Hepatită cu citomegalovirus

Hepatita cu citomegalovirus este o formă independentă de infecție cu CMV, în care afectarea hepatică apare izolat dacă citomegalovirusul are un tropism nu pentru epiteliul tractului biliar, ci direct pentru hepatocite.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologie

Infecția cu CMV este răspândită. 70-80% dintre adulți au anticorpi neutralizanți ai virusului în sânge. Virusul este excretat în urină la 4-5% dintre femeile însărcinate, în prelevarea de probe cervicale este detectat la 10% dintre femei, în lapte - la 5-15% dintre mamele care alăptează. La nou-născuții decedați din diverse cauze, semnele de infecție generalizată cu CMV sunt detectate la 5-15%. Hepatita cu citomegalovirus reprezintă 1% din structura etiologică a hepatitei icterice acute de etiologie virală. Cu toate acestea, prevalența hepatitei cu citomegalovirus în ansamblu nu a fost studiată până în prezent.

Sursa infecției cu CMV este doar o persoană, o persoană bolnavă sau un purtător de virus. Transmiterea are loc prin contact, mai rar - prin picături aeriene și enteral. În plus, infecția poate apărea parenteral, inclusiv în timpul transfuziilor de sânge. Această cale de transmitere este aparent mai frecventă decât se crede în mod obișnuit, lucru confirmat de detectarea frecventă a citomegalovirusului la donatori (până la 60%). Calea transplacentară de transmitere a infecției a fost dovedită în mod fiabil. Infecția fătului are loc de la mamă - purtătoare a virusului. Infecția se transmite direct prin placentă sau intrapartum în timpul trecerii copilului prin canalul de naștere. Nou-născuții pot fi infectați prin laptele matern.

În hepatita cu citomegalovirus, căile predominante de infecție sunt aparent parenterale și perinatale, când citomegalovirusul pătrunde direct în sânge, ocolind aparatul limfoid al pacientului.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Cauze hepatită cu citomegalovirus

Citomegalovirusul, membru al familiei Herpesviridae, a fost izolat în 1956 de M. Smith. Conform clasificării moderne, se numește virus herpes uman tip 5 (HHV5). În prezent, sunt cunoscute două serotipuri de citomegalovirus. Din punct de vedere morfologic, este similar cu virusul herpes simplex. Virionul conține ADN și are un diametru de 120-140 nm și este bine cultivat în culturi de fibroblaste embrionare umane. Virusul se conservă bine la temperatura camerei, este sensibil la eter și dezinfectanți. Are un efect interferonogenic slab. Citomegalovirusul provoacă boli exclusiv la om. Fătul și nou-născuții sunt deosebit de sensibili la virus.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Patogeneza

Patogeneza hepatitei cu citomegalovirus este încă neclară. În mod tradițional, se crede că CMV afectează în principal canalele biliare, cu dezvoltarea hepatitei colestatice. Cu toate acestea, este admis un efect citopatic direct al CMV direct asupra parenchimului hepatic. Unii consideră că citomegalovirusul este un agent hepatotrop incontestabil. În acest caz, afectarea hepatică poate fi observată atât în infecția congenitală, cât și în cea dobândită cu CMV.

În formarea leziunilor izolate ale hepatocitelor în hepatita cu citomegalovirus, un rol important îl poate juca pătrunderea directă a agentului patogen în sânge (mecanismul parenteral de infecție). În acest caz, virusul nu pătrunde în sistemul limfatic și, prin urmare, în ganglionii limfatici regionali și, cu atât mai mult, nu se înmulțește în aceștia. Agentul patogen apare imediat în fluxul sanguin general, de unde intră în parenchimul hepatic. Această fază a lanțului patogenetic poate fi denumită în mod convențional difuzie parenchimatoasă. În acest caz, virusul poate pătrunde imediat în hepatocite, unde găsește condiții pentru reproducere.

În patogeneza hepatitei cu citomegalovirus izolat, nu poate fi exclus rolul diferitelor genotipuri de citomegalovirus, precum și polimorfismul genelor candidate ale complexului major de histocompatibilitate (sistemul HLA) de pe cromozomul 6 al unui individ susceptibil.

Patomorfologie

Modificările morfologice în hepatita acută cu citomegalovirus la adulții sănătoși sunt caracterizate printr-o combinație de granuloame intralobulare cu infiltrare sinusoidală de către celule mononucleare, precum și inflamație periportală. Necroza hepatocitară poate fi ușoară.

