. Autorii (Lor F. și colaboratorii, 2002) au remarcat o creștere a nivelului de interferon. Această metodă de acțiune poate fi comparată cu un vaccin "terapeutic", care ca un antigen specific induce celule T.

Autovaktsinatsiya

• pacienții fără tratament datorită încărcăturii virale ridicate, fără răspuns imun imun HIV
• pe fundalul HAART sub prag, nivelul HIV nu poate stimula imunitatea specifică HIV
• pacienții în timpul întreruperii HAART pot, datorită efectului de rapel, să crească răspunsul imun
• Panda provoacă un răspuns imun specific, deoarece numărul de HIV este peste un prag care poate crește răspunsul imun celular, dar încărcătura virală este sub nivelul pragului.

Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază

(INNRT) este cea mai nouă clasă de substanțe care oprește replicarea virusului HIV. Aceste medicamente antiretrovirale acționează în aceleași etape ale procesului ca inhibitorii nucleozidici RT, dar într-un mod diferit. Ei nu se integrează în lanțul ADN în creștere, ci se atașează direct la revers transcriptază, în apropierea situsului său catalitic, prevenind conversia ARN-ului HIV în ADN. Fiecare dintre medicamentele din această clasă are o structură unică, dar toate acestea suprimă replicarea HIV-1 numai, dar nu sunt active împotriva HIV-2.

Restricția principală a MPIOT ca monoterapie, datorită dezvoltării rapide a rezistenței virale, pot forma rezistență încrucișată la diverse virus NNRTI (dar nu la inhibitori nucleozidici ai RT), care este asociat cu apariția mutațiilor la RT. INNRT sunt sinergice cu cele mai multe analogi nucleozidici și inhibitori de protează. Care le permite utilizarea mai rapidă a acestora în terapia asociată.

În prezent, trei practici NMIOT-delavirdină, peviapină, efavirep (stokryp) sunt utilizate în practica mondială pentru terapia infecției cu HIV.

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - medicamente antiretrovirale, sunt disponibile în comprimate de 100 mg, doza zilnică este de 1200 mg (400 mg x 3); 51% din medicament este excretat în urină, 44% - cu fecale.

Delavirdina este metabolizat de către enzimele citocromului P450 reprimă ea. Deoarece metabolismul multora dintre cele mai comune medicamente este de asemenea asociat cu citocromul, delavirdină are interacțiune medicamentoasă marcată, de exemplu, fenobarbital, cimetidină, ranitidină, tsizanrinom și colab. Delavirdina recepție simultană și DDL a redus concentrațiile plasmatice ca substanță și alta, așa delavirdina ar trebui să fie luate cu o oră înainte sau după primirea DDL. Dimpotrivă, coadministrarea delavirdina, indinavir sau saquinavir și crește concentrațiile plasmatice de protsazy inhibitori, se recomandă reducerea dozelor acestor agenți atunci când sunt utilizate împreună cu delavirdipom. Nu se recomandă utilizarea în asociere cu rifabutină delavirdina și rifampiiin.

Cea mai tipică manifestare a toxicității delavirdinei este o erupție cutanată.

Nevirapina (Viramune, Behringer Ingelheim) - formă de dozare - tablete de 200 mg și suspensie pentru administrare orală. Nevirapina se combină direct cu trapscriptază inversă, provocând distrugerea situsului catalitic al enzimei și blochează activitatea polimerazei ARN și ADN dependent. Nevirapina nu concurează cu trifosfații nucleozidici. Medicamentele antiretrovirale penetrează toate organele și țesuturile, inclusiv placenta și sistemul nervos central. Se administrează conform schemei: primele 14 zile - 200 mg x o dată pe zi, apoi 200 mg de două ori pe zi. Metabolizat de sistemul citocromului P450. Inducerea enzimelor sale; 80% din substanță este excretată în urină. 10% cu fecale.

Se știe că prin ionoterapie față de nevirapină, se formează rapid tulpini rezistente la HIV, prin urmare se recomandă utilizarea acestor medicamente antiretrovirale numai în terapia complexă cu medicamente antiretrovirale. Există dovezi privind utilizarea combinată a nevirapinei ddl sau AZT / ddl la copii cu infecție simptomatică cu HIV. Rezultatele studiului au arătat că, în ansamblu, terapia asociată a fost bine distorsionată, totuși, uneori, pacienții care au primit nevirapină au trebuit să întrerupă tratamentul din cauza erupțiilor cutanate severe. Studiile clinice sunt în curs de desfășurare, dar studiul suplimentar al eficacității nevirapinei în prevenirea infecției HIV perinatale.

