Tratamentul exacerbărilor sclerozei multiple

Glucocorticoizii și corticotropina în tratamentul sclerozei multiple

În 1949, Philipp Hench a raportat o îmbunătățire a 14 pacienți cu poliartrită reumatoidă cu compusul E (cortizon) și corticotropină. Dr. Hench și doi biochimiști, EC Kendall și T. Reichstein, au primit Premiul Nobel pentru Medicină sau Fiziologie pentru descoperirea efectului antiinflamator semnificativ clinic al steroizilor. Acest lucru a dus la utilizarea pe scară largă a acestor medicamente în tratamentul bolilor autoimune și al afecțiunilor inflamatorii. Primul raport al utilizării lor în scleroza multiplă a fost în 1950, când hormonul adrenocorticotrop (ACTH) a fost administrat unui grup mic de pacienți folosind o metodă deschisă. Deși aceste studii nu au reușit să demonstreze eficacitatea ACTH, starea pacienților s-a îmbunătățit odată cu tratamentul. Cu toate acestea, alte studii necontrolate asupra ACTH au arătat că acesta nu are un efect semnificativ asupra evoluției cronice a bolii, deși oferă unele beneficii prin reducerea severității exacerbărilor. În mod similar, studiile privind ACTH în neurita optică au constatat o îmbunătățire semnificativă a ratei și gradului de recuperare vizuală în prima lună de tratament, dar nicio diferență între grupuri după 1 an. Deși mai multe studii care au utilizat prednisolon oral au raportat îmbunătățiri similare ale funcției după o exacerbare, utilizarea cronică de steroizi orali timp de până la 2 ani nu a avut niciun efect asupra progresiei deficitului neurologic.

La începutul anilor 1980, au fost publicate atât studii deschise, cât și studii orb, care au arătat că prednisolonul intravenos a îmbunătățit prognosticul pe termen scurt al pacienților cu scleroză multiplă recurent-remisivă. Studiile randomizate care au comparat ACTH cu metilprednisolonul intravenos au arătat că acesta din urmă a fost la fel de eficient ca ACTH, dar a avut mai puține efecte secundare. Doza inițială de metilprednisolon intravenos a variat de la 20 mg/kg/zi timp de 3 zile la 1 g timp de 7 zile. Ca urmare a acestor rapoarte, interesul pentru terapia cu glucocorticoizi a fost reînnoit, deoarece metilprednisolonul intravenos de scurtă durată a fost mai convenabil pentru pacient și a avut mai puține efecte secundare decât ACTH.

Doza recomandată de metilprednisolon pentru administrare intravenoasă variază între 500 și 1500 mg pe zi. Se administrează zilnic, în doză unică sau în doze divizate, timp de 3 până la 10 zile. Durata tratamentului poate fi scurtată dacă există un răspuns rapid sau crescută dacă nu există nicio ameliorare.

Riscul complicațiilor în cazul curelor scurte de metilprednisolon intravenos este minim. Aritmia cardiacă, reacțiile anafilactice și crizele epileptice apar rar. Riscul acestor reacții adverse poate fi redus la minimum prin perfuzarea medicamentului pe parcursul a 2-3 ore. Se recomandă efectuarea primei cure într-un cadru spitalicesc, sub supravegherea unui personal medical cu experiență. Alte complicații asociate cu introducerea acestui medicament sunt infecțiile minore (infecții ale tractului urinar, candidoză orală sau vaginală), hiperglicemia, tulburările gastrointestinale (dispepsie, gastrită, exacerbarea ulcerului peptic, pancreatită acută), tulburările mintale (depresie, euforie, labilitate emoțională), înroșirea feței, tulburările de gust, insomnia, creșterea ușoară în greutate, paresteziile și acneea. Sindromul de sevraj la steroizi este, de asemenea, bine cunoscut, apare atunci când dozele mari de hormoni sunt întrerupte brusc și se caracterizează prin mialgie, artralgie, oboseală și febră. Acesta poate fi redus la minimum prin întreruperea treptată a glucocorticoizilor folosind prednison oral, începând cu o doză de 1 mg/kg/zi. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, cum ar fi ibuprofenul, pot fi, de asemenea, utilizate în loc de prednison.