La adulții imunocompromiși (care au suferit transplant renal) cu hepatită cronică cu citomegalovirus, fibroză periportală și perisinusoidală, se observă infiltrare cu celule mixte, balonare hepatocitară și semne de colestază. În stadiile incipiente ale bolii, antigenele citomegalovirusului din ficat sunt detectate în celulele sinusoidale ca urmare a răspândirii hematogene a virusului. Se observă modificări necrotice, distrofice în hepatocite, infiltrare limfocitară, activare a celulelor Kupffer, în timp ce transformarea celulară specifică este rară. Hepatita cu citomegalovirus la acești pacienți este însoțită de sindrom colestatic și sindrom de dispariție a căilor biliare. În acest caz, antigenemia pp65 și ADN-ul CMV sunt detectate în hepatocite și pot fi observate semne de ciroză hepatică.

Pe lângă modificările clasice caracteristice hepatitei virale, pacienții cu leziuni hepatice cauzate de citomegalovirus pot prezenta mici agregate de leucocite polimorfonucleare neutrofile, adesea situate în jurul hepatocitului infectat cu incluziuni intranucleare CMV. Metodele imunohistochimice au relevat faptul că granularitatea bazofilă a citoplasmei în celulele fără incluziuni intranucleare clasice CMV este cauzată de prezența materialului citomegalovirus. Astfel, nu numai incluziunile intranucleare ale virusului, ci și granularitatea bazofilă a citoplasmei reprezintă un semn caracteristic al hepatitei cu CMV.

În general, la pacienții imunocompromiși, infecția cu CMV are un efect citopatogen mai pronunțat și provoacă o liză mai extinsă a hepatocitelor decât la pacienții imunocompetenți cu hepatită cu CMV.

Modificările morfologice ale țesutului hepatic la copiii cu hepatită congenitală cu CMV sunt caracterizate prin transformarea hepatocitelor în celule gigantice, colestază, fibroză portală, proliferarea epiteliului ductului biliar și, în cazurile de forme fulminante, necroză hepatică masivă.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Simptome hepatită cu citomegalovirus

Hepatita cu citomegalovirus poate avea atât o evoluție acută, cât și una cronică.

[ 23 ]

Hepatită acută dobândită prin citomegalovirus

Hepatita acută dobândită cu CMV la copii, adolescenți și tineri poate fi diagnosticată în cadrul complexului de simptome al mononucleozei infecțioase. Cu toate acestea, în unele cazuri se observă leziuni hepatice izolate. În acest caz, boala apare sub formă anicterică, ușoară, moderată sau severă. În cazuri izolate, se poate dezvolta hepatită fulminantă.

Perioada de incubație pentru hepatita cu CMV nu a fost stabilită cu precizie. Se presupune că este de 2-3 luni.

Perioada preicterică. Manifestările clinice și parametrii de laborator în hepatita acută cu CMV nu sunt fundamental diferite de cei din hepatita virală de alte etiologii. Boala debutează treptat. Pacienții prezintă scăderea poftei de mâncare, slăbiciune, dureri de cap, dureri abdominale. În unele cazuri, temperatura corpului crește până la 38 °C,

Durata perioadei preicterice a hepatitei A acute cu CMV variază de obicei între 3 și 7 zile.

Manifestările clinice ale perioadei preicterice pot lipsi. În astfel de cazuri, forma inițială manifestă a hepatitei cu citomegalovirus debutează cu apariția icterului.

Perioada de icter. La pacienți, după apariția icterului, simptomele de intoxicație observate în perioada preicterică persistă sau chiar se agravează.

Manifestările clinice și de laborator ale hepatitei acute cu citomegalovirus nu sunt fundamental diferite de cele ale hepatitei virale de alte etiologii.

Durata perioadei icterice în hepatita acută cu citomegalovirus variază între 13 și 28 de zile.

Perioada post-icterică a bolii se caracterizează prin normalizarea stării de bine a pacientului, o scădere a dimensiunii ficatului și splinei și o scădere semnificativă a activității enzimatice.

[ 24 ], [ 25 ]

Hepatită cronică cu citomegalovirus

Hepatita cronică cu citomegalovirus se dezvoltă cel mai adesea la pacienții imunocompromiși (infectați cu HIV, care primesc terapie imunosupresoare, care au suferit un transplant hepatic etc.). Astfel, deteriorarea grefei cu citomegalovirus se observă la 11-28,5% dintre pacienții care au suferit un transplant hepatic din diverse motive (boli hepatice autoimune, hepatită virală etc.). ADN-ul CMV este detectat în hepatocitele a 20% dintre pacienții cu transplant hepatic cu o imagine clinică, biochimică și histologică a hepatitei.