Viramune (nevirapina) este foarte eficient atât în terapia combinată primară, cât și în terapia combinată antiretrovirală. Este foarte important ca viramunul să fie foarte eficace atât la pacienții cu rezistență crescută la inhibitori de protează, cât și la pacienții cu intoleranță la acest grup de medicamente. Trebuie remarcat faptul că aceste medicamente antiretrovirale, prin normalizarea metabolismului grăsimilor, reduc efectele secundare ale inhibitorilor de protează.

Viramune este bine tolerat de pacienții cu utilizare prelungită, există experiență de utilizare de peste 7 ani:

• Gama de efecte nedorite este previzibilă.
• Nu afectează starea mentală și nu provoacă lipodistrofie.
• Doza zilnică pentru întreținerea terapiei combinate este de 2 comprimate o dată sau de două ori pe zi, câte un comprimat.
• Recepția nu depinde de recepția și natura hranei.
• Viramune este foarte eficace în terapia combinată inițială și asociată antiretrovirală la copii și adulți, ambele cu sarcină virală mică și mare; este foarte eficientă și cea mai economică în prevenirea transmiterii perinatale a infecției HIV-1; Este eficient la pacienții cu rezistență crescută la inhibitori de protează; nu are rezistență încrucișată la inhibitori de protează și la inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei.

Viramune® are o biodisponibilitate unică - mai mult de 90%; rapid penetrează în toate organele și țesuturile, inclusiv placenta, sistemul nervos și laptele matern.

Posibilități mari de combinare în schemele cu aproape toate medicamentele antiretrovirale și preparate pentru tratamentul infecțiilor oportuniste.

In studiile efectuate P.Barreiro et al., 2000, a evaluat eficacitatea și siguranța tranziției de la inhibitori de protează nevirapină la pacienți cu încărcătură virală mai mică de 50 celule per ml. Dintre cei 138 de pacienti observate care au avut încărcătura virală și sunt primite în termen de 6 luni de regimuri de tratament care includ inhibitori de protează, 104 au fost trecuti la nevirapină, iar 34 au continuat să primească tratament pentru prima. Autorii au ajuns la concluzia că înlocuirea inhibitorilor de protează nevirapina este sigur în termeni virusologice și imunologică, oferă o îmbunătățire semnificativă a calității vieții și jumătate din pacienți îmbunătățește schimbările formei corpului asociate cu lipodistrofie în 6 luni de primire, deși nivelul de tulburari ale lipidelor din ser rămâne neschimbat . Într-un alt studiu, realizat de RuizL. Et al., 2001, a constatat că regimurile de tratament asociate cu PI incluzând nevirapina s-au dovedit a fi o alternativă eficientă pentru pacienți. Terapia triplă bazată pe nevirapina atins menține controlul asupra nivelurilor plasmatice de ARN HIV și a îmbunătăți răspunsul după 48 de săptămâni de urmărire a pacienților. Trecerea la nevirapină a îmbunătățit în mod semnificativ profilul lipidic din grupa A, cu toate că nu au existat diferențe între grupuri la finalul studiului.

Nevirapina este foarte eficientă și economică în prevenirea transmiterii verticale a HIV de la mamă la făt. Costul tratamentului este de aproximativ 100 de ori mai ieftin decât alte regimuri de tratament (vezi mai jos). În același timp, frecvența transmiterii HIV scade cu 3-4 ori. Aceste medicamente antiretrovirale nu au rezistență încrucișată cu inhibitori de protează și analogi nucleozidici și sunt bine tolerați pentru utilizarea pe termen lung.

Interacțiunea cu analogi nucleozidici de nevirapină (AZT, didanozina sau hividom) și inhibitorii de protează (saquinavir și indinavir) nu necesită corecție regimul de dozare.

Utilizarea combinată a nevirapinei cu inhibitori de protează, contraceptive orale, rifabutină, rifampicină, concentrațiile plasmatice ale acestor substanțe scad și este necesară o monitorizare atentă.

