Ciclosporină

Ciclosporina este o endecapeptidă ciclică neutră, lipofilă, izolată pentru prima dată în 1970 din două tulpini de ciuperci Tolypocladium inflatum și Cylindrocarpon lucidum, în timpul dezvoltării de noi medicamente antifungice.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Indicaţii Ciclosporină

Recomandat pentru utilizare atunci când alte DMARD-uri sunt ineficiente.

Dezavantaje ale medicamentului:

• frecvență ridicată a efectelor secundare;
• necesitatea monitorizării frecvente a analizelor de laborator în timpul tratamentului;
• incidență ridicată a interacțiunilor medicamentoase adverse.

[ 5 ]

Farmacodinamica

Ciclosporina, datorită proprietăților sale lipofile, are capacitatea de a difuza în citoplasmă prin membrana celulară, unde se leagă de proteine specifice de 17 kD (peptidil-propil cistransizomerază), numite „ciclofiline”. Această familie de enzime (cunoscute și sub numele de rotamaze) joacă un rol important în implementarea activității funcționale a multor celule. Prezența ciclofilinelor nu numai în limfocite, ci și în diverse celule care nu au activitate imună, ne permite să explicăm unele efecte toxice ale medicamentului, dar nu și motivele efectului specific al ciclosporinei asupra sintezei citokinelor. În plus, ciclosporina afectează activitatea funcțională a mai multor proteine nucleare (NF-AT, AP-3, NF-kB), participând la reglarea transcripției genelor, citokinele. Ciclosporina se leagă de subunitatea catalitică a serinei/treoninei fosfatazei (calcineurină), care funcționează ca un complex dependent de Ca și calmodulină.

Principalele celule țintă ale ciclosporinei sunt limfocitele T CD4 (helper), a căror activare stă la baza dezvoltării răspunsului imun. În același timp, eficiența ridicată și toxicitatea scăzută a ciclosporinei sunt determinate de capacitatea sa de a bloca selectiv etapele incipiente ale activării celulelor T dependente de calciu, mediată de complexul TCR, și astfel de a întrerupe procesul de transducție a semnalului de activare fără a afecta etapele ulterioare ale diferențierii celulare. S-a stabilit că ciclosporina inhibă selectiv expresia genelor (c-myc, srs) implicate în activarea timpurie a limfocitelor T și transcripția ARNm a unor citokine, inclusiv IL-2, IL-3, IL-4, IF-y. Un punct important de aplicare al ciclosporinei este blocarea parțială a expresiei receptorilor membranari IL-2 pe limfocitele T. Toate acestea duc la o încetinire a proliferării limfocitelor T CD4, mediată de efectele paracrine și autocrine ale acestor citokine. Suprimarea sintezei citokinelor de către limfocitele T CD4 activate, la rândul său, duce la suprimarea proliferării dependente de citokine a limfocitelor T citotoxice și are un efect indirect asupra activității funcționale a altor celule ale sistemului imunitar implicate în implementarea activității sale funcționale: limfocite B, celule fagocitare mononucleare și alte celule prezentatoare de antigen (APC), mastocite, eozinofile, celule natural killer. Mai mult, există dovezi ale capacității ciclosporinei de a suprima direct activarea limfocitelor B, de a inhiba chemotaxia fagocitelor mononucleare, sinteza TNF-α, într-o măsură mai mică IL-1 și de a suprima expresia antigenelor MHC de clasa II pe membranele APC. Aceasta din urmă este probabil mai mult legată de efectul ciclosporinei asupra sintezei IFN-γ, IL-4 și FIO decât de efectul direct al medicamentului asupra membranelor celulare.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmacocinetica

Principalii parametri farmacocinetici ai ciclosporinei la om.

• Timpul necesar pentru atingerea concentrației maxime este de 2-4 ore.
• Biodisponibilitatea orală este de 10-57%.
• Legarea de proteinele plasmatice este mai mare de 90%.
• Legarea la eritrocite este de aproximativ 80%.
• Rata metabolică este de aproximativ 99%.
• Timpul de înjumătățire este de 10-27 ore.
• Principala cale de excreție este bila.

