Terapia hormonală pentru cancerul de prostată

Terapia hormonală pentru cancerul de prostată este prescrisă în stadiile incipiente ale bolii, în caz de recidive, precum și pacienților tineri, atât ca parte a unui tratament combinat, cât și ca metodă independentă.

Încă din 1941, a fost stabilită natura hormonală a cancerului de prostată (CaP), deoarece castrarea și introducerea estrogenilor au încetinit progresia tumorilor metastatice. De atunci, terapia antiandrogenică a fost considerată baza pentru tratarea stadiilor avansate ale CaP. Cu toate acestea, regimurile și schemele de tratament nu sunt clar definite.

Deși terapia hormonală pentru cancerul de prostată are efecte simptomatice bune, nu s-a dovedit că afectează supraviețuirea.

Creșterea și funcționarea glandei prostatei necesită stimulare de către androgeni. Testosteronul, nefiind cancerigen, amplifică proliferarea celulelor tumorale. Majoritatea androgenilor sunt produși de testicule și doar 5-10% dintre androgeni (androstendionă, dehidroepiandrosteronă, sulfat de dehidroepiandrosteron) sunt produși de glandele suprarenale. Secreția de androgeni este reglată de sistemul hipotalamo-hipofizo-gonadal. Hormonul de eliberare a gonadotropinei secretat de hipotalamus stimulează eliberarea hormonului luteinizant și foliculostimulant de către glanda pituitară anterioară. Sub influența hormonului luteinizant, celulele Leydig din testicule sintetizează testosteron. În celulele glandei prostatei, sub influența 5α-reductazei, acesta este transformat în dihidrotestosteron, care depășește testosteronul în activitate androgenică de 10 ori. În țesuturile periferice, aromataza catalizează conversia testosteronului în estradiol, ambele oferind feedback negativ, inhibând secreția de hormon luteinizant. În absența androgenilor, celulele prostatei suferă apoptoză (moarte programată). Terapia antiandrogenică se referă la orice tratament care interferează cu acțiunea androgenilor.

Acțiunea androgenilor poate fi perturbată prin suprimarea secreției lor în testicule (folosind castrarea chirurgicală sau medicamentoasă) sau prin blocarea receptorilor androgenici din glanda prostatică (folosind antiandrogeni). O combinație a acestor metode este posibilă.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indicații pentru terapia hormonală pentru cancerul de prostată

Indicaţie	Justificare
Castrare
Metastaze la distanță; există simptome	Reducerea simptomelor și reducerea riscului de complicații severe (compresie a măduvei spinării, fracturi patologice, obstrucție a tractului urinar, metastaze extraosoase)
Metastaze la distanță; fără simptome	Încetinirea progresiei și prevenirea simptomelor și complicațiilor asociate
Metastaze la nivelul ganglionilor limfatici	Prelungirea supraviețuirii și a perioadei fără recidivă
Tumori avansate local	Încetinirea progresiei
Antiandrogeni
Curs scurt	Reducerea riscului de exacerbare la începutul tratamentului cu analogi ai hormonului de eliberare a gonadotropinei
Monoterapie (pentru antiandrogeni nesteroidieni)	O alternativă la castrare pentru tumorile local avansate

În cazul metastazelor la distanță, supraviețuirea mediană este de 28-53 de luni, doar 7% dintre pacienți supraviețuiesc 10 ani. Prognosticul depinde de nivelul inițial al PSA, indicele Gleason, numărul de metastaze și prezența durerii osoase. În cazul tumorilor T _3-4 M ₀ M ₀, supraviețuirea mediană depășește adesea 10 ani.

În terapia hormonală pe termen lung pentru cancerul de prostată, în special la pacienții relativ tineri care sunt activi sexual, tolerabilitatea tratamentului este de o importanță crucială. În acest sens, se acordă o atenție sporită monoterapiei cu androgeni nesteroidieni (bicalutamidă), care permite menținerea nivelurilor normale de testosteron și are efecte secundare moderate.