La cea de-a 7-a Conferință, privind retrovirusurile și infecțiile oportuniste (San Francisco, 2000), sa raportat oportunitatea combinării nevirapinei cu un combivir. Combivir / nevirapina sa dovedit a avea o activitate semnificativ mai mare decât regimul care conține combivir și nelfinavir. La pacienții care au primit o combinație de combinație de virovir și nevirapină, la 6 luni după începerea tratamentului, nivelul încărcăturii virale a fost redus substanțial, până la nivelul nedetectabil, iar nivelul celulelor CD a crescut. În acest caz, pacienților li sa recomandat tratamentul cu o încărcătură virală inițială mai mare de 1500 de copii de ARN în ml, chiar înainte de declanșarea SIDA. Trebuie remarcat că 39% dintre cei tratați au fost injectați consumatori de droguri și nu au primit terapie antiretrovirală înainte de această terapie. În comparație cu pacienții cărora li sa administrat nelfinavir cu o combinație, la pacienți, combinația dintre nevirapină și combivir a dat mai puțin frecvent efecte secundare și, rareori, a trebuit să fie anulată datorită toleranței sale mai bune. Cu toate acestea, în conformitate cu datele general acceptate, nelfinavir, în contrast cu nevirapina, are efecte secundare mai puțin pronunțate ale acțiunii. Având în vedere acest lucru, este posibil să se recomande 2 scheme alternativ sau secvențial.

NNRTI sunt în studii clinice, inclusiv nihlovirid - antiretrovirale inhibitori necompetitivă de HIV-1, sunt unice în structură, au aceleași pentru toate mecanismul NNRTI de acțiune, caracterizată prin dezvoltarea rapidă a rezistenței virale.

DuPont-Merk Company a dezvoltat un nou non-nucleozidici ai revers transcriptazei Efavirenz (Efavirenz, Sustiva, DMP-266, Sustiva), care are un timp de înjumătățire lung (40-55 ore), în legătură cu ceea ce este posibil într-o doză unică aport de 600 dl / cyt ( SIDA Ingrijire Clinic, 1998). În prezent, efavirenz este aprobat pentru utilizare în Rusia.

Aceste medicamente antiretrovirale au fost introduse în 1998. În combinație cu doi inhibitori ai revers transcriptazei, efavirenz a fost mai eficace decât inhibitorii de protează și nevirapina. Efavirenz este mai rapid și mai mult inhibă HIV până la 144 de săptămâni.

Avantajul utilizării efavirenz înaintea altor medicamente este durata lungă de înjumătățire (48 ore). Efavirenz este bine tolerat. Efectul secundar inițial asupra SNC este semnificativ redus după primele câteva săptămâni de tratament. J.van Lunzen (2002) oferă o nouă formă de medicament - 600 mg într-o singură tabletă, administrată o dată pe zi, în loc de 3 comprimate de 200 mg. Aceasta facilitează recepția și reduce factorul de uitare, îmbunătățind astfel aderența la terapie.

Într-un studiu special (studiul Montana, ANRS 091), se propune în combinație un nou medicament - emitricitabină (emitricitabină) 200 mg, ddl -400 mg și efavirenz 600 mg o dată. Toate medicamentele sunt administrate înainte de culcare. La 95% dintre pacienți, după 48 de săptămâni, nivelul încărcăturii virale a scăzut, iar nivelul limfocitelor T CD4 a crescut cu 209 de celule.

Medicamente antiretrovirale interne

Azidothymidine domestice (timazid) produs sub formă de capsule de 0,1 g și este recomandat pentru utilizare în situații în care aplicația prezentată regrovira, AZT (Glaxo Wellcome). Una dintre cele mai eficiente medicamente este phosphazide internă, care este eliberat de către „Asociația AZT“ sub numele comercial Nikavir (5'-H-fosfonatului azidotimidină sare de sodiu), 0,2 g comprimate de Nikavir se referă la o clasă de inhibitori ai revers transcriptazei HIV. Medicamentele antiretrovirale sunt protejate nu numai de brevetele ruse, ci și de brevetele străine.

Nikavir similar cu cel utilizat pe scara larga pentru tratamentul azidothymidine infecției cu HIV (Timazid, Retrovir) în structura lor chimică, mecanism de acțiune, activitate antivirala, cu toate acestea, mult mai puțin toxic pentru organism (6-8 ori), și are un efect prelungit, adică mai persistă în sânge în concentrația terapeutică, ceea ce face posibilă asumarea unui model de administrare o dată pe zi.

În stadiul studiilor preclinice, sa demonstrat, de asemenea, că biodisponibilitatea și bioechivalența nicavirului sunt comparabile cu azidotitimidina: nu are un mutagen. ADN-dăunător, cancerigen și efect alergic. Efectul advers asupra dezvoltării fătului în timpul sarcinii a fost observat numai prin utilizarea de vițe terapeutice de 20 de ori (nu s-au observat doze terapeutice de 10 ori).