Administrarea de doze mari de glucocorticoizi reduce numărul de leziuni cu contrast cu gadoliniu la RMN, probabil datorită restaurării integrității barierei hematoencefalice. O serie de proprietăți farmacologice ale glucocorticoizilor pot contribui la aceste efecte. Astfel, glucocorticoizii contracarează vasodilatația prin inhibarea producției mediatorilor săi, inclusiv oxidul nitric. Efectul imunosupresor al glucocorticoizilor poate reduce penetrarea celulelor inflamatorii în spațiile perivenulare ale creierului. În plus, glucocorticoizii inhibă producția de citokine proinflamatorii, reduc expresia markerilor de activare pe celulele imunologice și endoteliale și reduc producția de anticorpi. De asemenea, aceștia inhibă activitatea limfocitelor T și a macrofagelor și reduc expresia IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFa și INFy. Glucocorticoizii inhibă, de asemenea, expresia receptorilor IL-2 și, în consecință, transmiterea semnalului, precum și expresia moleculelor MHC de clasa II pe macrofage. În plus, utilizarea acestor agenți slăbește funcția limfocitelor CD4 într-o măsură mai mare decât a limfocitelor CD8. În același timp, glucocorticoizii nu au niciun efect permanent asupra parametrilor imuni în scleroza multiplă. La majoritatea pacienților, indicele de anticorpi oligoclonali nu se modifică în timpul tratamentului, iar o scădere temporară a sintezei IgG în lichidul cefalorahidian nu se corelează cu ameliorarea clinică.

Este dificil să se separe efectul imunosupresor de efectul antiinflamator direct al glucocorticoizilor în scleroza multiplă. Cu toate acestea, rezultatele Studiului privind eficacitatea glucocorticoizilor în neurita optică sunt demne de remarcat, arătând că metilprednisolon în doze mari (spre deosebire de placebo sau prednison oral) a redus riscul unui al doilea episod de demielinizare pe parcursul a 2 ani.

În studiul realizat de Beck și colab. (1992), 457 de pacienți au fost randomizați în trei grupuri: unul a primit metilprednisolon intravenos în doză de 1 g/zi timp de 3 zile, urmat de trecerea la prednison oral în doză de 1 mg/kg/zi timp de 11 zile. Al doilea grup a primit prednison oral în doză de 1 mg/kg/zi timp de 14 zile, iar al treilea a primit placebo pentru aceeași perioadă. În a 15-a zi, a fost evaluat gradul de recuperare a funcțiilor vizuale; starea câmpurilor vizuale și sensibilitatea la contrast (dar nu și acuitatea vizuală) au fost mai bune în grupul de pacienți care au primit metilprednisolon intravenos decât în celelalte două grupuri. Până în a 6-a lună după tratament, s-a menținut o îmbunătățire ușoară, dar semnificativă clinic, a parametrilor studiați. După 2 ani de urmărire, rata de recidivă a neuritei optice a fost semnificativ mai mare la pacienții care au primit prednison (27%) decât la cei care au primit metilprednisolon (13%) sau placebo (15%). Dintre pacienții care nu au îndeplinit criteriile pentru scleroză multiplă definitivă sau probabilă la intrarea în studiu, 13% (50 din 389) au avut o a doua recidivă în decurs de 2 ani, care ar fi permis diagnosticarea bolii. Riscul a fost mai mare în cazurile în care RMN-ul la intrarea în studiu a relevat cel puțin două leziuni cu dimensiuni și localizări tipice pentru scleroza multiplă. În acest grup, riscul de recidivă a fost semnificativ mai mic în cazul metilprednisolonului intravenos (16%) decât în cazul prednisonului (32%) sau placebo (36%). Cu toate acestea, efectul metilprednisolonului intravenos în încetinirea progresiei sclerozei multiple semnificative clinic nu s-a menținut la 3 și 4 ani după tratament.

Pe baza acestor rezultate, administrarea intravenoasă în doze mari de metilprednisolon poate fi recomandată pentru tratamentul exacerbărilor neuritei optice în prezența unor rezultate anormale la RMN, dacă nu pentru a accelera recuperarea, atunci pentru a întârzia dezvoltarea sclerozei multiple evidente clinic.

Cu toate acestea, studiile ulterioare care au comparat glucocorticoizii orali (prednison și metilprednisolon) cu doze standard de metilprednisolon intravenos în tratamentul exacerbărilor nu au constatat niciun beneficiu al metilprednisolon intravenos în doze mari. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu trebuie privite cu prudență, deoarece s-au utilizat doze neechivalente, nu a existat un grup de control, iar îmbunătățirea în urma terapiei intravenoase, demonstrată în alte studii, nu a fost demonstrată. Mai mult, RMN-ul nu a fost utilizat pentru a evalua efectul. Prin urmare, sunt necesare studii clinice mai convingătoare, care să includă evaluarea barierei hematoencefalice (inclusiv RMN), pentru a evalua utilitatea glucocorticoizilor intravenoși.