Totuși, dezvoltarea hepatitei cronice cu citomegalovirus este posibilă și la copiii și adulții imunocompetenți. În acest caz, hepatita cronică se poate dezvolta ca un proces cronic primar sau ca urmare a hepatitei inițiale manifeste cu citomegalovirus.

Parametrii clinici și de laborator la pacienții cu hepatită cronică dobândită cu CMV nu diferă fundamental de cei observați în hepatita virală cronică de alte etiologii.

La pacienții cu hepatită cronică dobândită cu CMV, predomină activitatea scăzută și moderată a procesului. În aproape 3/4 din cazuri, se diagnostichează fibroză hepatică moderată și severă.

În perioada de remisie, simptomele de intoxicație la pacienții cu hepatită cronică dobândită cu CMV sunt practic absente. Manifestările extrahepatice dispar la majoritatea pacienților. Ficatul și splina se micșorează în dimensiuni, dar nu se observă normalizarea lor completă. De obicei, marginea ficatului iese de sub arcul costal cu cel mult 1-2 cm. Splina este palpată la mai puțin de 1 cm sub marginea arcului costal. Activitatea enzimatică din serul sanguin nu depășește valorile normale.

Manifestările clinice ale hepatitei cu citomegalovirus dobândite corespund celor din hepatita virală acută și cronică de severitate variabilă. În 3/4 cazuri de hepatită cronică cu citomegalovirus dobândită se diagnostichează fibroză hepatică moderată și severă.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Hepatita congenitală cu citomegalovirus

Infecția congenitală cu CMV poate apărea atât într-o formă generalizată, cu afectarea multor organe și sisteme, cât și în forme localizate, inclusiv a ficatului. Afectarea hepatică este tipică pentru infecția congenitală cu CMV și apare la 40-63,3% dintre pacienți. Modificările hepatice includ hepatită cronică, ciroză, colangită, colestază intralobulară. Sunt înregistrate leziuni ale tractului biliar extrahepatic, de la inflamație la atrezie. Până în prezent, rolul citomegalovirusului în geneza afectării tractului biliar extrahepatic (atrezie, chisturi) rămâne neclar.

Hepatita congenitală cu citomegalovirus este înregistrată în principal la copiii din primele luni de viață, evoluează fie sub formă anicterică cu hepato-splenomegalie și activitate biochimică, fie sub formă icterică cu icter, urină închisă la culoare, hepatosplenomegalie, hipertransaminasemie, niveluri crescute de fosfatază alcalină și GGT, cu formarea cirozei hepatice la jumătate dintre pacienți. În același timp, hepatita congenitală cu citomegalovirus poate evolua sub formă acută și prelungită cu icter cu unul sau două unde, manifestări ușoare de intoxicație, activitate a enzimelor hepatocelulare crescută de 2-3 ori, sindrom colestatic (la 1/3 dintre pacienți), rareori având un curs cronic, care în aceste cazuri se dezvoltă ca un proces cronic primar care apare fără icter și cu activitate patologică moderată sau ridicată.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Hepatită cronică congenitală primară cu citomegalovirus

La copiii cu hepatită cronică congenitală cu CMV, activitatea minimă a procesului patologic în ficat este diagnosticată în 1/4 din cazuri, activitatea scăzută în 1/3 din cazuri și activitatea moderată la 1/3 dintre pacienți.

Procesul are o direcție pronunțată de generare a fibrozei. La 1/3 dintre pacienți se diagnostichează fibroză pronunțată, la 1/3 - semne de ciroză hepatică.

Manifestările clinice și parametrii de laborator în hepatita cronică congenitală cu CMV nu prezintă diferențe fundamentale față de hepatita virală de alte etiologii.

În perioada de remisie, simptomele de intoxicație la pacienții cu hepatită cronică congenitală cu CMV sunt practic absente. Manifestările extrahepatice dispar la majoritatea copiilor. Ficatul și splina se micșorează în dimensiuni, dar nu se observă normalizarea lor completă. De obicei, marginea ficatului iese de sub arcul costal cu cel mult 1-2 cm. Splina este palpată la mai puțin de 1 cm sub marginea arcului costal la majoritatea pacienților cu splenomegalie. Activitatea enzimatică din serul sanguin nu depășește valorile normale.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Hepatita cu citomegalovirus la pacienții cu transplant hepatic

Hepatita cu citomegalovirus este cea mai frecventă manifestare a infecției cu CMV pe fondul terapiei imunosupresive. În astfel de cazuri, diagnosticul de hepatită cu citomegalovirus se stabilește pe baza rezultatelor biopsiei hepatice și se confirmă prin metoda culturii virale, a antigenului ppb5, a PCR și a imunohistochimiei. Majoritatea pacienților cu hepatită cu CMV dezvoltă leziuni hepatice izolate, iar doar câțiva pacienți dezvoltă infecție generalizată cu CMV. Pacienților li se prescrie ganciclovir intravenos. În SIDA, hepatita cu citomegalovirus se observă la 3-5% dintre pacienți.

