Splenomegalia este aproape întotdeauna secundară altor boli, dintre care există numeroase, precum și posibile modalități de clasificare a acestora. Bolile mieloproliferative și limfoproliferative, bolile de stocare (de exemplu, boala Gaucher) și bolile țesutului conjunctiv sunt cele mai frecvente cauze ale splenomegaliei în climatele temperate, în timp ce bolile infecțioase (de exemplu, malaria, kala-azar) predomină în zonele tropicale.