Imunosupresia cronică în tratamentul sclerozei multiple

[ 1 ], [ 2 ]

Imunosupresie cu ciclofosfamidă

Medicamentele citotoxice sunt utilizate pentru a induce remisia pe termen lung la pacienții cu scleroză multiplă rapid progresivă. Cel mai bine studiat medicament pentru eficacitatea sa în scleroza multiplă este ciclofosfamida, un agent alchilant dezvoltat în urmă cu peste 40 de ani pentru tratamentul cancerului. Ciclofosfamida are un efect citotoxic dependent de doză asupra leucocitelor și a altor celule care se divid rapid. Inițial, numărul de limfocite scade mai mult decât numărul de granulocite, în timp ce dozele mai mari afectează ambele tipuri de celule. La o doză mai mică de 600 mg/m² ^, numărul de celule B scade într-o măsură mai mare decât numărul de celule T, iar medicamentul afectează limfocitele CD8 într-o măsură mai mare decât celulele CD. Dozele mai mari afectează în mod egal ambele tipuri de celule T. Stabilizarea temporară de până la 1 an la pacienții cu boală rapid progresivă se realizează cu doze mari de ciclofosfamidă intravenoasă (400-500 mg zilnic timp de 10-14 zile), care reduce numărul de leucocite cu 900-2000 celule/ ^mm³. Aceste studii nu au reușit să mențină ignorarea tratamentului din cauza dezvoltării neașteptate a alopeciei la pacienții care au primit ciclofosfamidă. Reluarea progresiei după 1 an a fost observată la două treimi dintre pacienții tratați intensiv, necesitând inducerea repetată a remisiunii cu doze mari de ciclofosfamidă sau administrarea lunară unică („rapel”) a 1 mg. Acest regim de tratament a fost mai eficient la persoanele mai tinere, cu o durată mai scurtă a bolii. Un alt studiu randomizat, controlat cu placebo, nu a reușit să confirme eficacitatea inducerii remisiunii cu ciclofosfamidă.

Alte studii au confirmat eficacitatea schemelor de întreținere cu ciclofosfamidă administrate în principal sau după o schemă de inducție la pacienții cu boală secundar progresivă sau remisivă. Administrarea lunară de ciclofosfamidă „de rapel” după o schemă de inducție poate întârzia semnificativ (până la 2,5 ani) apariția rezistenței la tratament la pacienții cu vârsta sub 40 de ani cu scleroză multiplă secundar progresivă. Cu toate acestea, utilizarea medicamentului este limitată semnificativ de efectele sale secundare, inclusiv greață, vărsături, alopecie și cistită hemoragică. În prezent, ciclofosfamida este utilizată la o proporție mică de pacienți tineri capabili de mișcare independentă, a căror boală este rezistentă la alte metode de tratament și continuă să progreseze.

Imunosupresie cu cladribină

Cladribina (2-clorodeoxiadenozină) este un analog purinic rezistent la deaminarea de către adenozin deaminază. Cladribina are un efect toxic selectiv asupra limfocitelor aflate în diviziune și în repaus, afectând calea de bypass utilizată preferențial de aceste celule. O singură cură de tratament poate induce limfopenie care persistă până la 1 an. Deși un studiu crossover dublu-orb a arătat că tratamentul a dus la stabilizarea pacienților cu boală rapid progresivă, aceste rezultate nu au fost reproduse la pacienții cu scleroză multiplă progresivă primară sau secundară. Cladribina poate suprima funcția măduvei osoase, afectând formarea tuturor elementelor sanguine. O scădere semnificativă a numărului de limfocite cu markeri CD3, CD4, CD8 și CD25 persistă timp de un an după tratament. Cladribina rămâne în prezent un tratament experimental.

