Navirel

Preparatul medical din grupul farmacologic de medicamente antineoplazice și imunomodulatoare Navirel este produs de compania farmaceutică germană Medak GmbH. Navirel este un compus organic de origine vegetală și un alcaloid direct al vincii. Denumirea internațională este Vinorelbină.

Indicaţii Navirel

Medicamentul a fost dezvoltat de medici și farmaciști cu un scop strict specific, prin urmare, indicațiile pentru utilizarea Navirel sunt limitate la:

• Utilizarea medicamentului ca terapie unică pentru ultimul stadiu IV al neoplasmului malign al glandei mamare, complicat de metastaze.
• Ca a doua etapă de acțiune asupra celulelor canceroase, după chimioterapia nereușită bazată pe medicamente taxane sau antracicline. Și, de asemenea, în cazul în care o astfel de metodă, dintr-un anumit motiv, nu este potrivită pacientului.
• Cancer pulmonar fără celule mici, formă severă (stadiul III, IV al bolii).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Formularul de eliberare

Principala și singura formă de eliberare până în prezent este o substanță concentrată utilizată după cum este necesar pentru prepararea unei soluții perfuzabile. Principalul ingredient activ al medicamentului farmacologic este vinorelbina, care este inclusă în compoziția sa sub formă de tartrat de vinorelbină. Concentrația cantitativă a substanței active este de 10 mg într-un mililitru de concentrat. Un compus chimic auxiliar poate fi numit apă distilată purificată utilizată pentru injecții.

Farmacodinamica

Vinorelbina este un medicament farmacologic imunomodulator și antineoplazic, de unde și farmacodinamica Navirel. Medicamentul este o substanță cu activitate antitumorală din familia alcaloizilor din vincă, dar, spre deosebire de alte medicamente care sunt alcaloizi ai acestei plante, catarantina reziduală din vinorelbină suferă modificări structurale. Substanța activă Navirel la nivel molecular-celular afectează echilibrul dinamic fragil al tubulinei în sistemul microtubulilor celulari.

Navirel nu interferează cu procesul de formare a substanțelor cu greutate moleculară mare (polimeri) prin adăugarea multiplă de molecule de compuși chimici cu greutate moleculară mică (monomeri), și anume tubulina. Medicamentul se leagă selectiv în principal de microtubulii mitotici, doar cu o componentă cantitativă mare începe să afecteze microtubulii axonali. Spiralizarea tubulinei are loc într-o măsură mai mică decât în cazul utilizării vincristinei în protocolul de tratament. Navirel în faza G2-M blochează cu succes diviziunea simplă a celulelor modificate patologic, ceea ce duce la moartea lor. Aceasta se întâmplă fie în perioada de „repaus” a celulei (interfază), fie în timpul următorului ciclu de reproducere (mitoză).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Farmacocinetica

După injectarea intravenoasă în bolus sau perfuzie, concentrațiile plasmatice de vinorelbină sunt caracterizate printr-o curbă de eliminare tri-exponențială. Faza de eliminare terminală are ca rezultat un timp de înjumătățire plasmatică destul de lung, de peste patruzeci de ore. Farmacocinetica Navirel permite un clearance total ridicat: de la 0,97 la 1,26 l/h/kg. Substanța activă este distribuită pe scară largă în organism, cu un volum de distribuție de 25,4 - 40,1 l/kg. Penetrarea vinorelbinei în țesutul pulmonar este semnificativă, raportul concentrației țesut-plasmă într-un studiu de biopsie chirurgicală fiind de peste 300. Legarea de proteinele plasmatice este destul de moderată, de doar aproximativ 13,5%, în timp ce legarea de trombocite este de 78%. Cinetica farmacologică liniară a fost observată în cazul administrării intravenoase de Navirel la doze de până la 45 mg/ ^m2.

Vinorelbina este metabolizată în principal de către citocromul P450 CYP3A4. Toți metaboliții au fost identificați și sunt inactivi, cu excepția 4-O-deacetilvinorelbinei, care este principalul metabolit din sânge.

Excreția renală este foarte scăzută, mai mică de 20% din cantitatea administrată. La persoanele cu insuficiență renală au fost detectate concentrații scăzute de deacetilvinorelbină, dar Navirel se găsește în principal în urină sub formă nemodificată. Excreția substanței active are loc în principal prin canalul biliar și constă din metaboliți, în principal vinorelbină nemodificată.

