Amiloidoza și afectarea rinichilor - Cauze și patogeneză

Baza depozitelor tisulare de amiloid o reprezintă fibrilele de amiloid - structuri proteice speciale cu un diametru de 5-10 nm și o lungime de până la 800 nm, constând din 2 sau mai multe filamente paralele. Subunitățile proteice ale fibrilelor de amiloid sunt caracterizate printr-o orientare spațială specifică a moleculei - conformația pliată încrucișat-P. Aceasta determină proprietățile tinctoriale și optice inerente amiloidului. Cea mai specifică dintre ele este proprietatea de dublă refracție a fasciculului în timpul microscopiei preparatelor colorate cu roșu Congo în lumină polarizată, dând o strălucire verde-măr. Detectarea acestei proprietăți stă la baza diagnosticului de amiloidoză.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogeneza amiloidozei

În ciuda diferențelor dintre tipurile de proteine amiloide, mecanismele de formare a amiloidozei sunt similare. Principala condiție pentru dezvoltarea bolii este prezența unei anumite cantități, adesea crescute, de precursor amiloidogenic. Apariția sau creșterea amiloidogenității se poate datora eterogenității moleculare a proteinelor precursoare (variante de transtiretine, lanțuri ușoare cu substituții de aminoacizi, diverse izotipuri ale proteinei SAA) și, ca o consecință, circulației variantelor proteice cu hidrofobicitate generală crescută a moleculei și un raport perturbat al sarcinilor moleculare de suprafață, ceea ce duce la instabilitatea moleculei proteice și promovează agregarea acesteia într-o fibrilă amiloidă. Aceste mecanisme sunt observate în special în proteinele a căror funcție include necesitatea unei schimbări fiziologice de conformație. Astfel, aproape toate apolipoproteinele, a căror structură secundară se formează în timpul translocării colesterolului prin peretele vasului, participă la patogeneza diferitelor forme de amiloidoză.

În ultima etapă a amiloidogenezei, proteina amiloidă interacționează cu proteinele plasmatice sanguine și glicozaminoglicanii tisulari. În acest caz, depozitele de amiloid includ componenta P a amiloidului seric, sulfați de heparan și sulfați de dermatan ai glicocalixului interstițial. Pe lângă caracteristicile structurale, sunt importante și proprietățile fizico-chimice ale matricei intercelulare în care este asamblată fibrila amiloidă (de exemplu, pH-ul scăzut al interstițiului renal poate promova agregarea proteinelor încărcate negativ). În practica amiloidozei experimentale, este bine cunoscută capacitatea unei suspensii de mase de amiloid obținute din țesuturile animalelor afectate de amiloid de a-l provoca atunci când este administrată animalelor sănătoase (substanță care accelerează amiloidul). Capacitatea amiloidului de a se transmite este cunoscută și în practica clinică - la pacienții cu amiloidoză ATTR: în ciuda încetării circulației transtiretinei patologice după transplantul unui ficat sănătos, masa depozitelor de amiloid din inimă continuă să crească datorită captării transtiretinei normale, nemodificate. O formă particulară de amiloidoză infecțioasă este afectarea creierului în bolile prionice. Multe forme de amiloidoză sunt unite prin faptul că apar la bătrânețe și senilitate (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); acest lucru indică prezența mecanismelor de evoluție legată de vârstă a structurii unui număr de proteine către creșterea amiloidogenității și ne permite să considerăm amiloidoza ca fiind unul dintre modelele de îmbătrânire a organismului.

Caracteristicile principalelor tipuri de amiloidoză

Configurația β-pliată a fibrilei este asociată cu rezistența amiloidului la enzimele proteolitice ale matricei intercelulare, ceea ce determină acumularea sa semnificativă cu distrugerea progresivă a organului afectat și pierderea funcției sale. În ciuda eterogenității fibrilelor amiloide (glicoproteinelor), printre factorii amiloidogenici, rolul principal este atribuit labilității conformaționale a proteinelor precursoare ale amiloidului, specifice fiecărui tip de amiloidoză, al căror conținut în fibrilă atinge 80%.