Efectele secundare ale terapiei antiandrogenice pe termen lung sunt cunoscute de mult timp. Unele dintre ele reduc calitatea vieții (în special la pacienții tineri) și agravează evoluția bolilor concomitente la bătrânețe.

Orhiectomie

Castrarea chirurgicală este încă considerată „standardul de aur” cu care sunt comparate alte tipuri de terapie hormonală pentru cancerul de prostată. Orhiectomia bilaterală reduce nivelul de testosteron cu 95%, dar nu până la zero. Orhiectomia - regulată sau subcapsulară (cu conservarea tunicii albuginee și a epididimului) - este o operație simplă, practic lipsită de complicații și ușor de efectuat sub anestezie locală. Principalul dezavantaj al orhiectomiei este trauma psihologică, din cauza căreia unii bărbați nu sunt pregătiți să accepte o astfel de operație. În ultimii ani, orhiectomia a fost utilizată mai rar, ceea ce se datorează diagnosticării precoce și dezvoltării unei castrări medicamentoase nu mai puțin eficiente.

Estrogenii în cancerul de prostată

Estrogenii suprimă secreția hormonului de eliberare a gonadotropinei, accelerează inactivarea androgenilor și, conform datelor experimentale, au un efect citotoxic direct asupra epiteliului prostatei. De obicei, se utilizează dietilstilbestrolul. Anterior, se recomanda prescrierea sa orală în doze de 5 mg/zi, dar din cauza formării de metaboliți în timpul primei treceri prin ficat, provocând tromboză, apar adesea complicații cardiovasculare (principala cauză a mortalității ridicate). Au existat încercări de a prescrie dietilstilbestrol în doze de 3 și 1 mg/zi. În ceea ce privește eficacitatea, a fost comparabilă cu orhiectomia, dar riscul de complicații a fost încă semnificativ mai mare. În acest sens, după descoperirea antiandrogenilor și a analogilor hormonului de eliberare a gonadotropinei, dietilstilbestrolul și-a pierdut popularitatea.

Trei factori au jucat un rol în interesul reînnoit pentru estrogeni:

• estrogenii nu provoacă osteoporoză și tulburări cognitive (spre deosebire de analogii hormonului de eliberare a gonadotropinei);
• frecvența remisiunilor (scăderea nivelului de PSL) pe fondul utilizării dietilstilbestrolului și difosfatului de dietilstilbestrol atinge 86%;
• Au fost descoperiți receptori estrogenici implicați în patogeneza tumorilor.

Pentru a reduce efectele secundare ale estrogenilor asupra sistemului cardiovascular, se recomandă administrarea lor parenterală (ocolind ficatul) și asocierea lor cu cardioprotectori. Într-un studiu scandinav care a inclus 917 pacienți și a comparat eficacitatea administrării intramusculare a fosfatului de poliestradiol și flutamidei cu orhiectomia sau terapia cu triptorelină, supraviețuirea și riscul de deces din cauza bolilor cardiovasculare au fost aceleași, deși fosfatul de poliestradiol a cauzat complicații cardiovasculare mult mai des. La adăugarea de doze mici de warfarină (1 mg/zi) sau acid acetilsalicilic (75-100 mg/zi) la dietilstilbestrol (1-3 mg/zi), riscul de boli cardiovasculare și embolie pulmonară a rămas ridicat.

Meta-analiza a confirmat eficacitatea egală a dietilstilbestrolului și a orhiectomiei, însă efectele secundare care apar chiar și la prescrierea unor doze mici de medicament împiedică utilizarea sa pe scară largă. În concluzie, se poate spune că sunt necesare studii suplimentare pentru utilizarea ulterioară a estrogenilor ca terapie hormonală de primă linie pentru cancerul de prostată.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Analogi ai hormonului de eliberare a gonadotropinei în cancerul de prostată

Analogii GnRH cu acțiune prelungită (buserelină, goserelină, leuprorelină și triptorelină) sunt utilizați de aproximativ 25 de ani și reprezintă în prezent principala formă de terapie hormonală pentru cancerul de prostată.