Efectul disfuncției renale asupra distribuției substanței active nu a fost studiat, dar din cauza gradului scăzut de excreție renală nu există niciun motiv pentru a reduce cantitatea de medicament administrată. La pacienții cu metastaze hepatice, modificările clearance-ului mediu al vinorelbinei au fost observate numai atunci când a fost afectat mai mult de 75% din ficat.

Studiile medicamentului la pacienții vârstnici (peste 70 de ani) cu cancer pulmonar fără celule mici au fost efectuate de producătorul medicamentului inovator. Acestea au arătat că vârsta nu afectează farmacocinetica Navirel. Cu toate acestea, deoarece organismul unui pacient „în vârstă” este mult slăbit de patologia concomitentă, creșterea dozei de vinorelbină trebuie făcută cu precauție.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Dozare și administrare

Medicamentul antitumoral Navirel se utilizează exclusiv sub supravegherea unui medic oncolog cu experiență în tratamentul chimioterapeutic. Modul de administrare și dozajul prevăd administrarea vinorelbinei intravenos și numai sub formă de perfuzii. Utilizarea intratecală a medicamentului este strict contraindicată.

În cancerul pulmonar fără celule mici. În cazul utilizării ca tratament terapeutic bazat exclusiv pe utilizarea Navirel, doza pentru pacienții adulți este prescrisă între 25 și 20 mg pe metru pătrat. Medicamentul se administrează pacientului o dată pe săptămână.

Dacă se utilizează terapia complexă, împreună cu alți agenți citostatici, cantitatea exactă de vinorelbină administrată se stabilește în conformitate cu protocolul de tratament. În principal, Navirel este prescris în aceleași doze ca în monoterapie (25-30 mg/m2 de suprafață corporală). Intervalul dintre administrările de medicamente este ajustat și poate fi ales ca prima și a cincea zi a tratamentului, precum și prima și a opta. Acest criteriu este stabilit de medicul curant. Durata chimioterapiei este de obicei de trei săptămâni.

În cazul neoplasmelor maligne ale glandei mamare, complicate cu metastaze și prevalență extinsă, vinorelbina se administrează în principal în doză de 25 până la 30 mg/m2 de suprafață corporală a pacientului o dată pe săptămână.

Doza unică maximă admisă de Navirel este de 35,4 mg/m2.

Agentul antitumoral trebuie administrat pacientului cu mare atenție, prin perfuzie în bolus (pe parcursul a cinci până la zece minute), imediat după diluarea în 50 mg/ml soluție de glucoză 5% sau soluție de clorură de sodiu 0,9% într-o cantitate de 20-50 ml. Și, de asemenea, prin penetrare intravenoasă scurtă (douăzeci până la treizeci de minute) după diluarea în 125 ml soluție de clorură de sodiu 0,9% sau soluție de glucoză 5% 50 mg/ml. După finalizarea procedurii de administrare a agenților citostatici, este imperativ să se clătească vena cu soluție de clorură de sodiu 0,9%.

La pacientele cu cancer mamar care au antecedente de afectare hepatică patologică moderată (metastazele ocupă mai puțin de 75% din volumul ficatului), clearance-ul vinorelbinei nu se modifică. Adică, nu există nicio justificare farmacocinetică pentru reducerea dozei de Navirel la astfel de paciente.

În prezența metastazelor extinse în ficatul pacientului (adică peste 75% din volumul organului este înlocuit de o tumoră malignă), impactul real al unui volum redus de eliminare a medicamentului prin ficat nu a fost studiat. Prin urmare, în această situație, s-a propus o reducere empirică cu o treime a cantității de Navirel administrată. În acest caz, este necesară monitorizarea atentă a toxicității hematologice.

Dacă rinichii pacientului sunt afectați patologic, nu există nicio justificare farmacocinetică pentru reducerea cantității de vinorelbină administrată.

Neutropenia poate servi ca o limitare sau reducere a dozei administrate de medicament, din cauza toxicității agentului antitumoral. În a 8-a - a 12-a zi după utilizarea Navirel, se observă o scădere a nivelului de neutrofile, dar aceasta este determinată pentru o perioadă scurtă de timp și nu prezintă o tendință de acumulare în organism.

