Limfohistiocitoza hemofagocitică

Limfohistiocitoza hemofagocitară este un grup de boli care se dezvoltă din macrofagele obișnuite, caracterizate printr-o evoluție rapidă, fatală; principalele simptome clinice ale cărora sunt febra, splenomegalia masivă, bi- sau pancitopenia, hipofibrinogenemia, hipertrigliceridemia, simptome de afectare a SNC. Există două grupuri de limfohistiocitoză - primară (familială și sporadică) cu un tip de moștenire autosomal recesiv și secundară, asociată cu diverse infecții, imunodeficiențe, boli autoimune și alte boli. Societatea Histiocitelor clasifică limfohistiocitoza hemofagocitară primară ca un grup de histiocitoze din celulele macrofage.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologie

Limfohistiocitoza hemofagocitară primară (familială și sporadică) apare la diverse grupuri etnice și este distribuită în întreaga lume. Incidența limfohistiocitozei hemofagocitare primare, conform lui J. Henter, este de aproximativ 1,2 la 1.000.000 de copii sub 15 ani sau 1 la 50.000 de nou-născuți. Aceste cifre sunt comparabile cu prevalența fenilcetonuriei sau galactozemiei la nou-născuți.

Raportul dintre băieții și fetele bolnave care suferă de limfohistiocitoză hemofagocitară primară este aproximativ egal. La 56-80% dintre copii, boala se dezvoltă în primul an de viață, iar la unii dintre ei este diagnosticată la naștere, la aproximativ 20% dintre copii primele semne clinice ale bolii apar după 3 ani de viață. Există date despre debutul bolii la o vârstă mai înaintată: 6, 8, 12, 25 de ani. Este important de menționat că vârsta fraților bolnavi coincide foarte des. În aproximativ jumătate din cazuri există un istoric familial pozitiv - frați bolnavi sau căsătorie consangvină.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Cauze limfohistiocitoză hemofagocitică.

Complexul de simptome al limfohistiocitozei a fost descris pentru prima dată în 1952 de J.W. Farquhar și A.E. Claireaux. Autorii au raportat o boală rapid progresivă, fatală, la doi frați nou-născuți. Tabloul clinic al ambilor pacienți, în absența infecției, a fost dominat de febră, vărsături, diaree, excitabilitate crescută și splenomegalie pronunțată, modificările de laborator fiind reprezentate de anemie normocromă, granulocitopenie și trombocitopenie. În ambele cazuri, boala s-a încheiat fatal. La autopsie, s-a evidențiat o proliferare histiocitară semnificativă la nivelul ganglionilor limfatici, ficatului și rinichilor (măduva osoasă nu a fost examinată), cu fagocitoză activă în principal a eritrocitelor, precum și a limfocitelor și granulocitelor. Ulterior, o boală similară a fost diagnosticată la al patrulea copil al acestei familii. Autorii au clasificat acest sindrom într-un grup de histiocitoze numit „reticuloză hemofagocitară familială”, subliniind diferența sa față de boala Letterer-Siwe prin mai multe aspecte: natura familială, absența defectelor osoase și prezența hemofagocitozei în țesuturile afectate. Următoarele etape ale studierii manifestărilor clinice și diagnostice ale limfohistiocitozei la copii au fost analiza lui G. Janka, publicată în 1983 (123 de cazuri ale bolii) și crearea în 1996 a Registrului Internațional al Limfohistiocitozei Hemofagocitare la Copii, care inițial a inclus 122 de copii. Un studiu detaliat al bolii la un grup mare de pacienți a permis formularea unor criterii de diagnostic și propunerea unui protocol de tratament pentru acest sindrom. Până în prezent, natura genetică a limfohistiocitozei hemofagocitare a fost parțial descifrată, dar unele aspecte ale patogenezei nu au fost suficient studiate nici măcar astăzi.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

Natura ereditară a limfohistiocitozei hemofagocitare primare a fost postulată deja în studiile timpurii. Frecvența ridicată a căsătoriilor consangvine în familiile cu limfohistiocitoză hemofagocitară, cazuri multiple ale bolii într-o singură generație cu părinți sănătoși, au indicat o natură autosomal recesivă a moștenirii, dar numai odată cu dezvoltarea metodelor moderne de analiză genetică a fost posibilă descifrarea parțială a genezei limfohistiocitozei hemofagocitare familiale (FHLH).

Primele încercări de localizare a defectului genetic au fost făcute la începutul anilor 1990, pe baza analizei de linkage a markerilor polimorfici asociați cu gene implicate în reglarea activării limfocitelor T și macrofagelor. Datele din aceste studii au permis excluderea unor gene precum CTLA-4, interleukina (IL)-10 și CD80/86 din lista candidaților. În 1999, analiza de linkage a sute de markeri polimorfici din peste douăzeci de familii cu limfohistiocitoză hemofagocitară familială a identificat două loci semnificativi: 9q21.3-22 și 10qHl-22. Locusul 9q21.3-22 a fost cartografiat în patru familii pakistaneze, dar nu a fost detectată nicio implicare a acestui locus la pacienții de alte etnii, indicând un posibil „efect fondator”; genele candidate situate în această regiune nu au fost identificate până în prezent.