Aceste medicamente se administrează o dată la 1, 2 sau 3 luni. Acestea stimulează receptorii hormonului hipofizar de eliberare a gonadotropinei și provoacă o scurtă secreție de hormon luteinizant, hormon foliculostimulant și testosteron (2-3 zile după prima injecție; durata acțiunii - până la sfârșitul primei săptămâni). Tratamentul pe termen lung reduce numărul de receptori ai hormonului de eliberare a gonadotropinei și, în cele din urmă, suprimă producția hormonilor menționați mai sus. Nivelurile de testosteron scad la nivelurile post-castrare după 2-4 săptămâni, dar acest efect lipsește la 10% dintre pacienți.

Conform meta-analizei, analogii GnRH sunt echivalenți ca eficacitate cu orhiectomia și dietilstilbestrolul. Comparațiile indirecte arată că toate medicamentele din acest grup sunt echivalente.

În prezent, analogii GnRH reprezintă tipul standard de terapie hormonală pentru cancerul de prostată, deoarece nu prezintă dezavantajele orhiectomiei (intervenție chirurgicală, traume psihologice) și ale dietil esterolului (cardiotoxicitate). Principalul lor dezavantaj este riscul de exacerbare din cauza eliberării scurte de testosteron: creșterea durerii osoase, compresia măduvei spinării, obstrucția uretrală (până la insuficiență renală), infarct, embolie pulmonară (datorită creșterii coagulării sângelui). Cu toate acestea, marea majoritate a exacerbărilor apar la un grup mic de pacienți (4-10%) cu tumori M1 _care prezintă metastaze osoase masive, exprimate clinic. Mult mai des, se observă doar o creștere asimptomatică a nivelului PSA sau patologie la scintigrafia osoasă. Administrarea simultană de antiandrogeni reduce semnificativ riscul de exacerbare, dar nu îl exclude complet. Antiandrogenii se prescriu din ziua administrării analogului hormonului de eliberare a gonadotropinei și se întrerup după 2 săptămâni. Dacă există riscul de compresie a măduvei spinării, se efectuează reducerea imediată a testosteronului folosind orhiectomie sau antagoniști ai hormonului de eliberare a gonadotropinei.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Antagoniști ai hormonului de eliberare a gonadotropinei în cancerul de prostată

Aceste medicamente concurează cu hormonul de eliberare a gonadotropinei pentru receptorii săi din glanda pituitară și reduc imediat nivelul hormonului luteinizant, al hormonului foliculostimulant și al testosteronului. Pe lângă acest avantaj important, antagoniștii nu sunt lipsiți de dezavantaje; mulți dintre ei provoacă reacții alergice care pun viața în pericol, iar medicamentele cu acțiune prelungită nu au fost dezvoltate.

Compararea antagonistului GnRH abarelix cu leuprorelină și o combinație de leuprorelină și bicalutamidă a arătat scăderi similare ale nivelurilor de testosteron și PSA (fără o creștere tranzitorie). Efectele secundare (inclusiv reacțiile alergice) sunt comparabile cu toate medicamentele. Rezultatele pe termen lung ale utilizării lor nu au fost încă obținute. Abarelix a fost recent aprobat pentru utilizare în Statele Unite, dar numai în cazurile în care afecțiunile metastatice fac imposibile alte tratamente.

Antiandrogeni pentru cancerul de prostată

Antiandrogenii concurează cu testosteronul și dihidrotestosteronul pentru legarea la receptorii androgeni, ceea ce duce la apoptoza celulelor tumorale. Există antiandrogeni nesteroidieni, sau puri (nilutamidă, flutamidă, bicalutamidă), și steroidieni (diproteronă, megestrol, medroxiprogesteronă). Dacă primii blochează doar receptorii androgeni și nu reduc nivelul de testosteron (uneori chiar crește ușor), cei din urmă au și un efect progestogenic, suprimând activitatea secretorie a glandei pituitare.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Antiandrogeni steroidieni

Antiandrogenii steroidieni sunt analogi sintetici ai hidroxiprogestinei, blocanți ai receptorilor androgenici. În plus, având un efect progestativ, aceștia suprimă eliberarea hormonilor luteinizanți și foliculostimulanți și inhibă funcția suprarenală. Megestrolul în doze mari are un efect citotoxic.

