Țintă descoperită pentru neutralizarea proteinelor toxice în boala Parkinson

Cercetătorii de la UAB (Universitatea Autonomă din Barcelona) au identificat un loc în agregatele timpurii ale proteinei alfa-sinucleină care poate fi vizat pentru a împiedica transformarea acesteia în fibrile amiloide toxice care se acumulează în creierul persoanelor cu boala Parkinson.

Descoperirea a fost publicată recent în Journal of the American Chemical Society, într-un studiu care aprofundează înțelegerea proprietăților structurale ale acestor agregate inițiale, sau oligomeri, și deschide calea către dezvoltarea de noi strategii terapeutice pentru inactivarea lor.

Studiul a fost realizat de oamenii de știință Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols și Irantzu Palhares de la Institutul de Biotehnologie și Biomedicină (IBB) și de la Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară.

Agregarea alfa-sinucleinei este o caracteristică a bolii Parkinson și a altor sinucleinopatii. Este un proces dinamic în care proteina se auto-asamblează pentru a forma oligomeri care în cele din urmă se dezvoltă în fibrile amiloide toxice ce se acumulează în creierul pacientului.

Oligomerii de alfa-sinucleină joacă un rol cheie în dezvoltarea și progresia bolii și, prin urmare, reprezintă ținte terapeutice și diagnostice promițătoare, în special în stadiile incipiente ale bolii. Cu toate acestea, natura lor tranzitorie și extrem de dinamică limitează studiul structurii lor și complică dezvoltarea terapiilor care vizează blocarea lor.

Într-un studiu anterior, cercetătorii au descoperit că o moleculă mică, peptida bacteriană PSMα3, inhibă agregarea alfa-sinucleinei prin legarea la oligomeri, blocând fibrilizarea și suprimând neurotoxicitatea. În acest studiu, au determinat unde, cum și când are loc această legare în oligomeri, identificând o regiune cheie pentru procesul de conversie structurală asociat cu patogeneza bolii Parkinson.

„Am identificat o secvență structurală necesară pentru a converti oligomerii în fibrile, deschizând astfel un nou domeniu pentru dezvoltarea de molecule care vizează oligomerii. Folosind acest domeniu, putem proiecta noi molecule care imită proprietățile PSMα3 cu o afinitate și o potență mult mai mari”, explică Ventura, directorul Grupului de Cercetare a Plierii Proteinelor și a Bolilor Conformaționale de la IBB și coordonatorul studiului.

Combinând analize structurale, biofizice și biochimice, cercetătorii au descoperit că PSMα3 acționează prin legarea la un capăt al alfa-sinucleinei (capătul N-terminal), care reglează procesul de conversie a oligomerilor în fibrile. Atunci când este legată, peptida acoperă două mici regiuni adiacente ale proteinei, P1 și P2, care s-au dovedit a fi esențiale pentru această tranziție patologică.

„Această regiune este o țintă terapeutică ideală, deoarece este recunoscută de peptide doar atunci când acestea fac parte din oligomeri, permițându-ne să țintim agregatele fără a afecta forma monomerică funcțională a alfa-sinucleinei, care este esențială pentru funcția normală a creierului”, spune Ventura.

Studiul are, de asemenea, implicații pentru o mai bună înțelegere a mecanismelor moleculare ale formei ereditare a bolii Parkinson. Această formă, care afectează de obicei persoanele la o vârstă mai tânără, este adesea asociată cu mutații situate în regiunea P2 a alfa-sinucleinei, cum ar fi mutația G51D, care provoacă una dintre cele mai agresive forme ale bolii.

Cercetătorii au arătat că mutația G51D din regiunea critică identificată provoacă fluctuații conformaționale care încetinesc conversia oligomerilor în fibrile. Această încetinire duce la acumularea de oligomeri toxici, cu viață lungă, care sunt procesați ineficient de chaperonele moleculare care încearcă să îi dezagregeze.

„Descoperirea noastră ar putea duce la dezvoltarea unor peptide specifice care pot viza aceste forme mutate de alfa-sinucleină și, prin urmare, la o abordare personalizată a terapiei pentru cei care suferă de forma ereditară a bolii Parkinson. Lucrăm deja la dezvoltarea acestor molecule”, spune Ventura.