Rezultatele testelor au arătat eficacitatea terapeutică ridicată a nicavirului la pacienții care au utilizat medicamente antiretrovirale atât în monoterapie, cât și în terapia asociată. Cresterea limfocitelor CD4 la reducerea medie de 2-3 ori mai mare în plasmă mediană ARN HIV (încărcătura virală), în medie, de 3-4 ori (mai mult de 0,5 log / L. Au fost observate la majoritatea pacienților (73,2% ), care a luat nicavir. Efectul terapeutic pozitiv (restabilirea stării imunitare și reducerea amenințării de dezvoltare a bolilor oportuniste) a fost stabil în toate dozele zilnice studiate: de la 0,4 g la 1,2 g în 2-3 doze.

Ca standard, se recomandă o schemă de administrare a niacavir la 0,4 g de două ori pe zi. Pentru copii: 0,01-0,02 g pe kilogram de greutate în 2 doze divizate. Este recomandat să luați medicamente antiretrovirale înainte de mese și să beți cu un pahar de apă. In leziunile sistemului nervos central de droguri retroviral administrat într-o doză zilnică de 1,2 g Exprimată evenimente adverse (puțin probabil), doza zilnică redusă la 0,4 g pentru adulți și până la 0,005 grame per kilogram de greutate corporală la copii. Cursul de tratament - nelimitat, dacă este necesar, cursuri intermitente timp de cel puțin trei luni.

Nicavir este bine tolerat nu numai de adulți, ci și de copii. Comune și la alte efecte secundare medicamente antiretrovirale, cum ar fi greață, vărsături, dureri de cap, diaree, mialgii, anemie, trombocitopenie, neutropenie cu greu observată la pacienți în timpul întregii perioade de aplicare Nikavir. In plus, rezultatele cercetării arată posibilitatea de a aplica Nikavir pentru pacienți în timpul tratamentului anterior dezvoltat intoleranta AZT (Retrovir, timazida). Nu a existat nicio dezvoltare a rezistenței la nicavir pentru o admitere lungă (mai mult de un an). Toxicitatea scăzută a medicamentului deschide perspectiva utilizării acestuia ca agent preventiv pentru riscul infectării cu HIV.

Având în vedere cele de mai sus, există toate motivele să credem Nikavir promitatoare de droguri pentru tratamentul infecției cu HIV, care au avantaje semnificative față de medicamente similare, utilizate în prezent în lumea practica clinică și crearea de Nikavir - realizarea neîndoielnică a științei și tehnologiei naționale.

Antiretrovirale interne "Nikavir" de 2-3 ori mai ieftin străine ( «Retrovir», «Abacavir». «Epivir» Glaxo Wellcome LNC, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit de porumb și altele).

Rezultatele aplicării Nikavir o terapie antiretrovirală combinată ternar cu inhibitori ai revers transcriptazei: Nikavir, Videx și non-nucleozidici de inhibitor VIRAMUNE la 25 de pacienți adulți au dovedit a fi foarte eficace și nu este însoțit de efecte secundare. În ultimii ani numărul de medicamente antiretrovirale este în continuă creștere, tratamentul persoanelor HIV pozitive devine complex și continuă să se îmbunătățească. La numirea terapiei antiretrovirale, se alocă pacienți cu infecție asimptomatică și simptomatică HIV, iar în rândul celor din urmă, categoria persoanelor cu boală avansată. Abordările privind numirea terapiei antiretrovirale în faza acută a bolii, precum și principiile de bază pentru schimbarea regimurilor ineficiente sau a componentelor lor individuale sunt considerate separat.

[8], [9], [10], [11], [12],

Inhibitori ai analogilor revers transcriptazei nucleozidelor

Analogii nucleozidici au o structură puțin modificată a nucleozidelor naturale - timidină, citidină, adenozină sau guanozină. Intracelulară de către enzimele celulare aceste antiretrovirale sunt transformate în forma activă trifosfat, care în mod eronat reverstranscriptazei HIV este folosit în loc de nucleozid trifosfați naturale pentru elongația lanțului ADN. Cu toate acestea, diferențele în structura analogilor și a nucleozidelor naturale fac imposibilă atașarea următoarei nucleotide în lanțul de creștere a ADN-ului viral, ceea ce duce la terminarea acestuia.

Cel mai studiat medicament antiretroviral inclus într-un complex de agenți antivirali este azidotitimidina.

(Dideoksitimidin 3'-azido-2'3' , AZT, zidovudina, Retrovir, Glaxo-Smithklein) AZT - sintetice anti-retroviral medicamente, analogi ai timidinei nucleozid naturale - a fost propus pentru tratamentul pacienților infectați cu HIV în 1985 și pentru o lungă perioadă de timp a fost unul dintre cei mai eficienți agenți antivirali.

În Rusia, AZT este disponibil comercial sub formă de timazidă. Al doilea fosfaid de analog nucleozidic intern este, de asemenea, un derivat al azidotitimidinei, fiind, de asemenea, aprobat pentru aplicare la scară largă.