Scăderea nivelului de testosteron care apare în cazul administrării de antiandrogeni steroizi duce la impotență, scăderea libidoului și, uneori, ginecomastie. În plus, sunt posibile disfuncții hepatice și cardiovasculare (riscul acestora este de până la 40% în cazul administrării de ciproteronă).

Ciproterona este primul medicament utilizat pe scară largă în acest grup. În singurul studiu care a comparat-o cu castrarea medicamentoasă, supraviețuirea a fost semnificativ mai mică în cazul administrării ciproteronei decât în cazul administrării goserelinei.

Un studiu care a comparat monoterapia cu diferiți antiandrogeni (EOCTC-30892) a inclus 310 pacienți și a demonstrat o supraviețuire similară cu ciproteronă și flutamidă, cu o perioadă mediană de urmărire de 8,6 ani.

Antiandrogeni nesteroidieni

Terapia antiandrogenică este posibilă în monoterapie, deoarece pacienții o tolerează mai bine decât castrarea. Angioandrogenii nu reduc nivelul de testosteron, ceea ce previne slăbiciunea, osteoporoza și pierderea dorinței sexuale la pacienți.

Ginecomastia, durerile mamelonare și bufeurile apar cu o frecvență egală în cazul bicalutamidei și flutamidei, dar alte reacții adverse sunt mai puțin frecvente în cazul bicalutamidei decât în cazul flutamidei.

Monoterapia cu flutamidă a fost studiată timp de peste douăzeci de ani, dar nu au fost efectuate studii pentru a determina doza cea mai eficientă a medicamentului. Metaboliții activi ai flutamidei au un timp de înjumătățire de 5-6 ore, iar pentru a menține concentrațiile terapeutice, medicamentul este prescris de 3 ori pe zi (doza zilnică - 750 mg).

Principalul avantaj al flutamidei este menținerea erecției la 80% dintre pacienți. Cu toate acestea, după 7 ani de la începerea tratamentului, nu mai mult de 20% dintre pacienți pot duce o viață sexuală.

Supraviețuirea în cazul monoterapiei cu flutamidă este similară cu cea în cazul orhiectomiei sau terapiei hormonale combinate pentru cancerul de prostată. Reacțiile adverse specifice ale flutamidei includ diaree și creșterea enzimelor hepatice; au fost raportate decese cauzate de insuficiența hepatică.

Inițial, bicalutamida a fost administrată în monoterapie la o doză de 50 mg/zi (adesea în combinație cu analogi de GnRH), ceea ce a redus supraviețuirea cu 3 luni comparativ cu castrarea. La o doză de 150 mg/zi, bicalutamida duce la o scădere a nivelurilor de PSA în aceeași măsură ca și castrarea, fără a agrava tolerabilitatea. Monoterapia cu bicalutamidă (150 mg/zi) a fost comparată cu castrarea chirurgicală și medicamentoasă în două studii ample care au implicat 1435 de pacienți.

În tumorile metastatice, bicalutamida a fost inferioară castrării, dar supraviețuirea mediană a diferit cu doar 6 săptămâni. Analize suplimentare au arătat că castrarea a fost mai eficientă doar la pacienții cu niveluri inițiale foarte ridicate de PSA (mai mult de 400 ng/ml). În tumorile avansate local, supraviețuirea nu s-a modificat semnificativ.

Conform unui studiu amplu (Early Prostate Cancer Programme), care a inclus 8113 pacienți fără metastaze la distanță, adăugarea de bicalugamidă în doză de 150 mg/zi la tratamentul standard (prostatectomie, radioterapie sau observație dinamică) a redus riscul de progresie sau recidivă cu 42% (perioada mediană de urmărire - 3 ani). Când mediana a atins 5,4 ani, efectul bicalugamidei asupra tumorilor local avansate a devenit și mai pronunțat, dar la pacienții cu tumori localizate, supraviețuirea cu bicalugamidă a fost mai mică decât cu placebo.

