O moleculă mică este promițătoare pentru repararea tecii de mielină

Tratați cu un nou inhibitor al funcției proteinelor numit ESI1, șoarecii care imită simptomele sclerozei multiple (SM) și celulele creierului uman crescute în laborator au demonstrat capacitatea de a restabili tecile vitale de mielină care protejează funcția axonilor sănătoși.

Descoperirea, publicată în revista Cell, pare să depășească dificultățile care au împiedicat mult timp încercările anterioare de a inversa forma de leziuni nervoase care privează persoanele cu scleroză multiplă de controlul motor și reduce treptat funcția cognitivă la multe persoane pe măsură ce îmbătrânesc.

„În prezent, nu există terapii eficiente pentru repararea leziunilor mielinei în bolile demielinizante devastatoare, cum ar fi scleroza multiplă”, spune autorul corespondent Q. Richard Lu, doctor în filosofie, expert în cercetarea creierului la Spitalul de Copii din Cincinnati. „Aceste descoperiri sunt semnificative deoarece sugerează noi căi de tratament care ar putea schimba accentul terapeutic de la gestionarea simptomelor la promovarea activă a reparării și regenerării mielinei.”

Stimularea vindecării prin îndepărtarea obstacolelor

Descoperirea critică care a condus la noile descoperiri a fost observația că zonele afectate ale creierului în scleroza multiplă conțin încă tipul de celule necesare pentru repararea leziunilor mielinei, dar boala activează alte tipuri de celule și semnale care lucrează împreună pentru a suprima funcția de reparare.

Aceste celule utile din creier, numite oligodendrocite, sunt responsabile de producerea tecilor de mielină care înfășoară axonii celulelor nervoase, ca o izolație plastică în jurul unui fir. Atunci când mielina protectoare este deteriorată, fie din cauza unei boli, fie din cauza uzurii cauzate de vârstă, semnalizarea nervoasă este perturbată. În funcție de direcția în care duc nervii deteriorați, aceste perturbări pot afecta mișcarea, vederea, gândirea și multe altele.

În esență, echipa de cercetare a găsit o modalitate de a debloca procesul de reparare suprimat, eliberând oligodendrocitele (OL) pentru a-și face treaba.

Identificarea modificărilor și semnalelor genetice implicate în procesul de supresie a reparării și găsirea unui compus sub formă de moleculă mică care ar putea inversa supresia a fost o sarcină complexă. Proiectul, care s-a desfășurat pe parcursul a mai mult de cinci ani, a implicat patru coautori și 29 de coautori de la Centrul de Copii din Cincinnati, Universitatea din Cincinnati și alte 14 instituții, inclusiv universități din Australia, China, Germania, India, Singapore și Regatul Unit.

Principalele constatări ale echipei:

Identificarea unui mecanism care previne producerea de mielină în scleroza multiplă

Analiza țesutului autoptic conservat a arătat că OL-urile din leziunile sclerozei multiple nu au o marcă histonică activatoare numită H3K27ac, în timp ce exprimă niveluri ridicate ale altor două marcă histone represive, H3K27me3 și H3K9me3, asociate cu reducerea la tăcere a activității genetice.

Găsirea unui compus care poate inversa supresia

Echipa de cercetare a examinat o bibliotecă de sute de compuși cu molecule mici, despre care se știe că vizează enzimele care pot modifica expresia genelor și pot afecta OL-urile suprimate. Echipa a descoperit că compusul ESI1 (inhibitor-1 al silențierii epigenetice) a fost de aproape cinci ori mai puternic decât orice alt compus examinat.

Compusul a triplat nivelurile markerului histonic dorit H3K27ac în OL-uri, reducând în același timp dramatic nivelurile a două markeri histonice represive. În plus, studiul a dezvăluit o nouă modalitate prin care ESI1 promovează crearea unor noduri de reglare speciale fără membrană, cunoscute sub numele de „condensate biomoleculare”, în interiorul nucleului celular, care controlează nivelurile de grăsimi și colesterol.

Aceste noduri acționează ca puncte focale pentru creșterea producției de grăsimi esențiale și colesterol necesare pentru a crea mielină, o componentă importantă a fibrelor nervoase.

Demonstrează beneficii la șoareci și țesuturi umane cultivate în laborator

Atât la șoarecii în vârstă, cât și la șoarecii care imită scleroza multiplă, tratamentul cu ESI1 a stimulat producția de teacă de mielină și a îmbunătățit funcția neurologică pierdută. Testele au inclus urmărirea activării genelor, măsurarea microscopică a noilor teci de mielină din jurul axonilor și observarea faptului că șoarecii tratați au fost mai rapizi la finalizarea unui labirint acvatic.

Echipa a testat apoi tratamentul pe celule cerebrale umane cultivate în laborator. Echipa a folosit un tip de organoid cerebral numit organoide de mielină, care sunt mult mai simple decât creierele complete, dar produc în continuare celule mielinizante complexe. Când organoidele au fost expuse la ESI1, tratamentul a alungit teaca de mielină a celulelor mielinizante, arată studiul.

Consecințe și pași următori

Scleroza multiplă este cea mai cunoscută dintre numeroasele boli neurodegenerative majore. Noile descoperiri ar putea inspira o nouă abordare pentru stoparea efectelor degenerative ale acestor afecțiuni, spune Lu.

Tratamentele de regenerare a mielinei pot fi, de asemenea, utile pentru persoanele care se recuperează după leziuni ale creierului și măduvei spinării.

Însă cea mai amplă implicație a cercetării este posibilitatea ca ESI1 sau compuși similari să poată fi utilizați pentru a încetini sau chiar a inversa pierderile cognitive care apar adesea odată cu vârsta. Numeroase studii au arătat că pierderea mielinei joacă un rol în declinul cognitiv legat de vârstă, spune Lu.

Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a determina dacă ESI1 poate fi inclus în studii clinice ca un potențial tratament. De exemplu, efectele ESI1 ar putea necesita modificarea prin ajustarea dozei și a duratei tratamentului sau prin utilizarea „terapiei pulsate” în anumite intervale de timp. De asemenea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a determina dacă se pot dezvolta compuși și mai eficienți decât ESI1.

„Acest studiu este doar începutul”, spune Lu. „Înainte de descoperirea ESI1, majoritatea oamenilor de știință credeau că eșecul remielinizării în scleroza multiplă se datora dezvoltării progenitorilor opriți. Acum demonstrăm că inversarea reglajului negativ al OL-urilor prezente în creierul lezat poate permite regenerarea mielinei.”