La pacienții care au suferit un transplant hepatic ortotopic și în SIDA, este posibil să se dezvolte stricturi ale căilor biliare extrahepatice de etiologie citomegalovirusă, ceea ce este confirmat prin detectarea virusului B în epiteliul căilor biliare. Infecția donatorului și a receptorului hepatic cu citomegalovirus înainte de transplant este considerată un factor care contribuie la respingerea transplantului.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Cursul hepatitei cu citomegalovirus

Evoluția bolii poate fi acută (35%) și se poate încheia cu recuperarea completă a stării funcționale a ficatului în decurs de 1 până la 3 luni. La 65% dintre pacienți, ca urmare a hepatitei manifeste cu citomegalovirus, boala devine cronică.

Diagnostice hepatită cu citomegalovirus

Hepatita cu citomegalovirus se diagnostichează pe baza unei combinații de date clinice, biochimice și serologice. Boala debutează de obicei cu manifestări asteno-dispeptice: stare generală de rău, slăbiciune, pierderea poftei de mâncare, însoțită de creșterea în dimensiuni a ficatului și hiperfermentemie. Istoricul pacientului poate indica manipulări parenterale cu 2-3 luni înainte de boala actuală, neexistând în serul sanguin markeri ai virusurilor hepatitice A, B, C, U, G etc.

Este important de luat în considerare faptul că hepatita cu citomegalovirus este caracterizată printr-un sindrom de citoliză pronunțat. Pentru indicația sa, se utilizează pe scară largă determinarea activității aminotransferazelor (ALT, AST) și a fracțiilor LDH (LDH-4, LDH-5). Activitatea crescută a enzimelor celulelor hepatice este caracteristică hepatitei acute și stadiului de exacerbare al hepatitei cronice cu citomegalovirus. Gradul de creștere a activității enzimelor celulelor hepatice în diferite forme de hepatită cu citomegalovirus corespunde cu cel din hepatita virală de alte etiologii.

În prezența icterului, este important să se determine nivelul bilirubinei totale și raportul dintre fracțiile conjugate și neconjugate.

Activitatea procesului inflamator din ficat este reflectată într-o anumită măsură de spectrul proteic al serului sanguin. În majoritatea cazurilor, pacienții cu hepatită cronică cu CMV mențin un nivel normal de proteine totale în serul sanguin - 65-80 g/l. La pacienții cu hepatită cronică cu CMV cu activitate ridicată, disproteinemia se formează din cauza scăderii nivelului de albumine și a creșterii fracției de y-globule și novae. Natura disproteinemiei este moderată și atinge o expresie semnificativă doar la unii pacienți, când nivelul albuminei scade sub 45%, iar nivelul y-globulinei depășește 25%.

În timpul exacerbării hepatitei cronice cu citomegalovirus, scăderea funcției proteico-sintetice este cu atât mai semnificativă cu cât procesul inflamator din ficat este mai sever. Tulburări ale sistemului de coagulare a sângelui (hipocoagulare) de diferite grade se dezvoltă la pacienții cu hepatită cronică, în principal din cauza scăderii funcției sintetice a ficatului.

Imaginea ecografică a ficatului în hepatita acută și cronică cu CMV nu este diferită de cea din hepatita virală de alte etiologii.

Metoda ecografiei Doppler este utilizată pentru a determina fluxul sanguin în sistemul venos portă și prezența anastomozelor portocave, ceea ce permite diagnosticarea hipertensiunii portale, inclusiv la pacienții cu ciroză hepatică de etiologie citomegalovirusă.

Studiile morfologice permit o evaluare obiectivă a naturii procesului patologic din ficat, a direcției acestuia și servesc, de asemenea, ca unul dintre criteriile obligatorii pentru eficacitatea terapiei.

Rezultatele unei biopsii punctuale pot avea o valoare diagnostică diferențială decisivă. Cu o puncție hepatică de dimensiuni suficiente, informațiile morfologice obținute au o importanță decisivă în evaluarea activității, gradului de fibroză al hepatitei cronice și în alegerea tacticilor terapeutice.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Tratament hepatită cu citomegalovirus

Preparatele de ganciclovir și interferon A recombinant sunt utilizate pentru tratarea hepatitei cu citomegalovirus.