Printre alte proteine amiloide, așa-numita componentă amiloidă P prezintă o importanță deosebită. Este un derivat al proteinei de fază acută sintetizată de ficat și este similară din punct de vedere structural cu proteina C reactivă. Capacitatea de a inhiba aderența celulară explică participarea proteinei amiloide P la limitarea reacției inflamatorii și blocarea autoimunității. Ca parte a amiloidului, componenta P protejează fibrilele de distrugerea enzimatică de către macrofagele amiloidoclaste. În funcție de proteina principală inclusă în fibrilele amiloide, se disting mai multe tipuri de amiloidoză.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Amiloidoza AA

Acest grup include amiloidoza reactivă (secundară); cele mai frecvente cauze ale acesteia sunt artrita reumatoidă (30-50%), bolile cronice purulente-distructive (osteomielită, bronșiectazie), bolile inflamatorii intestinale (colită ulcerativă, boala Crohn), tuberculoza, tumorile (cel mai adesea limfogranulomatoza și cancerul renal). Amiloidoza AA include și amiloidoza în criopirinopatii (de exemplu, în sindromul Muckle-Wells - febră periodică familială combinată cu surditate și urticarie), bolile periodice.

Boala periodică (febra mediteraneană familială) este o boală cu transmitere autosomal recesivă, care apare la locuitorii din zona Mediteranei: evrei, armeni, mai rar arabi, turci, precum și la locuitorii din Grecia, Italia și coasta Africii de Nord. Se caracterizează prin atacuri recurente de serozită aseptică (peritonită, pleurezie, sinovită), manifestată prin dureri abdominale, toracice, articulare, în combinație cu febră și, în 20-40% din cazuri, duce la dezvoltarea amiloidozei. Presupunerea despre natura ereditară a bolii periodice s-a bazat pe caracterul etnic al leziunii, natura familială a bolii și debutul bolii în copilărie. Conceptul genetic al bolii a fost confirmat în 1997, când gena MEFV (Febra Mediteraneană) a fost identificată pe brațul scurt al cromozomului 16. Gena MEFV, exprimată în principal de neutrofile, codifică sinteza proteinei pirine (marenostrină). Conform conceptelor moderne, pirina este principalul regulator al răspunsului inflamator al neutrofilelor. Sunt cunoscute peste 20 de mutații ale genei pirinei, asociate cu dezvoltarea bolilor periodice. Aceste mutații duc la sinteza unei proteine defective și, în cele din urmă, la o încălcare a controlului inflamației de către neutrofile, menținându-le constant potențialul proinflamator.

Legătura dintre o boală inflamatorie cronică ereditară și amiloidoza AA, care o complică, a condus la ipoteza unei predispoziții genetice la amiloidoză în boala periodică. Conceptul naturii ereditare a amiloidozei în această boală a existat mult timp, în ciuda faptului că era contrazis de același tip de ultrastructură amiloidă (proteina AA) ca și amiloidoza secundară, ceea ce a permis clasificarea amiloidozei în boala periodică ca reactivă, dezvoltată ca urmare a inflamației aseptice recurente. Doar descoperirea genei SAA pe cromozomul 11 și identificarea mutațiilor acesteia au făcut posibilă infirmarea ipotezei unei singure naturi genetice a bolii periodice și a amiloidozei și recunoașterea naturii secundare a acesteia din urmă.

AA-amiloidul se formează din precursorul proteic seric SAA - o proteină de fază acută sintetizată în mod normal de hepatocite, neutrofile și fibroblaste în cantități infime. Concentrația sa crește semnificativ sub influența interleukinelor-1 și -6, TNF-α ca răspuns la inflamație și creșterea tumorii. O creștere a conținutului de SAA în sânge joacă un rol major în patogeneza AA-amiloidozei.

Totuși, o concentrație mare de SAA nu este suficientă pentru a dezvolta amiloidoză - proteina precursoare trebuie să fie și amiloidogenă. Genotipul uman codifică 4 proteine SAA, dintre care doar SAA1 și SAA2 sunt proteine de fază acută. Dezvoltarea amiloidozei la om este asociată cu depunerea de SAA1; sunt cunoscute 5 izotipuri de SAA1, dintre care cea mai mare amiloidogenitate este atribuită izotipurilor 1a/a- și 18-. Etapa finală a amiloidogenezei - formarea fibrilelor amiloide din proteina precursoare are loc cu scindare incompletă de către proteazele asociate cu membrana de suprafață a monocitelor-macrofagelor. Agregarea ulterioară a proteinei AA în fibrile amiloide are loc și pe suprafața macrofagelor sub influența activatoare a enzimelor membranare. Stabilizarea fibrilei amiloide și scăderea bruscă a solubilității acestui complex macromolecular se datorează în mare măsură adăugării componentei P și interacțiunii cu polizaharidele interstițiale.

