Medicamentul reprogramează macrofagele și inhibă creșterea tumorilor de prostată și vezică urinară

O nouă terapie care reprogramează celulele imune pentru a stimula activitatea antitumorală a ajutat la reducerea tumorilor de prostată și vezică urinară greu de tratat la șoareci, potrivit unei descoperiri realizate de oamenii de știință de la Centrul de Cancer Johns Hopkins Kimmel și Institutul Bloomberg Kimmel pentru Imunoterapie împotriva Cancerului, precum și de la Grupul de Cercetare pentru Descoperirea Medicamentelor Johns Hopkins.

Imunoterapiile, care ajută sistemul imunitar să recunoască și să combată tumorile, au revoluționat tratamentul multor tipuri de cancer. Cu toate acestea, aceste terapii, care stimulează producția și activarea celulelor T care distrug tumorile, nu au fost eficiente împotriva formelor agresive de cancer de prostată și de vezică urinară.

Domeniul oncologiei s-a străduit mult timp să înțeleagă de ce imunoterapiile nu funcționează eficient împotriva acestor tipuri de cancer și cum să le îmbunătățească performanța. Autoarea principală a studiului, Jelani Zarif, doctor în oncologie, profesor de oncologie la Johns Hopkins, și colegii săi au suspectat că celulele imune numite macrofage erau de vină. În anumite afecțiuni, macrofagele ajută tumorile să crească și suprimă activitatea celulelor T, slăbind răspunsul imun la cancer.

„Obiectivul muncii noastre este de a reprograma macrofagele asociate tumorii, care suprimă imunitatea, în celule imune care stimulează un răspuns antitumoral pentru a îmbunătăți răspunsurile terapeutice la imunoterapii și alte tratamente standard pentru cancer”, spune Zarif.

Macrofagele imunosupresoare depind de aminoacidul glutamină. Zarif și colegii săi au arătat anterior că precursorii macrofagelor numiți monocite se dezvoltă în macrofage imunoactivatoare atunci când sunt cultivați în laborator fără glutamină. În schimb, atunci când monocitele sunt cultivate cu glutamină, acestea devin macrofage imunosupresoare.

Zarif și echipa sa au emis ipoteza că medicamentele care blochează accesul celulelor imune la glutamină ar schimba echilibrul macrofagelor către tipul imunostimulator și ar ajuta la micșorarea tumorilor. Cercetările au arătat că un medicament numit 6-diazo-5-oxo-L-norleucină (DON), care privează tumorile de glutamină, micșorează tumorile care depind de glutamină pentru a crește. Cu toate acestea, dezvoltarea medicamentului ca terapie împotriva cancerului a fost oprită cu zeci de ani în urmă din cauza toxicității sale gastrointestinale și a efectelor secundare nocive.

În schimb, Zarif a folosit un medicament experimental blocant al glutaminei, dezvoltat de coautorii studiului, Barbara Slusher, PhD, directoarea Grupului de Cercetare pentru Descoperirea Medicamentelor de la Johns Hopkins, și Jonathan Powell, MD, fost director asociat al Institutului Bloomberg-Kimmel pentru Imunoterapia Cancerului. Medicamentul, JHU083, este un tip de moleculă numită promedicament pe care celulele din interiorul corpului o transformă într-un medicament activ.

Mai exact, JHU083 se poate transforma în forma sa activă, blocantă a glutaminei, doar în interiorul unei tumori, prevenind efectele secundare dăunătoare în alte părți ale corpului. Studiile arată că medicamentul micșorează tumorile, reduce răspândirea cancerului și crește rata de supraviețuire la animalele cu cancer de piele, colon, sânge și creier, precum și la unele forme dificil de tratat de cancer de sân.

„Barbara Slusher și echipa sa au modificat chimia medicamentului astfel încât acesta să circule inactiv în tot organismul și să fie activat doar atunci când atinge celulele canceroase”, explică Zarif. „Deoarece forma activă este eliberată doar în celulele canceroase, se pot administra doze mai mici, reducând și mai mult riscul de efecte secundare.”

Zarif și colegii săi au demonstrat că JHU083 a blocat utilizarea glutaminei în tumorile de prostată și vezică urinară la șoareci, reducând creșterea tumorii și provocând moartea celulelor tumorale. De asemenea, a reprogramat macrofagele imunosupresoare în macrofage imunostimulatoare. Macrofagele însele au început să distrugă celulele tumorale. De asemenea, acestea au ajutat la recrutarea celulelor T și a celulelor natural killer în tumori.

Adăugarea unei imunoterapii numite inhibitor de punct de control, care stimulează activarea celulelor T în tumori, nu a crescut efectele JHU083. Zarif a explicat că acest lucru se datorează probabil faptului că tumorile tratate cu JHU083 aveau deja o activitate imună antitumorală semnificativă.

„JHU083 ar putea fi o terapie anticancerigenă promițătoare pentru tumorile cu macrofage imunosupresoare și prea puține celule T”, spune el. „De asemenea, ar putea fi un agent promițător pentru tumorile care nu răspund la inhibitorii punctelor de control.”

Zarif intenționează să colaboreze cu colegii de la Johns Hopkins pentru a începe un studiu clinic al JHU083 la pacienți cu forme dificil de tratat de cancer de prostată sau de vezică urinară, pentru a testa dacă acesta micșorează tumorile și previne metastazele. De asemenea, ei doresc să continue să studieze dacă combinarea JHU083 cu alte tratamente îi îmbunătățește eficacitatea împotriva tumorilor.

Studiul a fost publicat în revista Cancer Immunology Research.