Astfel, bicalutamida în doze mari servește ca alternativă la castrare în tumorile local avansate și, în unele cazuri, în tumorile metastatice, dar nu este prescrisă pentru procese localizate.

Terapia hormonală combinată pentru cancerul de prostată

Castrarea reduce nivelul de testosteron cu 95%, dar există androgeni suprarenali care sunt convertiți în dihidrotestosteron în glanda prostatică. Adăugarea de antiandrogeni (terapie hormonală combinată sau blocadă maximă a androgenilor) poate elimina acest efect.

Comparativ cu castrarea, terapia hormonală combinată pentru cancerul de prostată crește supraviețuirea la 5 ani cu mai puțin de 5%.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Combinație de antiandrogeni cu finasteridă

Finasterida (inhibitor al 5α-reductazei) reduce nivelul de dihidrotestosteron din glanda prostatică, iar antiandrogenii blochează legarea acestuia din urmă de receptori. Nivelul de testosteron din sânge rămâne normal, ceea ce îmbunătățește tolerabilitatea tratamentului (potența este menținută). Combinația de finasteridă și androgeni este potrivită în special pentru acei pacienți care acordă o importanță primordială calității vieții. Cu toate acestea, nu există încă rezultate pe termen lung sau date din studii randomizate, așa că acest tratament este experimental.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Terapia hormonală intermitentă pentru cancerul de prostată

Terapia antiandrogenică nu este capabilă să elimine toate celulele tumorale și, mai devreme sau mai târziu (după aproximativ doi ani), tumora dezvoltă rezistență la terapia hormonală. Conform datelor experimentale, rezistența se poate dezvolta foarte devreme datorită adaptării celulelor stem tumorale. Teoretic, dacă terapia hormonală este oprită înainte de dezvoltarea celulelor rezistente, creșterea ulterioară a tumorii va fi susținută doar de celulele stem dependente de hormoni, iar reluarea terapiei hormonale va provoca din nou remisie; astfel, întreruperile terapiei hormonale pot încetini dezvoltarea rezistenței. În plus, un astfel de tratament va fi mai bine tolerat de pacienți. În studiile preliminare, terapia hormonală intermitentă pentru cancerul de prostată a avut un efect simptomatic și a redus nivelurile de PSA în aceeași măsură ca terapia hormonală combinată continuă, dar studiile randomizate nu au fost încă finalizate. Astfel, deși această metodă este utilizată pe scară largă la diferite grupuri de pacienți, ar trebui considerată totuși experimentală.

Terapia hormonală întârziată pentru cancerul de prostată

Până în prezent, nu au fost stabilite momentul optim pentru inițierea terapiei hormonale, precum și impactul amânării acesteia (până la apariția simptomelor de progresie) asupra calității vieții și supraviețuirii în cazul tumorilor inoperabile.

Conform raportului Biroului pentru Îmbunătățirea Calității Îngrijirii Medicale (SUA), terapia hormonală precoce crește supraviețuirea doar în unele cazuri în care a fost principala metodă de tratament, dar, în general, nu există diferențe fiabile. Terapia hormonală imediată pentru cancerul de prostată a redus semnificativ riscul de progresie și complicațiile asociate, dar a avut un efect redus asupra supraviețuirii. Supraviețuirea la 5 ani și riscul de deces din cauza tumorii nu au diferit semnificativ, iar supraviețuirea la 10 ani a fost mai mare cu doar 5,5%. Având în vedere aceste date, Societatea Americană de Oncologie Clinică nu face recomandări cu privire la momentul inițierii terapiei hormonale. Conform unui număr de studii, terapia hormonală simultană și adjuvantă pe fondul radioterapiei prelungește semnificativ timpul până la progresie și supraviețuirea, comparativ cu radioterapia și terapia hormonală întârziată în cazul progresiei bolii.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Efectele secundare ale terapiei antiandrogenice