Imunosupresie cu migoxantronă

Mitoxantrona este un medicament antitumoral pe bază de antracendionă care inhibă sinteza ADN-ului și ARN-ului. Eficacitatea medicamentului a fost studiată atât în scleroza multiplă recurent-remisivă, cât și în cea secundar progresivă, cu doze de 12 mg/m2 ^și 5 mg/ ^m2 administrate intravenos la fiecare 3 luni, timp de 2 ani. Rezultatele arată că, comparativ cu placebo, o doză mai mare de mitoxantronă duce la o scădere semnificativă a frecvenței exacerbărilor și a numărului de noi leziuni active la RMN și, de asemenea, reduce rata de acumulare a defectelor neurologice. În general, mitoxantrona este bine tolerată. Cu toate acestea, capacitatea sa de a provoca cardiotoxicitate este deosebit de îngrijorătoare, motiv pentru care se recomandă limitarea dozei totale de mitoxantronă administrată pe parcursul vieții. În acest sens, administrarea trimestrială continuă a medicamentului la o doză de 12 mg/m2 ^poate continua timp de maximum 2-3 ani. În prezent, medicamentul este aprobat pentru utilizare la pacienții cu scleroză multiplă recidivant-remisivă (cu tendință de progresie și ineficacitate a altor medicamente), cât și cu scleroză multiplă secundar progresivă.

Alți agenți imunosupresori

Necesitatea tratamentului pe termen lung al sclerozei multiple a impus studierea și utilizarea altor agenți imunosupresori care ar fi mai siguri pentru administrarea pe termen lung. Întrucât studiile au arătat că unii dintre acești agenți au un efect parțial și încetinesc oarecum progresia bolii, aceștia sunt încă utilizați la o anumită proporție de pacienți.

Azatioprină

Azatioprina este un antagonist purinic care este transformat în metabolitul său activ, 6-mercaptopurina, în peretele intestinal, ficat și globulele roșii. Medicamentul este utilizat în principal pentru a preveni respingerea alogrefei, pentru a suprima reacția țesutului grefat împotriva gazdei și în tratamentul artritei reumatoide rezistente la alte tratamente. 6-mercaptopurina inhibă activitatea enzimelor care asigură producția de purine, ceea ce duce la epuizarea rezervelor celulare de purine și la suprimarea sintezei ADN-ului și ARN-ului. Ca urmare, medicamentul are un efect toxic întârziat asupra leucocitelor, care sunt relativ selective pentru replicarea celulelor care răspund la antigene. În bolile neurologice, azatioprina este utilizată în special pe scară largă în miastenia gravis și scleroza multiplă, în doze de 2,0 până la 3,0 mg/kg/zi. Cu toate acestea, s-a demonstrat doar un efect terapeutic limitat al medicamentului la pacienții cu scleroză multiplă. Un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 3 ani, realizat de Grupul britanic și olandez de studiu privind azatioprina pentru scleroza multiplă (1988), care a implicat 354 de pacienți, a arătat că scorul EEDS mediu a scăzut cu 0,62 puncte în timpul tratamentului, în timp ce a scăzut cu 0,8 puncte în timpul placebo. O ușoară scădere a frecvenței medii a exacerbărilor de la 2,5 la 2,2 nu a fost semnificativă statistic. Un alt studiu a arătat o scădere moderată a frecvenței exacerbărilor, care a fost mai pronunțată în al doilea an de tratament. O meta-analiză extinsă a studiilor orb privind azatioprina a confirmat mici diferențe în favoarea pacienților tratați cu azatioprină, care au devenit evidente abia în al doilea și al treilea an de terapie.

Există un risc minim pe termen lung asociat tratamentului cu azatioprină, asociat cu o ușoară creștere a probabilității de a dezvolta cancer, dar aceasta este detectată doar atunci când durata tratamentului depășește 5 ani. Reacțiile adverse la nivelul tractului gastrointestinal pot duce la mucozită, ale cărei manifestări (dacă sunt ușoare) pot fi reduse prin reducerea dozei sau prin administrarea medicamentului cu alimente.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ciclosporină

