Cum „învață” sistemul imunitar al copiilor să recunoască streptococul A - și ce înseamnă acest lucru pentru un viitor vaccin

Streptococcus pyogenes – streptococul de grup A menționat anterior – pare un companion inofensiv al răcelii, dar este responsabil pentru amigdalită, impetigo (piodermie), scarlatină și, în cazuri severe, cardiopatie reumatică. Este asociat cu aproximativ o jumătate de milion de decese în fiecare an, principala povară fiind asupra țărilor cu venituri mici și medii. Un vaccin ar putea schimba radical situația, dar există o întrebare fundamentală pe parcurs: ce mecanisme naturale de apărare se formează la oameni și ce „vizează” bacteriile?

O echipă de cercetători din Gambia a răspuns la această întrebare în cel mai „viu” mod posibil: au observat familii timp de un an, efectuând în mod regulat probe de gât și piele, precum și analize de sânge - de la nou-născuți la vârstnici. Rezultatul este un „film” rar, detaliat, despre modul în care imunitatea umorală (anticorpii) se dezvoltă la oameni pe măsură ce intră în contact cu bacteriile și ce anticorpi sunt asociați cu o protecție reală împotriva noilor episoade de infecție. Studiul a fost publicat în revista Nature Medicine.

Ce s-a studiat mai exact?

Oamenii de știință au analizat anticorpii împotriva a două clase de ținte bacteriene:

1. Antigenele conservate sunt regiuni comune multor tulpini:

• SLO (streptolizina O): o toxină care distruge celulele sanguine.
• SpyCEP: O enzimă care „taie” moleculele de semnalizare (cum ar fi IL-8), împiedicând celulele imune să ajungă la locul infecției.
• SpyAD: O proteină multifuncțională importantă pentru atașarea și diviziunea bacteriilor.
• GAC: grupează carbohidrații de pe suprafața streptococului.

În plus, DNaza B a fost măsurată, adesea ca un „semnal” al contactului recent cu bacteriile.

2. Proteina M este cea mai „imunogenă” de pe suprafața S. pyogenes. Vârful său variază foarte mult de la o tulpină la alta (există sute de astfel de tulpini, de unde și denumirea de „tipuri emm”). Anticorpii împotriva acesteia sunt de obicei specifici tipului: acționează foarte bine asupra tipului „lor”, dar sunt mai slabi la altele.

În același timp, au fost efectuate teste funcționale: serul cu un nivel ridicat al acestor anticorpi chiar face ceva - blochează toxina, interferează cu enzima, ajută celulele imune să „mănânce” bacteriile.

Design: de la maternitate la curte

• Cohorta mamă-sugar (94 de perechi): sânge matern și din cordonul ombilical la naștere, apoi în mai multe momente din primul an de viață al copilului.
• Gospodării (SpyCATS): 442 de persoane în 44 de familii, vizite lunare plus vizite neprogramate pentru simptome. Peste 13 luni: 108 episoade de boală (în mare parte piodermite) și 90 de episoade de purtător (bacterii prezente, fără simptome).

Acest lucru este important: în Gambia, piodermia și portajul nu sunt neobișnuite, copiii intră adesea în contact cu diferite tulpini destul de devreme.

Cel mai interesant - punct cu punct

1) Anticorpii materni sunt prezenți... și dispar rapid

Prin intermediul placentei, sugarii primesc niveluri destul de bune de IgG împotriva SLO/SpyAD/SpyCEP (și mai rău - împotriva carbohidraților GAC). Dar în primele luni, acești anticorpi scad. Până la vârsta de 9-11 luni, aproximativ fiecare al patrulea copil (23%) prezintă un „salt” serologic - un semn sigur al primului contact cu bacteria și al începutului formării propriei protecții.

2) Creșterea numărului de anticorpi este cea mai puternică la copiii sub 2 ani

Și asta după orice evenimente: amigdalită, piodermie și chiar transport asimptomatic - atât în faringe, cât și pe piele. Este logic: cu cât bara „de bază” este mai mică, cu atât „unda” este mai mare după întâlnirea cu antigenul.

3) Constatare cheie: Nivelurile ridicate de anticorpi împotriva SLO, SpyAD și SpyCEP sunt asociate cu un risc mai mic de evenimente noi

Autorii au demonstrat cu atenție că, dacă nivelul de IgG la acești trei antigeni conservatori este peste un anumit prag, șansa ca un episod confirmat prin cultură (boală sau purtător) să apară în următoarele săptămâni este mai mică. Iar efectul a persistat chiar dacă am luat în considerare vârsta, sexul, mărimea familiei și... nivelurile de anticorpi împotriva proteinei M.

Traducere în limbajul uman: anticorpii împotriva țintelor comune ale tulpinilor nu sunt doar un grafic frumos. Ei sunt cu adevărat conectați la o protecție practică.

Mai mult, dacă mai mulți dintre acești anticorpi erau la niveluri ridicate simultan, protecția părea mai puternică - ca niște straturi de armură.

4) Acești anticorpi chiar „funcționează”?

