Hipnotice intravenoase fără barbiturice

Grupa așa-numitelor anestezice non-barbiturice include medicamente cu structură chimică eterogenă și proprietăți diferite (propofol, etomidat, oxibat de sodiu, ketamină). Toate aceste medicamente au în comun capacitatea lor de a induce o stare hipnotică și posibilitatea administrării intravenoase.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Locul în terapie

Hipnoticele intravenoase non-barbiturice sunt utilizate în principal pentru inducția, menținerea anesteziei și sedare, unele și pentru premedicație.

În anestezia modernă, singurii concurenți pentru acest grup de medicamente ca inducție a anesteziei sunt barbituricele. Datorită solubilității lor ridicate în grăsimi și dimensiunii mici a moleculelor, hipnoticele intravenoase penetrează rapid BHE și induc somnul într-un ciclu antebraț-creier. O excepție este oxibatul de sodiu, al cărui efect se dezvoltă lent. Inducerea poate fi accelerată prin prescrierea premedicației cu benzodiazepine, adăugarea de doze subnarcotice de barbiturice și acid glutamic. În pediatrie, oxibatul de sodiu poate fi prescris oral sau rectal ca premedicație. Poate fi utilizat și în cezariană.

Toate hipnoticele intravenoase pot fi utilizate cu succes pentru coinducerea anesteziei.

În ultimii ani s-au înregistrat încercări de a reduce și mai mult probabilitatea efectelor adverse ale hipnoticelor intravenoase. O modalitate este înlocuirea solventului medicamentului. Un pas important în prevenirea contaminării la utilizarea propofolului a fost adăugarea unui antiseptic - etilendiamintetraacetat (EDTA) la o concentrație de 0,005%. Incidența complicațiilor infecțioase periculoase la utilizarea acestui conservant a scăzut semnificativ, ceea ce a servit drept bază pentru crearea unei noi forme farmaceutice de propofol (încă neînregistrată în Rusia). Efectul bacteriostatic al conservantului este asociat cu formarea de chelați cu ioni divalenți de calciu și magneziu, responsabili de stabilitatea și replicarea celulei microbiene. Profilul farmacocinetic al propofolului nu se modifică. În plus, s-a constatat că EDTA leagă ionii de zinc, fier și cupru și crește excreția acestora în urină, ceea ce limitează posibilitatea implementării mecanismelor radicalilor liberi și a unui răspuns inflamator sistemic.

Utilizarea emulsiilor de grăsime ca solvenți pentru diazepam, propofol și etomidat a permis minimizarea probabilității efectului iritant al medicamentelor menționate mai sus asupra pereților venelor, fără a modifica farmacocinetica și farmacodinamica. Acest lucru se datorează utilizării în emulsie nu numai a trigliceridelor cu lanț lung, ci și a trigliceridelor cu lanț mediu, care dizolvă mai bine substanța activă, reducând „fracția liberă” a acesteia, responsabilă de iritația venelor.

Când se utilizează o emulsie de grăsime pentru a dizolva etomidatul, reacțiile de excitație și probabilitatea hemolizei cu propilen glicol sunt, de asemenea, mai puțin frecvente. În plus, probabilitatea modificărilor spectrului lipidic din sânge datorate introducerii trigliceridelor este redusă. Cu toate acestea, atunci când se utilizează toate medicamentele care conțin lipide, este necesar să se respecte cu strictețe regulile aseptice. Încercările de a crea solvenți fără grăsimi pentru propofol (de exemplu, ciclodextrine) continuă.

O altă modalitate de a reduce frecvența reacțiilor adverse este izolarea izomerului activ din amestecul racemic. Similar barbituricelor și etomidatului, molecula de ketamină are un centru chiral asimetric, datorită căruia este posibilă existența a doi izomeri optici sau enantiomeri - S-(+) și R-(-). Aceștia diferă semnificativ în ceea ce privește proprietățile farmacologice, ceea ce confirmă interacțiunea lor cu receptori specifici. S-a demonstrat că enantiomerul 5-(+) are o afinitate mai mare pentru receptorii NMDA și opioizi.

Cel mai utilizat este un amestec racemic al celor doi izomeri în cantități echivalente. Recent, în mai multe țări a devenit disponibil enantiomerul S pur al ketaminei, care se distinge prin faptul că, în cantități echivalente, provoacă o analgezie mai pronunțată, are un metabolism și o eliminare mai rapide și o probabilitate ceva mai mică de reacții psihice nedorite la recuperare. Clearance-ul ketaminei S-(+) pure este mai mare decât cel al racemicului.

În ciuda dozei administrate la jumătate de valoare (concentrație echianestezică), izomerul S-(+) are efecte secundare similare asupra circulației sanguine. Costul său ridicat reprezintă un obstacol major în calea utilizării sale pe scară largă.