În interiorul celulei, AZT este fosforilat, devenind un metabolit activ AZT trifosfat, care inhibă competitiv adăugarea de timidină în lanțul ADN în creștere, efectuată prin RT. Prin înlocuirea trifosfatului de timidină, trifosfatul AZT blochează adăugarea următoarei nucleotide la catena ADN, deoarece gruparea 3'-azido nu poate forma o legătură fosfodiesterică.

AZT yavpyaetsya inhibitor selectiv al replicării HIV-1 și HIV-2 in CD4 T-limfocite, macrofage, monocite, este capabil să pătrundă în SNC prin bariera hematoencefalică.

AZT este recomandat pentru tratamentul tuturor adulților și adolescenților HIV pozitivi cu un număr de limfocite C04 mai mic de 500 / mm3, precum și a copiilor cu infecție HIV. În ultimii ani, AZT este utilizat pe scară largă în scopul chemoprofilaxiei infecției HIV perinatale.

Aceste medicamente antiretrovirale sunt bine absorbite atunci când sunt administrate pe cale orală (până la 60%). Timpul de înjumătățire al celulei este de aproximativ 3 ore. Experiența acumulată a arătat că doza optimă pentru adulți este de 600 mg pe zi: 200 mg x 3 ori 300 mg x de 2 ori pe zi, dar, în funcție de stadiul infecției cu HIV, tolerabilitatea poate fi redusă la 300 mg / d. Potrivit majorității cercetătorilor europeni, doza de AZT 500 mg pe zi poate fi, de asemenea, considerată optimă. AZT este excretat prin rinichi, prin urmare, la pacienții cu insuficiență renală cronică, dozele trebuie reduse.

Copiilor li se administrează medicamente antiretrovirale la o rată de 90-180 mg / m2 suprafață corporală la fiecare 6 ore.

Studiile noastre au aratat ca AZT este încetinirea în mod clar replicarea HIV si progresia infecției cu HIV la pacienții cu infecție HIV simptomatică și asimptomatică și îmbunătățește calitatea vieții, reducerea severității infecțiilor oportuniste, și disfuncții neurologice. În acest caz, organismul mărește numărul de celule T CD4 și reduce nivelul de încărcare virală.

Efectele secundare ale AZT sunt în principal legate de necesitatea de a folosi doze mari și toxicitate pentru măduva osoasă. Printre acestea există anemie, leucopenie și alte simptome - oboseală, erupții cutanate, dureri de cap, miopatii, greață, insomnie.

Rezistența la AZT se formează la majoritatea pacienților cu admitere pe termen lung (mai mult de 6 luni). Pentru a reduce producția de tulpini rezistente, se recomandă utilizarea AZT în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

În prezent, împreună cu AZT în tratamentul infecției cu HIV utilizat alți analogi nucleozidici și medicamente anti-retrovirale - ddl, zalcitabina, stavudină, lamivudină, abacavir și Combivir.

Didanosine (2“, 3'-dideoxiinozină, ddl, Videx, Bristol-Myers Squibb) - medicamente antiretrovirale sintetici, analogi nucleozidici ai deoxiadenozină purine fost agent antiretroviral doua aprobat pentru tratamentul infecției cu HIV în 1991 an.

După pătrunderea în celulă, didanozina este transformată de enzimele celulare în dideoxiadenozin trifosfat activ, prezentând activitate pronunțată anti-HIV-1 și anti-HIV-2.

Inițial, ddl a fost utilizat la pacienți adulți cu infecție simptomatică HIV în asociere cu terapia cu AZT, care a fost inițiată mai devreme, mai târziu a fost utilizată în asociere cu alți agenți antivirali, precum și ca monoterapie. Dozele recomandate pentru adulți: mai mult de 60 kg de greutate corporală - 200 mg de două ori pe zi, mai puțin de 60 kg - 125 mg x de 2 ori pe zi, pentru copiii de 90-150 mg / m2 suprafață corporală la fiecare 12 ore.

În prezent, se recomandă ddl (vidix) să prescrie o dată pe zi 400 mg de adulți și 180-240 mg / kg pe zi pentru copii.

Eficacitatea primei inițiere a monoterapiei ddl-monoterapie a infecției cu HIV este aproximativ aceeași ca și monoterapia cu AZT. Cu toate acestea, potrivit Spruance SL et al. La pacienții tratați cu monoterapie AZT, trecerea la monoterapia ddl a fost mai eficientă decât utilizarea continuă a AZT. Conform lui Englund J. și colab., Ddl, fie singur, fie în combinație cu AZT. A fost mai eficace decât un AZT în tratamentul infecției cu HIV la copii.