Din cauza variabilității absorbției, se recomandă monitorizarea concentrațiilor serice (sau din sângele integral) de ciclosporină utilizând un test radioimunologic.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dozare și administrare

Ciclosporina nu trebuie prescrisă pacienților cu funcție renală afectată, hipertensiune arterială severă, boli infecțioase și neoplasme maligne.

Înainte de începerea tratamentului, efectuați un examen clinic și de laborator detaliat: determinarea activității enzimelor hepatice, concentrația de bilirubină, potasiu și magneziu, acid uric, profilul lipidic seric, analiza generală a urinei.

Începeți tratamentul cu o doză de medicament de maximum 3 mg/kg pe zi, în două prize.

Creșteți doza până la cea optimă cu 0,5-1,0 mg/kg pe zi, în funcție de eficacitate (evaluată după 6-12 săptămâni) și tolerabilitate. Doza maximă nu trebuie să depășească 5 mg/kg pe zi.

Evaluați tensiunea arterială și creatinina serică (stabiliți valoarea inițială folosind cel puțin două determinări pretratament) la fiecare 2 săptămâni în primele 3 luni de terapie, apoi la fiecare 4 săptămâni.

Dacă nivelul creatininei crește cu mai mult de 30%, se reduce doza de medicament cu 0,5-1,0 mg/kg pe zi timp de 1 lună.

Dacă nivelurile creatininei scad cu 30%, se continuă tratamentul cu ciclosporină. Dacă nivelurile creatininei continuă să crească cu 30%, se întrerupe tratamentul. Dacă nivelurile creatininei scad cu 10% față de valorile inițiale, se reia tratamentul.

Evitați asocierea cu medicamente care afectează concentrația de ciclosporină din sânge.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Utilizați Ciclosporină în timpul sarcinii

Ciclosporina nu este recomandată pentru utilizare în timpul sarcinii și alăptării.

Contraindicații

Ciclosporina este contraindicată în prezența hipersensibilității, cancerului, bolilor infecțioase, disfuncției organelor precum rinichii și ficatul, hipertensiunii arteriale, nivelurilor crescute de acid uric și potasiu în sânge, sarcinii și alăptării.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Efecte secundare Ciclosporină

Comparativ cu alte medicamente imunosupresoare, ciclosporina provoacă, în general, mai puține efecte secundare imediate și tardive, în principal în legătură cu dezvoltarea complicațiilor infecțioase și a neoplasmelor maligne. În același timp, pe fondul tratamentului cu ciclosporină, se observă dezvoltarea unor complicații specifice, dintre care cea mai severă este afectarea renală.

• Cardiovasculare: hipertensiune arterială.
• SNC: dureri de cap, amețeli, insomnie, depresie, migrenă, anxietate, tulburări de concentrare etc.
• Dermatologice: hirsutism, hipertricoză, purpură, tulburări de pigmentare, angioedem, celulită, dermatită, piele uscată, eczemă, foliculită, prurit, urticarie, distrugerea unghiilor.
• Endocrine/metabolice: hipertrigliceridemie, nereguli menstruale, dureri mamare, tireotoxicoză, bufeuri, hiperkaliemie, hiperuricemie, hipoglicemie, creșterea/scăderea libidoului.
• Gastrointestinale: greață, diaree, hiperplazie gingivală, dureri abdominale, dispepsie; constipație, xerostomie, disfagie, esofagită, ulcer gastric, gastrită, gastroenterită.
• Renale: disfuncție/nefropatie, creștere a creatininei cu peste 50%.
• Pulmonar: infecții ale tractului respirator superior, tuse, dispnee, sinuzită, bronhospasm, hemoptizie.
• Genito-urinar: leucoree, nicturie, poliurie.
• Hematologice: anemie, leucopenie.
• Neuromusculare: parestezii, tremor, crampe ale extremităților inferioare, artralgie, fracturi osoase, mialgie, neuropatie, rigiditate, slăbiciune.
• Ochi: deficiențe de vedere, cataractă, conjunctivită, durere oculară.
• Infecții.

[ 22 ], [ 23 ]

Supradozaj

Simptomele unei supradoze de ciclosporină coincid cu efectele secundare.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]