Cercetătorii identifică mutații care protejează împotriva cancerului celulelor B

Cercetătorii de la Centrul Medical Southwestern al Universității din Texas au reușit să suprime leucemia și limfomul la un model de șoarece predispus genetic la aceste tipuri de cancer prin epuizarea completă sau parțială a unei proteine numite midnolină din celulele B.

Constatările lor, publicate în Journal of Experimental Medicine, ar putea duce la noi tratamente pentru aceste boli, care să evite efectele secundare grave ale terapiilor actuale.

„Am folosit o abordare pur genetică pentru a găsi o țintă medicamentoasă, iar această țintă a fost senzațională, deoarece leucemiile și limfoamele cu celule B sunt în mare măsură dependente de aceasta, în timp ce majoritatea țesuturilor gazdă nu sunt”, a declarat conducătorul studiului, Bruce Beutler, MD, director al Centrului pentru Apărare Genetică a Gazdei și profesor de imunologie și medicină internă la Centrul Medical Southwestern al Universității din Texas.

Dr. Beutler, care a câștigat Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în 2011 pentru descoperirea unui grup important de senzori de agenți patogeni cunoscuți sub numele de receptori de tip Toll, găsiți pe celulele imune, a folosit de mult timp mutageneza - introducerea de mutații în genele modelelor animale prin expunerea la o substanță chimică numită N-etil-N-nitrozouree (ENU) - ca instrument cheie pentru studierea funcției genelor.

Recent, laboratorul lui Beutler a dezvoltat o metodă cunoscută sub numele de cartografiere meiotică automată (AMM), care urmărește caracteristicile neobișnuite ale șoarecilor mutanți până la mutațiile cauzatoare, identificând astfel genele necesare pentru menținerea stării fiziologice normale.

Mutageneza provoacă adesea boli genetice la animale, oferind o perspectivă asupra funcției genelor afectate prin studierea anomaliilor la animale. Cu toate acestea, așa cum a explicat Dr. Beutler, mutațiile pot oferi și protecție împotriva bolilor.

Exemplele includ mutații care protejează persoanele cu HIV sau anemia falciformă ereditară de dezvoltarea simptomelor. Mecanismele care stau la baza unor mutații protectoare au inspirat dezvoltarea de medicamente pentru tratarea unei varietăți de boli.

În căutarea unor mutații protectoare pentru tulburările imunitare, cercetătorii au analizat șoareci mutanți pentru a depista celule imune cu caracteristici neobișnuite. În mai multe grupuri de animale cu un număr neobișnuit de mic de celule B - o componentă importantă a sistemului imunitar adaptiv responsabil pentru producerea de anticorpi - cercetătorii au folosit AMM pentru a urmări deficiența până la mutații în midnolin, o proteină care se găsește în principal în celulele B.

Deși animalele cărora le lipsește complet midnolina mor în timpul dezvoltării înainte de naștere, mutațiile mai ușoare, inclusiv unele introduse prin tehnici genetice care permit ștergerea genei la vârsta adultă, nu provoacă daune aparente.

Producția de plasmocite după imunizarea cu antigen TD β-galactozidază la șoareci Mb1-Cre;Midn fl/fl. (A și B) Grafice reprezentative de citometrie în flux (A) și număr (B) de plasmocite din măduva osoasă a șoarecilor Mb1-Cre;Midn fl/fl și Midn fl/fl în vârstă de 8 săptămâni după imunizarea cu β-galactozidază. (C) Total celule din măduva osoasă pe femur. (D) Strategia de izolare a plasmocitelor. Sursa: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

Cercetătorii au redus semnificativ sau chiar au eliminat midnolina la șoarecii predispuși genetic la leucemie și limfom cu celule B, tipuri de cancer în care celulele B se divid necontrolat. Deși șoarecii cu niveluri normale de midnolin au murit din cauza acestor boli în termen de 5 luni, majoritatea celor cu mai puțină sau fără midnolină nu au dezvoltat niciodată tumori maligne.

Experimente suplimentare au arătat că rolul midnolinei în celulele B este de a stimula activitatea proteazomilor, organite celulare care elimină proteinele deteriorate sau care nu mai sunt necesare. Unele terapii utilizate în prezent pentru tratarea leucemiei și limfomului cu celule B funcționează prin inhibarea activității proteazomilor, la fel cum o face îndepărtarea midnolinei, a explicat Dr. Beutler.

Cu toate acestea, spre deosebire de aceste medicamente, care au multe efecte secundare potențial grave, eliminarea sau reducerea midnolinei la modelele animale nu pare să aibă efecte negative.

Cercetările viitoare se vor concentra pe dezvoltarea de medicamente care inhibă midnolina, ceea ce ar putea sta în cele din urmă la baza unor noi tratamente pentru cancerele cu celule B.