Există dovezi că didanozina in vitro (și analogi de citidină - zalcitabina, lamivudina și) mai activă împotriva celulelor neactivate mononucleare din sânge periferic decât în celule activate, în contrast cu AZT și stavudina, prin urmare, utilizarea eficientă a combinațiilor.

Cele mai grave efecte secundare ale ddl sunt pancreatita, pana la dezvoltarea necrozei pancreatice cu un rezultat fatal, precum si a neuropatiei periferice, cresterea frecventei crescand odata cu cresterea dozei. Printre alte manifestări negative se numără încălcări ale funcției renale, modificări ale testelor hepatice. Apariția simptomelor, cum ar fi greața, durerea abdominală, creșterea amilazei sau lipazei sunt indicii pentru o pauză în terapia ddl înainte de excluderea pancreatitei.

Medicamentele antiretrovirale cum ar fi dapsona, ketoconazolul trebuie luate cu 2 ore înainte de ddl, deoarece tabletele ddl pot inhiba absorbția gastrică a dapsonului și a ketoconazolului. Se recomandă prudență atunci când se administrează ganciclovir pe cale orală cu ddl, deoarece crește riscul de pancreatită.

Dezvoltarea tulpinilor de HIV rezistente la ddl are loc cu admitere prelungită. Studiile au arătat că asocierea ddl / AZT nu a împiedicat apariția rezistenței virale (Scrip Mondiale Pharmaceutical News, 1998), asnizhenie sensibilitatea la AZT se dezvoltă cu frecvență egală la pacienții tratați cu terapie AZT sau o combinație de A3T / ddl.

DdC (2“, Z'-dideoxicitidina, ddC, Hivid, Hoffmann-La Roche) - pirimidina analog nucleozidic al citidinei, în care gruparea hidroxil înlocuiește un atom de hidrogen poziția zu. După transformarea în 5'-trifosfatul activ sub acțiunea kinazelor celulare, acesta devine un inhibitor competitiv al transcriptazei reversibile.

DdC, a fost aprobat pentru utilizare în combinație cu AZT la pacienții tratați anterior cu terapie antiretrovirală, precum si ca monoterapie AZT pentru substituție la pacienții cu infecție HIV avansată sau cu intoleranță la AZT. Studiile au arătat că asocierea zalcitabină și zidovudină a crescut semnificativ conținutul de celule CD4 + mai mult de 50% față de valoarea inițială, a scăzut stări de frecvență a definirii unui diagnostic de SIDA și deces la pacienții infectați cu HIV netratați și la pacienții care primesc antivirale terapie. Durata terapiei a fost în medie de 143 de săptămâni (Grupul de studiu al studiilor clinice pentru SIDA, 1996).

Cu toate acestea, deși studiile clinice extinse au demonstrat un efect terapeutic bun atunci când sunt combinate cu ddC și AZT, în prezent se recomandă utilizarea ddC în terapia triplu, incluzând un inhibitor de protează.

Doza recomandată pentru adulți și adolescenți este de 0,75 mg x 3 ori pe zi, la copiii cu vârsta sub 13 ani 0,005-0,01 mg / kg greutate corporală la fiecare 8 ore.

Reacțiile adverse frecvente sunt cefaleea, slăbiciunea, tulburările gastrointestinale. Aceste medicamente antiretrovirale au cele mai caracteristice complicații - neuropatiile periferice, care apar la pacienții cu infecție HIV avansată în aproximativ 1/3 din cazuri. 1% dintre persoanele care primesc ddC dezvoltă pancreatită. Rareori întâlnite complicații - steatoză a ficatului, ulcere ale gurii sau esofagului, cardiomiopatie.

Interacțiuni: utilizarea combinată cu anumite medicamente ddC (. Cloramfenicolul, dapsona, didanozina, izoniazida, metronidazol, ribavirina, vincristină, etc.) crește riscul de neuropatii periferice. Administrarea intravenoasă a pentamidinei poate provoca pancreatită, prin urmare utilizarea sa nu este recomandată simultan cu ddC.

Rezistența la ddC se dezvoltă în aproximativ un an de tratament. Împărțirea ddC cu AZT nu împiedică dezvoltarea rezistenței. Rezistența încrucișată este posibilă și cu alți analogi nucleozidici (ddl, d4T, ZTS) (directorul de tratament pentru SIDA / HIV al AmFAR, 1997).

