Cauzele și patogeneza disfuncției congenitale a cortexului suprarenale

Sindromul adrenogenital congenital este determinat genetic și se exprimă prin deficitul sistemelor enzimatice care asigură sinteza glucocorticoizilor; acesta determină o secreție crescută de ACTH de către adenohipofiză, ceea ce stimulează cortexul suprarenal, care în această boală secretă în principal androgeni.

În sindromul adrenogenital congenital, una dintre enzime este afectată ca urmare a acțiunii unei gene recesive. Datorită naturii ereditare a bolii, perturbarea procesului de biosinteză a corticosteroizilor începe în perioada prenatală, iar tabloul clinic se formează în funcție de defectul genetic al sistemului enzimatic.

În cazul unui defect al enzimei 20,22-desmolază, sinteza hormonilor steroizi din colesterol în steroizi activi este perturbată ( nu se formează aldosteron, cortizol și androgeni ). Aceasta duce la sindromul de pierdere a sărurilor, deficit de glucocorticoizi și dezvoltare sexuală masculină insuficientă la fetușii de sex masculin. În timp ce pacientele au organe genitale interne și externe normale, băieții se nasc cu organe genitale externe feminine și se observă pseudohermafroditism. Se dezvoltă așa-numita hiperplazie lipidică congenitală a cortexului suprarenal. Pacienții decedează în copilăria timpurie.

Această formă a bolii este identică cu sindromul Prader-Gartner sau „hiperplazia feminizantă a cortexului suprarenal”, descrisă de E. Hartemann și I. B. Gotton ca o formă specială de hiperplazie congenitală a cortexului suprarenal, în tabloul clinic al căreia la bărbați predominau simptomele masculinizării incomplete.

Deficitul de 3β-ol-dehidrogenază duce la perturbarea sintezei cortizolului și aldosteronului în stadiile incipiente ale formării acestora. Pacienții dezvoltă un tablou clinic al sindromului de pierdere a sărurilor. Din cauza formării parțiale a DHEA, virilizarea organismului la fete este slab exprimată. La băieți, din cauza perturbării sintezei androgenilor activi, se observă o masculinizare incompletă a organelor genitale externe (trăsături ale hermafroditismului extern). Cel mai adesea, nou-născuții băieți prezintă hipospadias și criptorhidie, ceea ce indică o perturbare a enzimelor nu numai în glandele suprarenale, ci și în testicule. Nivelul de 17-KS în urină este crescut în principal din cauza DHEA. Boala este severă. Un procent ridicat de pacienți sunt decedați în copilăria timpurie.

Deficitul de 17a-hidroxilază provoacă perturbarea sintezei hormonilor sexuali (androgeni și estrogeni) și a cortizolului, ceea ce duce la subdezvoltare sexuală, hipertensiune arterială și alcaloză hipokaliemică. În această patologie, se secretă o cantitate mare de corticosteron și 11-deoxicorticosteron, ceea ce provoacă hipertensiune arterială și alcaloză hipokaliemică.

Deficiența moderată a enzimei 21-hidroxilază se manifestă clinic prin sindromul de virilizare, așa-numita formă de virilizare (sau necomplicată) a bolii. Deoarece cortexul suprarenal hiperplazic este capabil să sintetizeze cantități adecvate de aldosteron și cortizol, pierderea de sare este prevenită și nu se dezvoltă crize suprarenale. Creșterea producției de androgeni din zona reticulară hiperplazică a cortexului suprarenal duce la dezvoltarea masculinizării la femei și a macrogenitosomiei la bărbați, indiferent de prezența sau absența formei de pierdere de sare a bolii. Virilizarea la pacientele de sex feminin poate fi foarte pronunțată.

În cazul unui blocaj complet al enzimei 21-hidroxilază, odată cu virilizarea organismului pacientului, se dezvoltă sindromul de risipă de sare: o pierdere bruscă de sodiu și cloruri prin urină. Nivelurile de potasiu cresc de obicei în serul sanguin. Sindromul de risipă de sare se manifestă cel mai adesea în primele luni de viață ale unui copil și dobândește un rol principal în tabloul clinic al bolii. În cazurile severe, se dezvoltă insuficiență suprarenală acută. Vărsăturile și diareea duc la exsicoză. Fără tratament, acești copii mor de obicei în copilăria timpurie.

Defectul enzimei 11b-hidroxilază duce la o creștere a cantității de 11-deoxicortizol, care are o activitate mineralocorticoidă ridicată, ceea ce provoacă retenție de sodiu și clorură. Astfel, odată cu virilizarea, se observă și hipertensiune arterială. În această formă a bolii, excreția de 11-deoxicortizol (compusul „S” al lui Reichstein) în urină crește semnificativ. Retenția de sare este aceeași ca în cazul tulburării de 17a-hidroxilare și este cauzată de sinteza DOC.