Mai jos sunt prezentate rezultatele unui studiu clinic, în care au fost tratați 85 de copii care au primit terapie cu Viferon pentru hepatită cronică cu citomegalovirus. Dintre aceștia, 31 de copii aveau hepatită CMV dobândită și 54 aveau hepatită congenitală. La 49 de copii, hepatita congenitală cu citomegalovirus a fost combinată cu afectarea sistemului biliar (la 44 - atrezie și la 5 - chisturi ale căilor biliare), iar la cinci - cu afectarea sistemului nervos central.

Printre pacienții observați s-au numărat 47 de băieți și 38 de fete. 55 de copii aveau vârsta sub 1 an, 23 aveau vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani, iar 7 aveau peste 3 ani.

În cursul hepatitei virale cronice, 45 de copii au primit monoterapie cu Viferon în supozitoare rectale, 31 - Viferon în combinație cu imunoglobuline intravenoase, iar 9 copii - terapie combinată constând din Viferon și ganciclovir. Doza de interferon este de 5 milioane/m2 ^, de 3 ori pe săptămână.

Durata tratamentului a fost de 6 luni la 67 de pacienți, 9 luni la 11 și 12 luni la 7 copii. Criteriile pentru eficacitatea terapiei cu interferon au fost determinate în conformitate cu consensul EUROHEP.

Grupul de control a fost format din 43 de copii. Acesta a inclus 29 de pacienți cu hepatită congenitală și 14 cu hepatită cronică de etiologie citomegalovirusă. Acești copii au primit terapie de bază, incluzând doar coleretice, preparate vitaminice și hepatoprotectoare.

Pe lângă monitorizarea clinică și biochimică, activitatea replicativă a citomegalovirusului a fost verificată pe parcursul bolii.

Proporția copiilor cu hepatită cronică cu CMV care au obținut remisie completă pe fondul terapiei cu viferon a fost scăzută și nu a atins 20%. Cu toate acestea, grupul combinat de copii care au avut o oarecare remisie a constituit 78,8% din numărul total de copii tratați. În același timp, remisia a fost absentă la aproape 1/4 dintre pacienți. De asemenea, trebuie remarcat faptul că remisia spontană nu s-a dezvoltat la niciun copil din grupul de control în același interval de timp.

O analiză comparativă a eficacității terapiei cu viferon la copiii cu hepatită CMV congenitală și dobândită a arătat că nu s-au constatat diferențe fiabile în procentul de formare a remisiunii în contextul terapiei cu viferon. Valorile p au variat de la p>0,05 la p>0,2.

Pentru a răspunde la întrebarea despre dependența frecvenței de obținere a remisiunii în hepatita cu citomegalovirus în timpul terapiei de regimul de tratament, au fost identificate 3 grupuri. Primul a inclus pacienți care au primit monoterapie cu Viferon, al doilea - copii care au primit Viferon în combinație cu imunoglobuline intravenoase și al treilea - cei care au primit terapie combinată cu Viferon și ganciclovir.

Nu s-au constatat diferențe semnificative în rezultatele tratamentului la pacienții din diferite grupuri. La copiii cu tratament combinat cu Viferon și imunoglobuline intravenoase s-a observat doar o tendință spre o severitate mai mică a citolizei. Valorile p au variat de la p>0,05 la p>0,1.

Un model similar se observă și la evaluarea activității replicative a CMV în hepatita cronică cu citomegalovirus la copiii care au primit diverse scheme de tratament. Frecvența detectării ADN-ului CMV în timpul observării dinamice a fost practic identică la copiii din toate cele trei grupuri. O activitate replicativă doar ușor mai scăzută a CMV a fost observată la pacienții tratați cu Viferon în combinație cu imunoglobuline intravenoase. Valorile p au variat de la p>0,05 la p>0,2.

Profilaxie

Nu a fost dezvoltată o metodă specifică de prevenire a infecției cu CMV. Se desfășoară lucrări experimentale pentru crearea unui vaccin.

Măsurile antiepidemice nu se iau în focarele de infecție. Având în vedere rolul potențial al mecanismului parenteral de infecție în formarea hepatitei cu citomegalovirus, măsurile de suprimare a tuturor posibilităților de infecție parenterală, inclusiv transfuzia, par a fi deosebit de importante. Utilizarea acelor de unică folosință, respectarea regulilor de sterilizare a instrumentelor chirurgicale pot preveni complet infecția în timpul manipulărilor parenterale.

Pentru a preveni infecția cu citomegalovirus în timpul transfuziilor de sânge și componente ale acestuia, este necesar să se decidă testarea sângelui donatorului pentru ADN-ul CMV.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]