Stavudip (2'3'-didehidro-2“, 3'-deoxitimidină, d4T, Zerit, Bristol-Myers Squibb) - antiretrovirale nukleozidatimidina analogi naturali. Este activ împotriva HIV-1 și HIV-2. Stavudina, stavudină-fosforilată în 5'-trifosfat folosind kinazele celulare și inhibă replicarea virală în două moduri: prin inhibarea transcriptazei inverse și ADN-ul format prin întreruperea circuitului.

Nu se recomandă utilizarea stavudinei în asociere cu zidovudină (AZT), t. Aceștia concurează pentru aceleași enzime celulare. Cu toate acestea, zeritul poate fi utilizat cu succes în cazurile în care terapia cu zidovudină nu este indicată sau trebuie înlocuită. Efectul terapeutic al stavudinei este sporit când este administrat împreună cu didanozină, inhibitori de lamivudină și protează. Zerit are capacitatea de a penetra sistemul nervos central, prevenind dezvoltarea de demență HIV.

Doze pentru adulți și adolescenți: mai mult de 60 kg de greutate -40 mg x de 2 ori pe zi, 30-60 kg de greutate-30 mg x de 2 ori pe zi.

Recent, aceste medicamente antiretrovirale au fost aprobate pentru utilizare în infecția cu HIV la copii la o doză de 1 mg / kg corp la fiecare 12 ore cu un copil cu o greutate mai mică de 30 kg.

Dintre efectele secundare ale zeritei, există încălcări ale somnului, erupții cutanate, dureri de cap, tulburări digestive. O manifestare rară, dar cea mai severă a toxicității este neuropatia periferică dependentă de doză. Uneori există o creștere a nivelului enzimelor hepatice.

Apariția rezistenței d4T a fost rară.

Zerit și videix au fost aprobate de FDA ca terapie de primă linie pentru infecția cu HIV.

Potrivit S. Moreno (2002), rezistența la d4T se dezvoltă mai încet decât la AZT. În prezent, există trei efecte secundare principale asociate cu metabolismul lipidic afectat: lipoatrofie. Lipodistrofie și lipohypertrofie. Un studiu a arătat diferențe semnificative între d4T și AZT la pacienții cu lipoatrofie, dar fără hipertrofie, un alt studiu a arătat o frecvență similară a lipodistrofiei care apare în tratamentul d4T și AZT. Forma d4T pentru administrarea o dată pe zi (100 mg pe comprimat) (PRC zerit) este convenabilă și este optimă pentru aderare și poate îmbunătăți rezultatele clinice.

Lamivudina (2 ', 3'-dideoxi-3'-taacatidină, ZTS, epivir; GlaxoSmithKline) a fost utilizată în infecția cu HIV începând cu anul 1995. Intracelular, aceste medicamente antiretrovirale sunt fosforilate în 5'-trifosfatul activ cu un timp de înjumătățire plasmatică de la celulă de 10,5 până la 15,5 ore. L-TP activă concurează cu deoxycytidine trifosfat natural pentru atașarea sa la lanțul de creștere a ADN-ului proviral, prin aceasta inhibând OVV HIV.

Medicamentele antiretrovirale prezintă biodisponibilitate orală ridicată (86%), rinichi expuse, au primit 150 mg de două ori pe zi (pentru adulți și adolescenți peste 50 kg), copii până la 13 ani alocate 4 mg / kg greutate corporală la fiecare 12 ore.

A fost stabilit sinergismul lamivudinei și retrovirului. Atunci când terapia combinată întârzie apariția tulpinilor de HIV cu rezistență la chimioterapie. Un efect antiviral bun a fost observat, de asemenea, atunci când se utilizează ZTS în asociere cu d4T și inhibitori de protează. Lamivudina a fost utilizată cu succes pentru tratamentul nu numai cu HIV, dar și tratamentul hepatitei cronice B. Avantajul lamivudinei în comparație cu alți inhibitori de revers transcriptază este abilitatea de a folosi de 2 ori pe zi, ceea ce facilitează foarte mult terapia combinată.

Utilizarea combinațiilor de AZT / ZTS și AZT / ZTS / indinavir în infecția cu HIV la copii este studiată.

Toxicitatea lamivudinei este minimă. Când este admis, pot fi observate simptome cum ar fi dureri de cap, greață, diaree, neuropatie, neutropenie, anemie.

Se știe că rezistența la ZTS a fost formată la pacienții care au luat medicamente antiretrovirale timp de mai mult de 12 săptămâni.