Ciclosporina A este izolată din ciuperca solului *Tolypocladium inflatum*. Aceasta blochează proliferarea limfocitelor T autoreactive prin inhibarea căilor de transducție a semnalului, este eficientă în prevenirea respingerii grefei în transplanturile de organe și îmbunătățește rezultatele transplantului alogen de măduvă osoasă. Ciclosporina se leagă de receptorii intracelulari ai imunofilinei și acționează asupra calneurinei și serin-treonin fosfatazei. Administrarea ciclosporinei la pacienții cu scleroză multiplă cu progresie rapidă în doze suficiente pentru a menține concentrația sa sanguină la 310-430 ng/ml timp de 2 ani a dus la o reducere semnificativă statistic, dar moderată, a severității afectării funcționale și a întârziat momentul în care pacientul a devenit imobilizat în scaun cu rotile. Cu toate acestea, pe parcursul studiului, un număr semnificativ de pacienți au abandonat atât grupul tratat cu ciclosporină (44%), cât și grupul placebo (33%). Doza inițială a fost de 6 mg/kg/zi, ajustată ulterior astfel încât nivelul creatininei serice să nu crească mai mult de 1,5 ori față de nivelul inițial. Nefrotoxicitatea și hipertensiunea arterială au fost cele două complicații cele mai frecvente care au necesitat întreruperea administrării medicamentului. Un alt studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 2 ani, a arătat un efect favorabil al medicamentului asupra ratei de progresie a sclerozei multiple, frecvenței exacerbărilor acesteia și severității afectării funcționale. În general, utilizarea ciclosporinei în scleroza multiplă este limitată din cauza eficacității scăzute, nefrotoxicității și posibilității altor efecte secundare asociate cu utilizarea pe termen lung a medicamentului.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Metotrexat

Administrarea orală de doze mici de metotrexat s-a dovedit a fi o metodă eficientă și relativ netoxică de tratare a diferitelor boli inflamatorii, în principal a artritei reumatoide și a psoriazisului. Metotrexatul, un antagonist al acidului folic, inhibă diverse reacții biochimice, afectând sinteza proteinelor, ADN-ului și ARN-ului. Mecanismul de acțiune al metotrexatului în scleroza multiplă rămâne necunoscut, dar s-a stabilit că medicamentul inhibă activitatea IL-6, reduce nivelul receptorilor IL-2 și TNFa și are un efect antiproliferativ asupra celulelor mononucleare. În scleroza multiplă recidivant-remisivă, utilizarea metotrexatului reduce semnificativ frecvența exacerbărilor. Cu toate acestea, un studiu de 18 luni nu a reușit să demonstreze eficacitatea medicamentului în evoluția secundară progresivă. Într-un studiu amplu, randomizat, dublu-orb, efectuat pe 60 de pacienți cu boală secundară progresivă, doze mici de metotrexat (7,5 mg săptămânal) nu au prevenit deteriorarea mersului, dar au păstrat funcția membrelor superioare. Prin urmare, metotrexatul este un tratament relativ sigur pentru pacienții cu scleroză multiplă progresivă care își păstrează libertatea de deplasare.

Alte metode de imunoterapie nespecifică

Iradierea totală a ganglionilor limfatici

Iradierea totală a ganglionilor limfatici este utilizată pentru tratarea atât a tumorilor maligne, cât și a bolilor autoimune, inclusiv boala Hodgkin și artrita reumatoidă, rezistente la alte tratamente. În plus, această metodă prelungește supraviețuirea grefei în transplanturile de organe și provoacă imunosupresie pe termen lung, cu o scădere absolută a numărului de limfocite. În două studii dublu-orb, controlate cu placebo (grupul de control a primit radiații simulate), iradierea totală a ganglionilor limfatici la o doză de 1980 c1p timp de 2 săptămâni a încetinit progresia bolii. Efectul a fost corelat cu gradul de limfopenie și a fost prelungit prin administrarea de doze mici de glucocorticoizi.

Plasmafereză

Există rapoarte despre capacitatea plasmaferezei de a stabiliza starea pacienților cu forme fulminante de demielinizare a SNC, inclusiv encefalomielită acută diseminată. La pacienții cu scleroză multiplă, plasmafereza în combinație cu ACTH și ciclofosfamidă a accelerat recuperarea la pacienții cu scleroză multiplă recidivant-remisivă, dar după un an nu s-a observat niciun efect clinic semnificativ. Într-un studiu crossover randomizat de mici dimensiuni, cu un singur orb, efectuat la pacienți cu boală secundar progresivă, o comparație între plasmafereza și azatioprină nu a evidențiat diferențe semnificative în numărul de leziuni active, conform datelor RMN.

Imunoglobulină intravenoasă

Un studiu randomizat, dublu-orb, a arătat că imunoglobulina intravenoasă, administrată lunar în doză de 0,2 g/kg timp de 2 ani, poate reduce frecvența exacerbărilor și severitatea afectării neurologice la pacienții cu scleroză multiplă recurent-remisivă. Cu toate acestea, aceste rezultate necesită confirmare. La fel ca plasmafereza, imunoglobulina este utilizată pentru stabilizarea pacienților cu ADEM și forme fulminante de scleroză multiplă. Medicamentul este testat în prezent în tratamentul formelor rezistente de neurită optică și scleroză multiplă secundar progresivă. În general, locul imunoglobulinei intravenoase în tratamentul sclerozei multiple, precum și schema optimă de utilizare a acesteia, rămân neclare.

