Legătura dintre gena APOE4 și debutul precoce al bolii Alzheimer

Într-un studiu recent publicat în Nature Medicine, cercetătorii au examinat impactul homozigoției APOE4 (prescurtare de la apolipoproteina E4) asupra bolii Alzheimer (BA) utilizând analize patologice, clinice și ale biomarkerilor. Aceștia au descoperit că homozigoții APOE4 prezintă patologie BA și niveluri ridicate de biomarkeri BA începând cu vârsta de 55 de ani, reprezentând o variantă distinctă a BA și o nouă țintă pentru terapie.

Boala Alzheimer (BA) este asociată atât cu variante genetice rare, cât și comune, care contribuie la patogeneza sa. Mutațiile în gene precum APP, PSEN1 și PSEN2 cauzează BA autosomal dominantă cu debut precoce (ADAD), în timp ce multe alte gene cresc riscul de BA sporadică. APOE este un factor de risc genetic semnificativ, homozigoții APOE4 având un risc semnificativ mai mare de demență BA pe parcursul vieții, comparativ cu heterozigoții sau non-purtătorii. Cu toate acestea, predictibilitatea debutului simptomelor la homozigoții APOE4 nu a fost studiată amănunțit. Secvența previzibilă a modificărilor patologice, ale biomarkerilor și clinice în BA determinată genetic oferă informații despre fiziopatologia BA. Deși studiile anterioare au evaluat efectul APOE asupra modificărilor biomarkerilor, puține au analizat efectul dozajului genic asupra categoriilor de biomarkeri BA la homozigoții APOE4. Înțelegerea acestor influențe genetice poate ajuta la dezvoltarea de strategii individualizate de prevenție și abordări de tratament pentru astm.

Prin urmare, scopul acestui studiu a fost de a evalua modificările patologice, clinice și ale biomarkerilor la indivizii cu homozigoție APOE4 pentru a determina dacă aceștia pot fi clasificați ca un tip distinct de demență determinată genetic, reprezentând potențial una dintre cele mai frecvente boli monogenice.

Acest studiu a utilizat două surse separate de date umane:

1. un studiu neuropatologic care a utilizat date de la donatori de creier de la Centrul Național de Coordonare a Boalei Alzheimer (NACC) (n = 3.297) și
2. analiza in vivo a cinci cohorte clinice cu biomarkeri diferiți (n = 10.039).

Studiul a inclus persoane din NACC cu evaluare neuropatologică, date despre haplotipul APOE, evaluare clinică și informații despre vârsta la debut. În plus, cinci cohorte clinice au inclus date din Inițiativa de Neuroimagistică a Boalei Alzheimer, studiul A4, studiul ALFA, Registrul de Prevenire a Boalei Alzheimer din Wisconsin și proiectul OASIS3. Aceste cohorte au acoperit o varietate de biomarkeri, cu accent pe boala Alzheimer preclinică. Toate datele disponibile privind diagnosticul clinic și haplotipul APOE au fost utilizate la participanți.

Pentru analiza biochimică, s-au colectat măsurători ale biofluidelor de la 1.665 de participanți din trei locații. Tehnologia Elecsys a fost utilizată pentru a analiza lichidul cefalorahidian (LCR) Aβ1–42 și pTau181 și SIMOA (prescurtare de la single-molecule array) pentru pTau și NfL plasmatice. Măsurătorile Aβ1–40 nu au fost disponibile în trei locații, iar raporturile Aβ1–42 sau Aβ1–40 nu au fost incluse.

Pentru imagistica cerebrală, volumul hipocampului a fost evaluat utilizând RMN ponderat T1 (imagistica prin rezonanță magnetică) la 5.108 participanți. În plus, s-a efectuat imagistica PET cu amiloid (tomografie cu emisie de pozitroni) utilizând diverși trasori la 7.490 de participanți, iar 1.267 de participanți au fost supuși imagisticii PET cu tau și flortaucipir.

În plus, studiul a utilizat diverse metode statistice, inclusiv teste chi-pătrat, teste Kruskal-Wallis, comparații pe perechi, analiza supraviețuirii Kaplan-Meier, modelul de regresie Cox și testul t Welch.

În datele postmortem, homozigoții APOE4 au prezentat în mod constant scoruri ridicate sau intermediare pentru modificările neuropatologiei Alzheimer în toate grupele de vârstă. Analiza biomarkerilor in vivo a arătat că homozigoții APOE4 au avut niveluri semnificativ mai mari de biomarkeri anormali comparativ cu homozigoții APOE3 începând cu vârsta de 55 de ani și cu penetranță aproape completă a nivelurilor anormale ale biomarkerilor până la vârsta de 65 de ani.

Homozigoții APOE4 prezintă un debut mai precoce al simptomelor bolii Alzheimer (BA), afectării cognitive ușoare, demenței și decesului, comparativ cu homozigoții APOE3. Predictibilitatea timpului de debut al simptomelor la homozigoții APOE4 este comparabilă cu cea a persoanelor cu mutații PSEN1 și sindrom Down.

Biomarkerii AD la homozigoții APOE4 au prezentat anomalii precoce, cu modificări ale nivelurilor proteinei Aβ1-42 din lichidul cefalorahidian (LCR) și ale scorurilor Centiloid înainte de vârsta de 50 de ani. Creșteri ale nivelurilor de tau fosforilat (pTau) din LCR și plasmatic au fost observate la începutul anilor '50, cu aproximativ 10-15 ani înainte de debutul simptomelor. Nivelurile proteinelor lanțului ușor al neurofilamentului au crescut brusc, indicând neurodegenerare, în timp ce atrofia hipocampică a început mai devreme, sugerând o traiectorie distinctă a biomarkerilor legați de APOE4. Modelarea integrată a evidențiat asemănări în modificările biomarkerilor între homozigoții APOE4, ADAD și sindromul Down, cu diferențe notabile în atrofia hipocampică. Modificările biomarkerilor în stadiul de demență AD nu au arătat diferențe semnificative între haplotipurile APOE, sugerând consecvența patologiei indiferent de genotip și vârstă. În plus, s-au constatat efecte clare ale dozajului genic la heterozigoții APOE3 și APOE4 în ceea ce privește neuropatologia, modificările cognitive, vârsta la deces și profilurile biomarkerilor.

În ciuda analizei la scară largă a homozigoților APOE4, studiul este limitat de eroarea de eșantionare convențională, precum și de variabilitatea dintre seturile de date, lipsa datelor Aβ1-40, designul transversal și demografia participanților predominant albi. Studiile viitoare vor prioritiza includerea unor populații diverse pentru a înțelege pe deplin impactul APOE4 asupra riscului de Alzheimer.

În concluzie, studiul oferă dovezi convingătoare că homozigoții APOE4 reprezintă o manifestare genetică distinctă a bolii Alzheimer. Această constatare are implicații semnificative pentru sănătatea publică, practicile de consiliere genetică pentru purtători și direcția viitoarelor inițiative de cercetare.