Dacă numărul de neutrofile este mai mic de 2 mii/mm3 ^și /sau numărul de trombocite este mai mic de 75 mii/mm3 ^, tratamentul trebuie amânat până la restabilirea nivelurilor acestora. Se așteaptă ca administrarea medicamentului să fie amânată în prima săptămână în aproximativ 35% din cure de tratament. Doza maximă unică de medicament este de 60 mg.

Experiența clinică nu a evidențiat diferențe semnificative în rezultatele și caracteristicile complicațiilor la pacienții vârstnici, deși nu se poate exclude faptul că unii dintre aceștia prezintă o sensibilitate mai mare și influența patologiilor concomitente legate de vârstă. Vârsta nu afectează cinetica farmacologică a substanței active Navirel.

Când se utilizează medicamente anticancerigene, trebuie luate măsuri speciale de siguranță.

Dacă Navirel este pulverizat sub presiune, există riscul de iritație severă și chiar ulcerație corneană. Este foarte important să se evite contactul medicamentului cu ochii. Dacă medicamentul intră în contact cu ochii, aceștia trebuie clătiți imediat și bine cu o soluție izotonică de clorură de sodiu sau cu multă apă. După prepararea soluției, orice suprafață care a intrat în contact cu medicamentul trebuie ștersă, iar mâinile și fața trebuie spălate.

Prepararea și administrarea vinorelbinei se efectuează numai de către personal cu experiență, capabil să lucreze cu astfel de substanțe. Înainte de procedură, este necesar să se poarte îmbrăcăminte de protecție: mănuși de unică folosință, ochelari și îmbrăcăminte de protecție. Dacă soluția este vărsată, aceasta trebuie colectată cu grijă, iar locul trebuie spălat bine. Medicamentul neutilizat trebuie distrus în conformitate cu standardele de eliminare a compușilor chimici toxici.

1. Medicamentul antitumoral trebuie administrat intravenos cu mare atenție. Înainte de începerea perfuziei cu vinorelbină, este necesar să se verifice dacă canula este poziționată corect în vena cubitală. Extravazarea medicamentului în timpul administrării intravenoase poate provoca iritații locale severe. Într-o astfel de situație, perfuzia se oprește imediat, vena afectată se spală cu soluție de clorură de sodiu 0,9%, iar medicamentul rămas se injectează în vena celuilalt braț. În caz de extravazare, se pot administra glucocorticosteroizi intravenos pentru a reduce riscul de flebită.
2. Tratamentul trebuie inițiat prin determinarea parametrilor hematologici (numărul de leucocite, nivelul hemoglobinei, granulocite și trombocite înainte de fiecare injecție nouă). Dacă numărul de neutrofile este mai mic de 2000/mm3 ^și /sau numărul de trombocite este mai mic de 75000/mm3 ^, tratamentul trebuie amânat până la restabilirea nivelurilor acestora, iar starea pacientului trebuie monitorizată constant.
3. Dacă un pacient prezintă semne sau simptome care sugerează o infecție, trebuie efectuată imediat o evaluare amănunțită.
4. În prezența unor leziuni hepatice semnificative, doza trebuie redusă (dar acest lucru trebuie făcut doar de un medic oncolog): se recomandă prudență și monitorizare atentă obligatorie a parametrilor hematologici.
5. În caz de insuficiență renală, nu este necesară ajustarea dozei din cauza ratei scăzute de excreție renală.
6. Navirel nu se administrează în asociere cu radioterapia dacă zona de tratament include ficatul.
7. Inhibitorii sau inductorii puternici ai CYP3A4 trebuie utilizați cu precauție din cauza riscului de modificare a concentrațiilor de vinorelbină.
8. De regulă, acest medicament nu este recomandat pentru utilizare în combinație cu vaccinuri vii atenuate.
9. De regulă, acest medicament nu este recomandat pentru utilizare în combinație cu itraconazol și fenitoină.
10. Vinorelbina poate avea efecte genotoxice. Prin urmare, bărbaților tratați li se recomandă să nu conceapă copii pe întreaga perioadă de tratament, precum și în următoarele șase luni după terminarea tratamentului.
11. Pentru a evita bronhospasmul, în special atunci când este utilizat concomitent cu mitomicina C, trebuie luate în considerare precauțiile adecvate. Pacienții tratați în regim ambulatoriu trebuie sfătuiți să contacteze medicul dacă apare dispnee.
12. Se recomandă măsurarea dozei medicamentului administrat cu atenție deosebită dacă pacientul are antecedente de cardiopatie ischemică.
13. Întrucât tratamentul cu medicamente anticancerigene poate duce la infertilitate ireversibilă, bărbaților care doresc să experimenteze bucuria paternității în viitor li se recomandă să meargă în siguranță și să recurgă la crioconservarea spermei înainte de a începe tratamentul.
14. Când se utilizează Navirel în terapia medicamentoasă, există posibilitatea ca acesta să influențeze calitatea reacției și atenția în cazul lucrului cu mecanisme mobile și la conducerea vehiculelor.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Utilizați Navirel în timpul sarcinii