Propofolul, disponibil sub formă de soluție 2%, este potrivit pentru sedare. Utilizarea sa este însoțită de o încărcătură metabolică (datorită unei cantități mai mici de lipide) și de apă mai scăzută decât soluția tradițională 1%.

Mecanismul de acțiune și efectele farmacologice

Mecanismul exact de acțiune al hipnoticelor intravenoase nu este complet clar. Însă majoritatea datelor indică faptul că acestea acționează asupra diferitelor părți ale SNC. Principalele ipoteze sunt legate fie de activarea factorilor inhibitori (receptorii GABAA), fie de blocarea factorilor activatori (subtipul de receptori de glutamat n-metil-b-aspartat selectiv pentru cationi).

Toate anestezicele (inhalatorii și neinhalatorii) sunt, de obicei, evaluate și prin capacitatea lor de a proteja creierul de hipoxie. Pe fondul accidentului vascular cerebral ischemic acut, propofolul demonstrează un efect cerebroprotector comparabil cu cel al halotanului sau tiopentalului de sodiu. Probabil, neuronii sunt protejați datorită stabilizării concentrațiilor de ATP și electroliți. Cu toate acestea, proprietățile neuroprotectoare bune ale propofolului și etomidatului nu sunt confirmate de toți cercetătorii. Există date despre protecția lor antiischemică slabă asupra structurilor trunchiului cerebral. Singurul fapt incontestabil este că propofolul și etomidatul, la fel ca barbituricele, reduc MC și PMO2. Dar proprietățile neuroprotectoare ale antagonistului acestor receptori, ketamina, nu au fost dovedite clinic. În plus, aceasta (ca și alți antagoniști ai receptorilor NMDA) poate prezenta un efect neurotoxic.

Farmacocinetică

Principala caracteristică a farmacocineticii hipnoticelor intravenoase este lipsa dependenței dintre mărimea dozei administrate de medicament, concentrația acestuia în sânge și severitatea efectului terapeutic. În practică, aceasta se manifestă printr-o variabilitate semnificativă (de până la 2-5 ori) a necesarului individual de medicamente și printr-o predictibilitate slabă a efectului, ceea ce creează dificultăți în selectarea dozelor.

Farmacocinetica hipnoticelor intravenoase este influențată de o serie de factori.