În cazul unui defect al enzimei 18-oxidază, necesară doar pentru sinteza aldosteronului, se dezvoltă sindromul de risipă de sare. Deoarece sinteza cortizolului nu este afectată, nu există niciun stimul pentru creșterea producției de progesteron și, în consecință, a sintezei DOC. În același timp, nu există hiperplazie a zonei reticulare a cortexului suprarenal și, în consecință, nu există o creștere a producției de androgeni suprarenali. Astfel, absența enzimei 18-oxidază poate duce doar la deficit de aldosteron. Clinic, aceasta se manifestă printr-un sindrom sever de risipă de sare, în care pacienții decedează în copilăria timpurie.

Au fost descrise și alte forme foarte rare: o formă cu atacuri de hipoglicemie și o formă cu febre etiocolanolice periodice.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Anatomie patologică

Majoritatea pacienților cu sindrom adrenogenital congenital prezintă hipertrofie a cortexului suprarenal, al cărei grad depinde de sexul pacientului, de severitatea deficitului enzimatic congenital și de vârsta la care acesta s-a manifestat.

Masa suprarenală medie la copiii cu varianta clasică a sindromului adrenogenital congenital de la naștere până la pubertate este de 5-10 ori mai mare decât norma și ajunge la peste 60 g. Ca aspect, aceste glande suprarenale seamănă cu cortexul cerebral; la secționare, substanța lor este maro. Microscopic, întreaga grosime a cortexului, până la zona glomerulară, este formată din celule compacte cu citoplasmă eozinofilă, cu puține picături lipidice. Unele celule conțin lipofuscină. Uneori, celulele compacte sunt separate de zona glomerulară printr-un strat subțire de spongiocite bogate în lipide. Acestea formează partea externă a zonei fasciculare. Gradul de exprimare a acesteia depinde de nivelul ACTH circulant: cu cât concentrația sa este mai mare, cu atât partea externă a zonei fasciculare este mai puțin exprimată. Zona glomerulară a cortexului este conservată în forma virilă a sindromului adrenogenital congenital (cu deficit enzimatic ușor) și hiperplazică în defectele severe, în special accentuat (împreună cu zona fasciculată) în forma cu pierdere de sare a sindromului adrenogenital congenital. Astfel, în disfuncția congenitală a cortexului suprarenal cauzată de deficitul de 21-hidroxilază, există hiperplazie a zonelor reticulare și glomerulare ale cortexului suprarenal, în timp ce zona fasciculată este în mare parte hipoplazică. În unele cazuri, se formează adenoame și ganglioni în glandele suprarenale.

Modificări similare la acestea se observă la pacienții cu forma hipertensivă a sindromului adrenogenital congenital cauzat de deficitul de 11b-hidroxilază. Defectul sistemului enzimatic 3b-oxisteroid dehidrogenază este destul de rar, dar adesea fatal. Acesta afectează atât glandele suprarenale, cât și gonadele. Deficiența izolată de As-izomerază în glandele suprarenale este, de asemenea, posibilă. Glandele suprarenale ale acestor pacienți sunt, de asemenea, caracterizate prin hiperplazie pronunțată a elementelor sale cu pierderea spongiocitelor.

Modificările glandelor suprarenale cu un defect de 20,22-desmolază sunt reduse la hiperplazie și suprasolicitare a celulelor din toate zonele cu lipide, în principal colesterol și esterii acestuia. Aceasta este așa-numita hiperplazie congenitală „lipidică” a cortexului suprarenal sau sindromul Prader. Testiculele sunt, de asemenea, implicate în procesul patologic. Chiar și din perioada intrauterină de dezvoltare, sinteza testosteronului este perturbată, ca urmare a masculinizării organelor genitale externe.

În prezent, există un punct de vedere conform căruia tumorile virilizante și feminizante ale cortexului suprarenal sunt o manifestare a sindromului adrenogenital congenital.

În forma hipertensivă a bolii, se observă modificări caracteristice hipertensiunii arteriale la nivelul organelor interne: hipertrofia ventriculului stâng al inimii, modificări ale arteriolelor retinei, rinichilor și creierului. Există un caz cunoscut de dezvoltare a unei tumori hipofizare secretoare de ACTH la un pacient cu sindrom adrenogenital congenital din cauza deficitului de 21-hidroxilază. În forma de disfuncție congenitală a cortexului suprarenal cu pierdere de sare, apar modificări specifice la nivelul rinichilor: aparatul juxtaglomerular se hipertrofiază din cauza hiperplaziei și hipertrofiei celulelor care îl formează, în care crește numărul de granule de renină. În paralel cu aceasta, are loc o expansiune a mezangiului datorită creșterii numărului de celule și acumulării de material granular în citoplasmă. În plus, crește granularea celulelor interstițiale, care sunt locul sintezei prostaglandinelor. La băieții cu forma de sindrom adrenogenital congenital cu pierdere de sare, se formează tumori în testicule cu o greutate de la câteva grame la câteva sute de grame (la bărbații adulți).

În cazul bolii, ovarele sunt, de asemenea, implicate în procesul patologic. Acestea suferă de obicei același tip de modificări structurale, indiferent dacă pacientele au avut sau nu menstruație spontană. Îngroșarea și scleroza membranei proteice și subțierea cortexului acestora sunt caracteristice. Modificările ovarelor sunt secundare, fiind asociate cu excesul de androgeni în organism și cu o încălcare a funcției gonadotrope a glandei pituitare.