GlaxoSmithKline Company produce antiretrovirale kombinirovannnye - Combivir, o tabletă care cuprinde două convertoare analog-Retrovir nucleozidic (zidovudină) - 300 mg și Epivir (lamivudina) - 150 mg. Combivir este luat pentru 1 file. De două ori pe zi, ceea ce simplifică foarte mult desfășurarea terapiei combinate. Medicamentele antiretrovirale se combină bine cu alte medicamente și prezintă proprietăți supresive maxime în tratamentul triplu, recomandat pacienților HIV pozitivi care încep terapia antivirală sau care au primit deja alte medicamente antiretrovirale. Combivir încetinește progresia bolii HIV și reduce mortalitatea.

Cele mai frecvente efecte secundare Combivir sunt durerile de cap (35%), greață (33%), oboseala / indispoziția (27%), semne și simptome (20%) nazale, precum și simptomele asociate direct cu zidovudina său membru, astfel ca neutropenie, anemie, cu utilizare prelungită - miopatie.

Combivir nu este recomandat copiilor sub 12 ani, pacienților care cântăresc mai puțin de 110 kg (aproximativ 50 kg), pacienților cu insuficiență renală.

AZT (Retrovir), Hivid (ddC), didanozina (ddl), lamivudină (Epivir), stavudină (Zerit), Combivir, aprobat pentru utilizare în țara noastră.

În prezent, un alt medicament nou din grupul de analogi nucleozidici, abacavir, a fost testat clinic.

Abacavir sau Ziagen (GlaxoSmithKline) - medicamente antiretrovirale, analogi ai guanozin naturale, are un mod unic de fosforilare intracelular, care îl diferențiază de analogi nucleozidici anterioare. Se administrează într-o doză de 300 mg x de 2 ori pe zi. Are biodisponibilitate bună atunci când este administrat pe cale orală, este capabil să penetreze sistemul nervos central.

Studiile au descoperit ca abacavir monoterapie, a redus semnificativ încărcătura virală, și în combinație cu AZT și ZTS, și un inhibitor de protează (ritonavir, indinavir, Fortovase, nelfinavir, amprenavir) nivelurile au devenit încărcătură virală nedetectabilă. Studiile clinice au arătat că pacienții tratați cu DDL - sau d4T - îngrijire mai receptiv la adăugarea de abacavir decât cei care au primit AZT sau AZT / CCTV.

Tolerabilitatea abacavirului este în general bună. Când se aplica uneori reacții alergice (2-5%), neutropenie, erupții cutanate, greață, dureri de cap și dureri abdominale, diaree, cu toate acestea au apărut reacții de hipersensibilitate identificate prematură poate duce la consecințe grave sau chiar decesul pacientului. Studiile clinice efectuate nu au evidențiat nicio interacțiune interactivă a abacavir cu alte medicamente antiretrovirale.

La monoterapia cu abacavir timp de 12-24 săptămâni, s-au observat cazuri rare de formare a tulpinilor rezistente la HIV, totuși, tratamentul cu AZT sau terapia cu ZTS poate provoca rezistență încrucișată la abacavir.

Adefovir-dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) - primul analog antiretrovirale de nucleotide care conține deja în grupul său de compoziție monofosfat (adenozin monofosfat), care facilitează etapele ulterioare de fosforilare, ceea ce face activ împotriva unui spectru larg de celule, în special în repaus. Adefovir are un timp de înjumătățire lung în celula, ceea ce permite utilizarea de medicamente antiretrovirale, o dată pe zi, la o doză de 1200 mg. Se excretă prin rinichi. Interacțiunile dintre adefovir și alți agenți antivirali nu au fost studiate până în prezent. Sa constatat că adefovir este activ împotriva altor agenți virali, cum ar fi virusul hepatitei B, și citomegalovirus (CMV), care o face promițătoare pentru utilizare la pacienții infectați cu HIV cu hepatita virală B și infecția cu CMV.

Noi medicamente antiretrovirale Compania Trizivir GlaxoSmithKline dezvoltate și pregătite pentru testare clinică, care cuprinde 300 mgretrovira, Epivir 150 mg și 300 mg de abacavir, recomandat pentru utilizare în Tabelul 1. De 2 ori pe zi.

Introducerea unuia dintre cei mai puternici inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază, abacavir, în compus este capabilă să depășească formarea rezistenței la retrovirus și epivir.

Experiența de utilizarea combinațiilor doi analogi nucleozidici au arătat că terapia combinată cu nucleozide generală (AZT / ddl, AZT / ddC sau AZT / PTE) este mai eficientă decât AZT- mono sau ddl-terapie, cu toate acestea analogi nucleozidici au dezavantaje: revers granskriptaza HIV mutates rapid si devine insensibil la medicamente care sunt, la rândul lor, pot provoca reacții adverse, de aceea este necesar să se utilizeze un nucleozide inhibitori de revers transcriptază cu inhibitori de HIV ai altor enzime, în special, inhibitori de protează.