• pH. Majoritatea hipnoticelor intravenoase sunt fie baze slabe, fie acizi slabi. În plasma sanguină și în țesuturile corpului, acestea există în forme ionizate și neionizate, într-un raport care depinde de pKa-ul lor și de pH-ul mediului. În formă neionizată, medicamentele se leagă mai ușor de proteinele plasmatice și penetrează barierele tisulare, în special în creier, ceea ce reduce disponibilitatea lor pentru metabolismul ulterior. Modificările pH-ului plasmatic au un efect ambiguu asupra cineticii medicamentelor. Astfel, acidoza crește gradul de ionizare a bazelor medicamentoase și reduce penetrarea acestora în țesutul cerebral. Dimpotrivă, ionizarea medicamentelor mai acide în condiții acidifiante scade, ceea ce facilitează o penetrare mai mare a acestora în sistemul nervos central.
• Legarea de proteine. Medicamentele care sunt baze slabe se leagă de albumină, glicoproteină alfa-acidă și lipoproteine, ceea ce limitează accesul medicamentului la situsurile receptorilor. Exemple de legare crescută a proteinelor plasmatice sunt propofolul și pregnanolona (până la 98%). Doar jumătate sau mai puțin dintre aceste medicamente se leagă de albumina plasmatică, iar restul în principal de glicoproteină alfa-acidă. În afecțiuni precum bolile inflamatorii, infarctul miocardic, insuficiența renală, cancerul avansat, intervențiile chirurgicale recente, artrita reumatoidă, poate apărea o creștere a conținutului de glicoproteină alfa-acidă și o creștere a legării medicamentului. O creștere a fracției legate de medicament duce la o scădere a volumului lor de distribuție și simultan la o scădere a clearance-ului, astfel încât T1/2P poate rămâne neschimbat. Sarcina și contraceptivele orale, dimpotrivă, pot reduce conținutul de glicoproteină alfa-acidă. Diluarea proteinelor plasmatice crește fracția liberă de medicament.
• Doză. Hipnoticele intravenoase în doze clinic acceptabile sunt de obicei eliminate prin cinetică de ordinul întâi (depinde de concentrația medicamentului). Cu toate acestea, dozele repetate sau perfuzia prelungită pot modifica semnificativ farmacocinetica. T1/2p se modifică cel mai puțin pe fondul perfuziei prelungite de etomidat și propofol. Dacă după o singură administrare, concentrațiile medicamentului din sânge și creier scad rapid din cauza redistribuirii în țesuturi, iar durata acțiunii este determinată de rata de redistribuire a hipnoticului, atunci odată cu introducerea de doze mari sau repetate, concentrațiile plasmatice ale medicamentului rămân la un nivel semnificativ clinic chiar și după redistribuire. În acest caz, durata acțiunii este determinată de rata de eliminare a medicamentului din organism, ceea ce necesită un timp mai lung.
• Vârstă. Odată cu vârsta, farmacocinetica medicamentului devine susceptibilă la influența diferiților factori, cum ar fi creșterea țesutului adipos, scăderea legării de proteine, scăderea fluxului sanguin hepatic și a activității enzimelor hepatice. La nou-născuți, clearance-ul medicamentului este redus, iar T1/2beta este prelungit din cauza scăderii fluxului sanguin hepatic și a enzimelor hepatice subdezvoltate. Efectele amplificate pot fi datorate dezvoltării slabe a BHE și unui pasaj mai bun al medicamentului în creier. Nivelurile scăzute de alfa2-glicoproteină acidă la nou-născuți și sugari duc, de asemenea, la creșterea efectelor anestezicelor, creșterea volumului de distribuție și eliminarea mai lentă.
• Fluxul sanguin hepatic. Fluxul sanguin hepatic este în mod normal de aproximativ 20 ml/kg/min. Medicamentele cu clearance scăzut (sub 10 ml/kg/min), cum ar fi tiopentalul sodic, diazepamul, lorazepam, tind să fie mai puțin afectate de modificările fluxului sanguin hepatic. Hipnoticele cu clearance apropiat de cel al fluxului sanguin hepatic, cum ar fi propofolul și etomidatul, sunt sensibile la scăderea fluxului sanguin hepatic. Intervențiile chirurgicale abdominale majore pot reduce fluxul sanguin hepatic și pot scădea clearance-ul medicamentelor, prelungind T1/2beta acestora. Majoritatea hipnoticelor pot provoca hipotensiune arterială dependentă de doză, care poate contribui, de asemenea, la scăderea fluxului sanguin hepatic.
• Bolile hepatice pot altera farmacocinetica prin mai multe mecanisme. Bolile hepatice pot scădea nivelurile proteinelor plasmatice și pot crește cantitatea totală de apă din organism. Hepatita virală și ciroza afectează zona pericentrală a lobulilor hepatici și reduc procesele oxidative ale metabolismului medicamentelor. Hepatita cronică activă și ciroza biliară primară afectează zona periportală și au un efect inhibitor relativ mic asupra metabolismului medicamentelor. Cinetica unor medicamente, cum ar fi propofolul, care sunt metabolizate extrahepatic, este mai puțin afectată de bolile hepatice. Hiperbilirubinemia și hipoalbuminemia pot crește sensibilitatea la multe anestezice intravenoase, în special la hipnoticele cu legături mari de proteine. Bilirubina concurează pentru locurile de legare a albuminei și duce la o creștere a fracției libere a medicamentului. Alcoolicii cronici pot necesita doze mai mari de anestezice, ceea ce este aparent legat de efectul stimulator al alcoolului asupra enzimelor oxidative microsomale ale sistemului citocromului P450 implicate în metabolism.
• Boli renale. Deoarece anestezicele intravenoase sunt de obicei liposolubile, excreția lor nu depinde direct de funcția renală. Cu toate acestea, metaboliții lor activi, care sunt de obicei solubili în apă, pot fi foarte sensibili la deteriorarea funcției renale. Insuficiența renală nu este o problemă semnificativă pentru majoritatea medicamentelor utilizate pentru inducerea anesteziei intravenoase, deoarece metaboliții lor sunt de obicei inactivi și netoxici.
• Obezitate. Deoarece anestezicele intravenoase sunt de obicei foarte lipofile, acestea se pot acumula în cantități crescute în țesutul adipos și, prin urmare, au un volum de distribuție mai mare, un clearance redus și un T1/2 mai lung în faza de eliminare. Prin urmare, este mai corect să se dozeze medicamentul în funcție de masa corporală slabă (corectată).
• Bariera placentară. Intensitatea trecerii medicamentului prin placentă este determinată de mulți factori: suprafața totală a membranei placentare și grosimea acesteia, fluxul sanguin uteroplacentar, vârsta gestațională, tonusul uterin, dimensiunea moleculelor de medicament, solubilitatea acestora în lipide, legarea proteinelor, gradul de ionizare, gradientul de concentrație etc. În condițiile în care toate celelalte factori sunt egali, anestezicele intravenoase penetrează ușor bariera placentară și pot avea un efect farmacologic asupra fătului și nou-născutului.