Descriere	Prevenirea și tratamentul
Castrare
Pierderea dorinței sexuale, disfuncție erectilă	Inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (sildenafil), injecții intracavernoase, dispozitive cu vacuum
Bufeuri (la 55-80% dintre pacienți)	Dietilstilbestrol, ciproteronă, venlafaxină, clonidină
Ginecomastie și dureri mamelonare (stilbestrol digestiv - 49-80% dintre pacienți; castrare - 10-20% dintre pacienți; castrare + antiandrogeni - 50% dintre pacienți)	Radiații profilactice, mastectomie, tamoxifen, inhibitori de aromatază
Obezitatea	Activitatea fizică
Atrofie musculară	Activitatea fizică
Anemie (severă - la 13% dintre pacienții cu terapie hormonală combinată)	Epoetină-β
Osteoporoză (cu excepția dietilstilbestrolului)	Activitate fizică calciu, vitamina D, difosfonați
Scăderea inteligenței (cu excepția dietilstilbestrolului)	Activitate fizică, calciu, vitamina D, difosfonați
Estrogeni
Tulburări cardiovasculare (infarct miocardic, insuficiență cardiacă, accident vascular cerebral, tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară)	Administrarea parenterală a anticoagulantelor
Antiandrogeni
Steroizi, scăderea libidoului, disfuncție erectilă, ginecomastie (rară)	Inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (sildenafil), injecții intracavernoase, dispozitive cu vacuum, mastectomie cu radiații profilactice, tamoxifen, inhibitori ai aromatazei
Nesteroidiene: ginecomastie (49-66% dintre pacienți), dureri mamelonare (40-72%), bufeuri (9-13%)	Radiații profilactice, mastectomie, inhibitori de aromatază cu tamoxifen, dietilstilbestrol, ciproteronă, venlafaxină, clonidină

Calitatea vieții în timpul terapiei hormonale pentru cancerul de prostată nu a fost suficient studiată. Prima încercare de a obține o evaluare subiectivă a stării fizice a pacientului a fost făcută de D.A. Karnovsky (1947), care a propus un indice pentru evaluarea calității vieții la pacienții cu cancer de prostată. Acesta este un indicator sumar al funcției organelor și sistemelor pacientului, care permite o evaluare obiectivă a eficacității și siguranței tratamentului și servește, de asemenea, ca criteriu prognostic pentru evoluția cancerului de prostată. Intervalul de gradație este de la 100% (stare normală, fără semne sau simptome ale bolii) până la 0 (deces).

Combinația dintre orhiectomie și flutamidă agravează calitatea vieții în comparație cu orhiectomia și placebo, ceea ce este asociat cu apariția tulburărilor emoționale și a diareei.

Terapia hormonală imediată pentru cancerul de prostată (orhiectomie, analogi ai hormonului de eliberare a gonadotropinei sau terapie combinată) agravează calitatea vieții în comparație cu terapia întârziată, din cauza dezvoltării slăbiciunii, tulburărilor emoționale și scăderii performanței.

Când sunt tratați cu analogi ai hormonului de eliberare a gonadotropinei (indiferent de stadiu), pacienții raportează mai des o stare de sănătate precară, anxietate și sunt mai puțin predispuși să experimenteze un efect pozitiv în urma tratamentului decât după orhiectomie.

Când se compară terapia hormonală pentru cancerul de prostată (leuprorelină, goserelină sau ciproteronă) cu observația dinamică în stadiile avansate ale bolii, tratamentul a cauzat mai des impotență și scăderea inteligenței, dar tulburările emoționale au fost de obicei observate pe fondul administrării de ciprogeron®.