Acetat de glatiramer

Acetatul de glatiramer, denumit anterior copolimer, a fost aprobat pentru utilizare la pacienții cu scleroză multiplă recidivant-remisivă în 1996. Medicamentul se injectează subcutanat zilnic, la o doză de 20 mg. Nivelurile sanguine ale medicamentului sunt nedetectabile. Medicamentul este un amestec de polipeptide sintetice constând din săruri de acetat a patru L-aminoacizi - glutamină, alanină, tirozină și lizină. După injectare, acetatul de glatiramer se descompune rapid în fragmente mai mici. Medicamentul este utilizat pentru a reduce frecvența exacerbărilor la pacienții cu scleroză multiplă recidivant-remisivă. În studiul clinic principal de fază III, acetatul de glatiramer a redus frecvența exacerbărilor cu o treime. O reducere mai pronunțată a frecvenței exacerbărilor a fost observată la pacienții cu insuficiență funcțională minimă sau ușoară. Reacții cutanate ușoare, inclusiv eritem sau edem, pot apărea la locul injectării. Deși medicamentul rareori provoacă efecte secundare sistemice, utilizarea sa poate fi limitată la pacienții care prezintă reacții „vasogene” imediat după administrare. În ceea ce privește siguranța în timpul sarcinii, medicamentul este clasificat în categoria C, indicând absența complicațiilor atunci când este administrat animalelor gestante, în timp ce interferonii sunt clasificați în categoria B. Prin urmare, în caz de sarcină, printre agenții imunomodulatori trebuie acordată preferință acetatului de glatiramer.

Acetatul de glatiramer este unul dintre medicamentele dezvoltate la Institutul Weizmann la începutul anilor 1970 pentru a studia encefalomielita alergică experimentală. Acesta conține aminoacizi abundenți în proteina bazică a mielinei. Cu toate acestea, în loc să provoace encefalomielite alergice endocrine (EAE), medicamentul a împiedicat dezvoltarea sa la o serie de animale de laborator cărora li s-a injectat extract de substanță albă sau proteină bazică a mielinei cu adjuvant Freund complet. Deși mecanismul de acțiune este necunoscut, se crede că se leagă direct de moleculele MHC clasa II pentru a forma un complex sau pentru a preveni legarea acestora la proteina bazică a mielinei. Inducerea celulelor supresoare specifice MBP este, de asemenea, posibilă.

Rezultatele studiului principal au replicat cele ale unui studiu anterior controlat cu placebo, care a constatat o reducere semnificativă a ratei de recidivă și o creștere a proporției de pacienți fără recidivă. Cu toate acestea, studiul realizat în două centre nu a reușit să constate o încetinire semnificativă a progresiei afectării funcționale în scleroza multiplă progresivă secundară, deși un centru a demonstrat un efect ușor, dar semnificativ statistic.

Studiul principal de fază III a fost efectuat pe 251 de pacienți în 11 centre și a relevat că introducerea acetatului de glatiramer a redus semnificativ frecvența exacerbărilor, a crescut proporția de pacienți fără exacerbări și a prelungit timpul până la prima exacerbare la pacienți. Capacitatea medicamentului de a încetini progresia defectului neurologic a fost evidențiată indirect de faptul că o proporție mai mare de pacienți tratați cu placebo au prezentat o deteriorare a scorului EDSS cu 1 punct sau mai mult și că o proporție mai mare de pacienți tratați cu medicamentul activ au prezentat o îmbunătățire a scorului EDSS cu 1 punct sau mai mult. Cu toate acestea, procentul de pacienți a căror stare nu s-a agravat a fost aproximativ același în ambele grupuri. Reacțiile adverse în timpul tratamentului cu acetat de glatiramer au fost în general minime în comparație cu cele din timpul tratamentului cu interferoni. Cu toate acestea, 15% dintre pacienți au prezentat o reacție tranzitorie caracterizată prin înroșirea feței, senzație de apăsare în piept, palpitații, anxietate și dificultăți de respirație. Senzații similare au apărut la doar 3,2% dintre pacienții tratați cu placebo. Această reacție, a cărei cauză este necunoscută, durează de la 30 de secunde la 30 de minute și nu este însoțită de modificări ale ECG-ului.