Patogeneza limfohistiocitozei

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Simptome limfohistiocitoză hemofagocitică.

Simptomele inițiale ale limfohistiocitozei sunt numeroase și nespecifice: febră însoțită de simptome de patologie gastrointestinală sau infecție virală, hepatosplenomegalie progresivă, limfadenopatie, erupție cutanată nespecifică, icter, edem, simptome de afectare a SNC și, rareori, sindrom hemoragic.

Astfel, următoarele simptome sunt practic obligatorii: febră hectică prelungită cu regresie spontană la unii pacienți, refractară la terapia antibacteriană; splină în creștere rapidă, adesea în combinație cu un ficat mărit. Toate celelalte manifestări sunt detectate mult mai rar, în medie la o treime dintre pacienți. Printre acestea: erupție maculopapulară tranzitorie, limfacinopatie extinsă de severitate moderată, în absența conglomeratelor și aderenței ganglionilor limfatici între ei și țesuturile înconjurătoare; simptome neurologice sub formă de excitabilitate crescută, vărsături, convulsii, semne de hipertensiune intracraniană și dezvoltare psihomotorie întârziată.

Simptomele limfohistiocitozei

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diagnostice limfohistiocitoză hemofagocitică.

Cele mai importante caracteristici de laborator ale limfohistiocitozei sunt: modificări ale tabloului sanguin periferic, unii parametri biochimici și pleocitoza moderată a lichidului cefalorahidian de natură limfocitară-monocitară. Cel mai adesea se detectează anemia și trombocitopenia. Anemia este de obicei normocitară, cu reticulocitoză inadecvată, cauzată de distrugerea intramedulară a globulelor roșii și efectul inhibitor al TNF. Trombocitopenia este un element mai semnificativ din punct de vedere diagnostic, permițându-ne să evaluăm gradul de activitate al sindromului și activitatea tratamentului. Numărul de leucocite poate varia, dar cel mai adesea se detectează leucopenia cu un nivel de neutrofile mai mic de 1 mie pe μl; în formula leucocitară se detectează adesea limfocite atipice cu citoplasmă hiperbazofilă.

Citopenia din sângele periferic nu este de obicei asociată cu hipocelularitate sau displazie a măduvei osoase. Dimpotrivă, măduva osoasă este bogată în elemente celulare, excluzând stadiile avansate ale bolii. Conform lui G. Janka, 2/3 din 65 de pacienți nu prezintă modificări ale măduvei osoase sau modificări specifice fără perturbarea maturării și hipocelularității. Fenomenul de hemofagocitoză nu este detectat la toți pacienții și adesea doar studii repetate ale măduvei osoase și ale altor organe afectate permit detectarea celulelor hemofagocitare.

Diagnosticul limfohistiocitozei

[ 25 ], [ 26 ]

Tratament limfohistiocitoză hemofagocitică.

În marea majoritate a cazurilor, boala este fatală. Una dintre primele recenzii privind limfohistiocitoza hemofagocitară a raportat că supraviețuirea mediană de la debutul simptomelor bolii a fost de aproximativ 6-8 săptămâni. Înainte de introducerea protocoalelor moderne de terapie chimio- și imunosupresoare și a transplantului de măduvă osoasă/transplantului de celule stem hematopoietice (BMT/HSCT), supraviețuirea mediană era de 2-3 luni.

Conform datelor lui G. Janka, prezentate într-o analiză a literaturii de specialitate din 1983, 40 din 101 pacienți au decedat în prima lună de boală, alți 20 în a doua lună de boală, doar 12% dintre pacienți au trăit mai mult de șase luni, doar 3 copii au supraviețuit.

Primul succes terapeutic real în limfohistiocitoza hemofagocitară a fost utilizarea epipodofilotoxinei VP16-213 (VP-16) la 2 copii, ceea ce a permis obținerea unei remisiuni complete (1980). Cu toate acestea, ulterior, ambii copii au dezvoltat o recidivă cu afectare a SNC, care s-a încheiat cu deces la 6 luni și 2 ani după diagnosticare. Pe baza faptului că VP-16 nu penetrează bariera hemato-encefalică, A. Fischer și colab. au efectuat în 1985 un tratament combinat la patru copii cu VP-16, steroizi în combinație cu metotrexat intratecal sau iradiere craniană. Toți cei patru copii erau în remisie la momentul publicării, cu o urmărire de 13-27 de luni.

Tratamentul limfohistiocitozei