Într-un studiu randomizat care a comparat eficacitatea bicalutamidei cu cea a castrării, a fost evaluată calitatea vieții. Au fost evaluați zece parametri: dorința sexuală, erecția, performanța, starea de spirit, energia, comunicarea, limitarea activității, durerea, durata repausului la pat și starea generală de bine. Perioada de observație a fost de un an. Atât în metastazele la distanță, cât și în tumorile avansate local, bicalutamida a redus performanța și dorința sexuală mai puțin decât castrarea. Analize suplimentare au arătat că pacienții care erau activi sexual înainte de studiu și-au menținut mai des dorința sexuală și un sentiment de atractivitate în timp ce luau bicalutamidă. Se știe că terapia motorie cu bicalutamidă (spre deosebire de castrarea medicamentoasă) ajută la evitarea dezvoltării osteoporozei. Cele mai frecvente efecte secundare ale antiandrogenilor sunt ginecomastia și durerea mamelonară (la 66 și 73% dintre pacienți în timp ce luau bicalutamidă). Apariția lor este asociată cu o încălcare a echilibrului dintre androgeni și estrogeni în glandele mamare. Pacienții tolerează aceste simptome destul de ușor și rareori necesită întreruperea tratamentului. De obicei, acestea sunt oprite prin radioterapie a zonei glandei mamare, uneori se efectuează imediat înainte de numirea antiandrogenilor.

Din punct de vedere al cost-eficienței, orhiectomia este superioară altor metode (mai ales dacă este efectuată atunci când apar simptome asociate cu metastaze). Oferă cea mai lungă perioadă de viață relativ plină. Metoda cea mai puțin avantajoasă este terapia hormonală combinată, care crește supraviețuirea atunci când este prescrisă și este foarte costisitoare din punct de vedere economic.

În stadiile avansate ale bolii, terapia hormonală pentru cancerul de prostată încetinește progresia acestuia, previne complicațiile și are un efect simptomatic; nu s-a dovedit o creștere a supraviețuirii. Orhiectomia și diferite tipuri de castrare medicamentoasă (analogi ai hormonului de eliberare a gonadotropinei, dietilstilbestrol) sunt la fel de eficiente în acest caz.

În tumorile local avansate, antiandrogenii nesteroidieni administrați în monoterapie sunt la fel de eficienți ca castrarea.

Combinația de castrare și antiandrogeni nesteroidieni (terapie hormonală combinată pentru cancerul de prostată) crește ușor supraviețuirea, dar este dificil de tolerat de către pacienți.

Eficacitatea terapiei hormonale intermitente pentru cancerul de prostată și utilizarea combinată a antiandrogenilor cu finasteridă nu a fost dovedită.

În stadiile ulterioare, inițierea imediată a terapiei hormonale reduce riscul de progresie și complicațiile asociate (comparativ cu terapia hormonală întârziată).

Monitorizarea în timpul terapiei hormonale

Principalele indicații pentru terapia hormonală sunt tumorile avansate local și metastatice.

Observația se efectuează pentru a evalua eficacitatea tratamentului, corectitudinea respectării prescripțiilor, detectarea efectelor secundare și prescrierea tratamentului simptomatic în cazul progresiei procesului. Este necesar să se definească clar indicațiile pentru studii suplimentare, deoarece în multe cazuri implementarea lor nu este justificată. Examinarea regulată este necesară în cazul continuării tratamentului în cazul progresiei bolii. Schema de observație pentru terapia hormonală a cancerului de prostată nu este reglementată.

Nivelul PSA este un marker convenabil pentru evaluarea evoluției tumorilor metastatice, mai fiabil decât activitatea fosfatazei acide. Multe studii sunt dedicate valorii prognostice a nivelului inițial și ratei de scădere a conținutului de PSA. Nivelul inițial reflectă prevalența procesului, dar cu o diferențiere scăzută, tumora uneori nu produce PSA. Durata remisiunii nu trebuie evaluată pe baza acestui indicator.

Monitorizarea dinamicii modificărilor nivelului PSA (valori absolute după 3 și 6 luni, rata de scădere și nivelul minim) ne permite să evaluăm eficacitatea terapiei hormonale pentru cancerul de prostată. Nivelul PSA după 3 și 6 luni reflectă prognosticul, deși nu este considerat un criteriu absolut. Pacienții cu un nivel zero de PSA au cele mai mari șanse de remisie stabilă pe fondul terapiei hormonale.