În amiloidoza AA, amiloidul se găsește în diverse organe: rinichi, ficat, splină, glande suprarenale, tract gastrointestinal. Cu toate acestea, tabloul clinic și prognosticul sunt determinate de afectarea renală.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Amiloidoza AL

Amiloidoza AL include amiloidoza primară (idiopatică) și amiloidoza asociată cu mielomul, în care se dezvoltă la 7-10% dintre pacienți. Conform conceptelor moderne, amiloidoza AL primară și mielomul (atât asociate cu amiloidoza, cât și necombinate cu aceasta) sunt considerate în cadrul unei singure discrazii limfocitare B - proliferarea unei clone anormale de plasmocite sau celule B în măduva osoasă cu producție excesivă de imunoglobulină monoclonală cu amiloidogenitate. Proteina precursoare în amiloidoza AL este considerată a fi lanțurile ușoare monoclonale de imunoglobuline, de la al căror nume provine abrevierea L, iar în amiloidoza primară, lanțurile ușoare de tip A se găsesc de 3 ori mai des decât cele de tip K, spre deosebire de mielomul, care se caracterizează prin predominanța lanțurilor ușoare de tip K. În formarea amiloidului AL, o încălcare a proteolizei lanțurilor ușoare cu formarea de fragmente polipeptidice capabile de agregare este de mare importanță.

Amiloidoza AL este un proces generalizat cu afectare predominantă a inimii, rinichilor, tractului gastrointestinal, sistemului nervos și pielii.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Amiloidoza ATTR

Amiloidoza ATTR include polineuropatia amiloidă familială, moștenită autosomal dominant, și amiloidoza senilă sistemică. Proteina precursoare în această formă de amiloidoză este transtiretina, o componentă a moleculei de prealbumină sintetizată de ficat și care acționează ca o proteină de transport a tiroxinei.

S-a stabilit că amiloidoza ATTR ereditară rezultă dintr-o mutație a genei care codifică transtiretina, ceea ce duce la substituția aminoacizilor în molecula TTR. Există mai multe tipuri de neuropatie amiloidă ereditară: portugheză, suedeză, japoneză și altele. În cea mai frecventă variantă familială (portugheză), metionina este înlocuită cu valină la poziția 30 de la capătul N-terminal al moleculei de transtiretină, ceea ce crește amiloidogenitatea proteinei precursoare și facilitează polimerizarea acesteia în fibrile amiloide. Sunt cunoscute mai multe variante de transtiretine, ceea ce explică diversitatea formelor clinice de neuropatie ereditară.

Clinic, această boală este caracterizată prin neuropatie periferică și autonomă progresivă, care este combinată cu afectarea inimii, rinichilor și a altor organe de diferite grade.

Amiloidoza senilă sistemică se dezvoltă după 70 de ani ca urmare a modificărilor conformaționale legate de vârstă ale transtiretinei normale, care aparent îi sporesc amiloidogenitatea. Organele țintă ale amiloidozei senile sunt inima, vasele cerebrale și aorta.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Alte forme de amiloidoză

Formele familiale de amiloidoză includ și AGel, AFib și ALys, mai rare, în care formele mutante de gelsolină, fibrinogen și, respectiv, lizozim au amiloidogenitate.

În aceste forme de amiloidoză, se observă afectarea predominantă a rinichilor, însă amiloidoza cu gelsolină se caracterizează printr-o combinație de nefropatie cu distrofie reticulară corneană și neuropatie periferică (nervii cranieni sunt afectați predominant).

În prezent, sunt cunoscute peste 20 de proteine precursoare amiloidogene și, în consecință, forme clinice de amiloidoză. Astfel, AR-amiloidul este baza morfologică a bolii Alzheimer, AIAPP-amiloidul - diabetul de tip 2, însă, pentru aceste forme de amiloidoză, afectarea renală nu are de obicei o semnificație clinică semnificativă.