Da. Unde IgG „de legare” au fost mai mari:

• serul a fost mai eficient în suprimarea hemolizei cauzate de toxina SLO,
• a interferat mai puternic cu capacitatea enzimei SpyCEP de a „tăia” IL-8,
• o creștere semnificativă a opsonifagocitozei (celulele imune „ambalează” mai ușor țintele) - atât cu particule, cât și cu bacterii emm1 întregi.

5) Dar anticorpii împotriva proteinei M?

De asemenea, acestea cresc după evenimente - dar, așa cum era de așteptat, mai puternic față de tipul „lor” (omolog), mai slab față de „rudele” din cadrul clusterului și aproape deloc față de „străini”. Anticorpii „relevanti pentru cluster” mai mari împotriva proteinei M au fost, de asemenea, asociați cu o scădere a riscului. Dar - și acest lucru este important - chiar și ținând cont de anticorpii anti-M, legătura dintre protecție și anticorpii împotriva SLO/SpyAD/SpyCEP a rămas independentă.

De ce este acesta un pas important pentru vaccin

Există două strategii principale:

• Vaccinuri multivalente pe bază de proteine M: oferă un „cocktail” cu cele mai comune tipuri de EMM și speră la protecție încrucișată în cadrul „grupurilor”. Problema este că în țări precum Gambia, tulpinile sunt extrem de diverse și este dificil să ajungi „în vârf”.
• Vaccinuri pentru antigene conservative (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC etc.): teoretic o „umbrelă largă” împotriva multor tulpini.

Noutatea acestui studiu constă în faptul că s-a demonstrat în viața reală: nivelurile ridicate de anticorpi împotriva SLO/SpyAD/SpyCEP sunt legate de protecție. Nu doar la șoareci și într-o eprubetă. Acesta este un argument serios în favoarea includerii acestor ținte în vaccinurile candidate, în special pentru regiunile cu o „grădină zoologică” pestriță de tipuri de EMM.

Când să vaccinăm?

Datele sugerează două scenarii:

• Precoce: până la vârsta de 11 luni, o proporție semnificativă de copii s-au familiarizat deja cu streptococul, iar până la vârsta de 2 ani, există o „reglare” viguroasă a sistemului imunitar. Vaccinarea precoce ar putea intercepta episoadele primare și repetate care pot „amorsa” consecințe autoimune periculoase (reumatism).
• Și mai târziu este util: nici adolescenții și adulții nu au toți anticorpi împotriva antigenelor conservatoare „la nivelul potrivit”, așa că efectul de amplificare al vaccinului nu este, de asemenea, superfluu.

Strategia precisă specifică vârstei ar trebui determinată prin studii clinice și modelare a poverii bolii.

Dar cum rămâne cu piodermita versus amigdalita?

Cercetătorii au observat cel mai puternic semnal protector pentru purtarea virusului la nivelul faringelui. În cazul episoadelor cutanate, contribuția mediului (microtraumatismele pielii, igiena, căldura/umiditatea) poate „striga” rolul anticorpilor. Acest lucru este important pentru planificarea studiului clinic: criteriile de evaluare sunt faringita și piodermia, dar nu trebuie să ne așteptăm la același efect.

Limitări pentru a nu supraestima

• Cultura este mai puțin sensibilă decât PCR: unele episoade ar fi putut trece cu vederea.
• Un interval lunar de vizite nu surprinde scurte perioade de transport.
• Testele pentru unele peptide M au avut o specificitate limitată (autorii au efectuat teste sensibile pentru a ține cont de acest lucru).
• Nu a existat suficientă putere pentru a separa „pragurile de protecție” pentru boală și starea de purtător.

Totuși, concluziile sunt solide deoarece:

• analiza a fost efectuată în mai multe momente pe parcursul anului,
• s-au folosit teste funcționale (nu doar „anticorpi Indiax”),
• Au fost luate în considerare vârsta, sexul, mărimea familiei și nivelurile anti-M.

Ce urmează?

• Studii clinice ale vaccinurilor SLO/SpyAD/SpyCEP (și posibil GAC) în țări cu o povară ridicată de îmbolnăvire – inclusiv la copii sub 2 ani.
• Standardizarea testelor serologice astfel încât „pragurile de protecție” să poată fi comparate între centre.
• Observații de cohortă mai lungi pentru a înțelege durata protecției și asocierea acesteia cu anumite criterii de evaluare clinice (angină pectorală, piodermie, reumatism).

Principalul lucru într-un singur paragraf

În mediile cu endemism ridicat, copiii sunt expuși la streptococul A foarte devreme și frecvent. Cele mai puternice răspunsuri anticorpice se observă la sugarii sub 2 ani. Nivelurile ridicate de anticorpi împotriva SLO, SpyAD și SpyCEP la om sunt asociate cu un risc mai mic de noi episoade de infecție, iar acești anticorpi „funcționează” din punct de vedere funcțional. Acesta este un argument puternic pentru strategiile de vaccinare care vizează antigenele conservate (pe lângă proteina M) și pentru luarea în considerare a vârstelor timpurii de vaccinare.