După obținerea remisiunii, este indicată monitorizarea regulată pentru a detecta simptomele de progresie: în cazul metastazelor la distanță, acestea apar în medie după 12-18 luni. Determinarea sistematică a concentrației de PSA ne permite să detectăm semne precoce de progresie a procesului: nivelul PSA crește de obicei cu câteva luni înainte de apariția simptomelor. Cu toate acestea, conținutul de PSA nu reflectă pe deplin starea tumorii. La 15-34% dintre pacienți se observă o progresie evidentă cu un nivel normal de PSA. Acest lucru poate fi explicat prin faptul că scăderea nivelului de PSA în timpul tratamentului nu este întotdeauna proporțională cu scăderea masei tumorale. În plus, terapia hormonală pentru cancerul de prostată crește proporția de celule slab diferențiate care produc mai puțin PSA.

Determinarea nivelului creatininei permite detectarea obstrucției tractului urinar, care necesită nefrostomie sau plasarea de stent. O scădere a concentrației de hemoglobină și o creștere a activității enzimelor hepatice pot indica progresia procesului sau apariția unor efecte secundare, ceea ce va necesita o întrerupere a tratamentului (afectarea hepatică este cauzată de medicamentele antiandrogenice nesteroidiene).

Trebuie luat în considerare faptul că terapia hormonală pentru cancerul de prostată duce la o scădere a nivelului de hemoglobină cu o medie de 20%.

Studiul activității fosfatazei alcaline și a izoenzimei sale osoase poate fi utilizat pentru detectarea metastazelor osoase, deoarece terapia hormonală nu afectează acești indicatori. Trebuie luat în considerare faptul că o creștere a activității fosfatazei alcaline poate fi asociată cu osteoporoza pe fondul deficitului de androgeni. În astfel de cazuri, este necesară determinarea activității fosfatazei alcaline osoase.

Scintigrafia osoasă nu este indicată dacă nivelul PSA este neschimbat și nu există simptome de afectare osoasă, deoarece o creștere a PSA este un semn mai fiabil de progresie. În plus, interpretarea rezultatelor scintigrafiei poate fi dificilă, iar apariția de noi focare sau o creștere a celor vechi în absența simptomelor nu poate fi o bază pentru schimbarea tratamentului.

Dacă datele clinice sau de laborator indică progresia bolii, se recomandă radiografia toracică, ecografia hepatică, renală și ecografia transretrovirală (TRUS). În absența simptomelor, aceste studii nu se efectuează. În cazul rezistenței la terapia hormonală a cancerului de prostată, schema de examinare este selectată individual.

Examinarea se efectuează la 3 și 6 luni după începerea terapiei hormonale:

• în absența sau prezența metastazelor la distanță;
• Rezistența la terapia hormonală pentru cancerul de prostată.

Dacă tratamentul este eficient (reducerea simptomelor, stare emoțională satisfăcătoare, tolerabilitate bună a tratamentului și scăderea nivelului de PSA la sub 4 ng/md), examinările se efectuează la fiecare 3-6 luni.

În cazul monoterapiei cu medicamente antiandrogenice, se justifică o examinare mai frecventă, deoarece odată cu progresia procesului, anularea acestora poate îmbunătăți starea pacientului.

Dacă boala progresează și nu există niciun efect al terapiei, este necesar să se întocmească un plan individual de examinare.

Ghiduri clinice pentru monitorizarea în timpul terapiei hormonale

Un examen de urmărire se efectuează la 3 și 6 luni după începerea terapiei hormonale pentru cancerul de prostată. Acesta include măsurarea nivelului PSA, a direcției rectale rectale și o analiză amănunțită a simptomelor pentru a determina eficacitatea și efectele secundare ale tratamentului. Examinarea poate fi suplimentată prin determinarea nivelului de hemoglobină, creatinină și activitate a fosfatazei alcaline.

Planul de examinare este specificat individual (ținând cont de simptome, prognostic și tipul de tratament).

Dacă nu există metastaze și tratamentul este eficient, examinarea se efectuează la fiecare 6 luni.

Progresia bolii și lipsa de efect necesită un plan individual de examinare.

Radiografia nu este indicată în absența simptomelor de progresie a procesului.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]