Amiloidoza AR ₂ M (asociată cu hemodializa cronică) este de mare importanță în practica nefrologică. Proteina precursoare a acestei forme de amiloidoză, beta ₂ -microglobulina, este prezentă în mod normal în sânge, urină, lichidele cefalorahidian și sinovial. În condiții de funcție renală normală, concentrația sa în sânge este de 1-2 mg/l. Această proteină este filtrată în glomerulii renali și metabolizată după reabsorbție în tubulii proximali. La pacienții cu insuficiență renală cronică, concentrația de beta ₂ -microglobulină din sânge crește, corelându-se cu conținutul de creatinină, dar atinge valorile maxime (de 20-70 de ori mai mari decât în mod normal) după câțiva ani de hemodializă regulată. Deoarece beta ₂ -microglobulina nu este eliminată în timpul procedurii, există premise pentru dezvoltarea amiloidozei după 7 ani de tratament sau mai mult. La pacienții cu vârsta peste 60 de ani, amiloidoza dializată se dezvoltă mai rapid. Pe lângă concentrația mare a proteinei precursoare, alți factori joacă, de asemenea, un rol semnificativ în patogeneza amiloidozei dializate. Amiloidogenitatea beta ₂ -microglobulinei crește odată cu proteoliza incompletă asociată cu acțiunea citokinelor (interleukinele-1 și -6, TNF-α), a căror producție de către monocite este stimulată de componentele dializatului și ale membranei de dializă. S-a constatat că beta ₂ -microglobulina are o activitate ridicată de legare a colagenului, care crește odată cu creșterea concentrației sale în sânge. În plus, s-a demonstrat afinitatea beta ₂ -microglobulinei pentru glicozaminoglicanii cartilajului, ceea ce poate explica depunerea predominantă de fibrile amiloide în țesuturile articulare. În acest tip de amiloidoză, se observă deteriorarea oaselor și a țesuturilor periarticulare, mai rar - a vaselor.

Clasificarea amiloidozei

Până de curând, clasificarea general acceptată a amiloidozei se baza pe prezența bolii care o provoca. După ce s-a dovedit că heterogenitatea amiloidului se datorează diversității proteinelor precursoare serice și există o legătură între formele clinice ale bolii și tipul acestor proteine, a fost creată o clasificare a amiloidozei bazată pe tipul biochimic al proteinei precursoare.

Proteină amiloidă	Proteină precursoare	Forma clinică a amiloidozei
AA	Proteină SAA	Amiloidoza secundară în bolile inflamatorii cronice, inclusiv boala periodică și sindromul Muckle-Wells
AL	Lanțuri lambda, lanțuri ușoare k ale imunoglobulinelor	Amiloidoza în discraziile plasmocitare - idiopatică, în mielom și macroglobulinemie Waldenstrom
ATTR	Transtiretină	Forme familiale de amiloidoză polineuropatică, cardiopatică și alte tipuri de amiloidoză, amiloidoză senilă sistemică
Abeta2M	Beta 2 -Microglobulină	Amiloidoză prin dializă
AGel	Gelsolin	Polineuropatia amiloidă familială finlandeză
AApoAI	Apolipoproteina AI	Polineuropatia amiloidă (tipul III, conform lui van Allen, 1956)
Fibră atrială	Fibrinogen	Nefropatie amiloidă
Abeta	Proteină beta	Boala Alzheimer, sindromul Down, hemoragia cerebrală ereditară cu amiloidoză (Holland)
APrpscr	Proteină prionică	Boala Creutzfeldt-Jakob, boala Gertsmann-Straussler-Scheinker
AAN	Factorul natriuretic atrial	Amiloidoză atrială izolată
AIAPP	Amilin	Amiloidoză izolată în insulele Langerhans în diabetul de tip 2, insulinom
ACal	Procalcitonină	Pentru cancerul medular tiroidian
ACys	Cistatina C	Hemoragie cerebrală ereditară cu amiloidoză (Islanda)

Conform clasificării moderne, toate tipurile de amiloidoză sunt desemnate printr-o abreviere, în care prima literă A înseamnă „amiloidoză”, iar următoarele litere sunt denumirile abreviate ale principalelor proteine fibrilare ale amiloidului: A - proteina amiloidă A, L - lanțuri ușoare de imunoglobuline, TTR - transtiretină, P2M - beta2-microglobulină etc. Din punct de vedere clinic, este recomandabil să se facă distincția între formele sistemice sau generalizate și cele locale de amiloidoză. Printre formele sistemice, principalele sunt considerate a fi AA, AL, ATTR și Abeta ₂ M-amiloidoză.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]