Până în prezent, nu există informații despre utilizarea Navirel în timpul sarcinii și rezultatele acestui efect. În cadrul studiilor efectuate pe animale, s-a constatat că vinorelbina are un efect teratogen asupra organismului biologic, precum și un efect embrio-letal și feto-letal. Femeilor li se recomandă insistent să evite concepția în timpul tratamentului cu vinorelbină. În această perioadă, merită să vă protejați utilizând contraceptive eficiente. Nu trebuie să le refuzați timp de încă trei luni de la data încetării administrării medicamentului în cauză. Acest medicament nu trebuie prescris femeilor în timpul sarcinii. Singurele excepții pot fi cazurile datorate indicațiilor medicale asociate cu necesitatea vitală a pacientei. Dacă o femeie rămâne însărcinată în timpul tratamentului, este imperativ să informeze medicul și să se supună testelor genetice pentru riscul de modificări patologice la făt.

Medicamentul Navirel poate avea un efect genotoxic asupra organismului pacientului. Prin urmare, bărbaților tratați cu vinorelbină nu li se recomandă să conceapă un copil pe întreaga durată a tratamentului, precum și timp de încă șase luni după finalizarea acestuia.

Nu există informații privind pătrunderea substanței active în laptele matern. Prin urmare, alăptarea nou-născutului trebuie oprită înainte de administrarea medicamentului. Acest medicament nu este prescris copiilor.

Contraindicații

Orice medicament farmacologic este un complex de compuși chimici capabili să acționeze asupra organismului uman, atât într-un domeniu pozitiv, cât și negativ. Prin urmare, înainte de a-l introduce în protocolul de tratament, este necesar să cunoaștem bine nu numai motivele utilizării, ci și contraindicațiile pentru utilizarea Navirel. În cazul nostru, acestea sunt:

• Intoleranță individuală a organismului pacientului la vinorelbină, precum și la alți alcaloizi din vinca.
• Nivel scăzut de neutrofile în sângele pacientului (mai puțin de 2 mii pe milimetru cub).
• O boală infecțioasă severă, actuală sau recentă, din ultimele două săptămâni.
• Nivelul trombocitelor din plasmă este sub 75 mii pe milimetru cub.
• Nu trebuie administrat în combinație cu alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate.
• O formă severă de modificări patologice ale ficatului, neasociate cu dezvoltarea neoplasmelor oncologice.
• Navirel este contraindicat pentru utilizare în combinație cu vaccinul împotriva febrei galbene.
• Nu se recomandă includerea medicamentului în protocolul de tratament pentru pacientele de vârstă reproductivă dacă acestea nu utilizează o protecție contraceptivă eficientă.
• Utilizarea concomitentă cu itraconazol și fenitoină nu este permisă.

Este strict interzisă administrarea intratecală a medicamentului (administrarea medicamentului în spațiul subarahnoidian al măduvei spinării și creierului sau în ventriculele creierului).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Efecte secundare Navirel

Agentul farmacologic este clasificat drept substanță chimică toxică. Prin urmare, efectele secundare ale Navirel sunt destul de extinse în monoterapie și afectează cel mai adesea tractul gastrointestinal și măduva osoasă. De asemenea, este necesar să se înțeleagă că utilizarea substanței active în chimioterapie combinată cu alte medicamente antitumorale provoacă mai des efectele secundare enumerate mai jos decât în cazul monoterapiei. În același timp, intensitatea manifestării lor este mult mai pronunțată. Nu trebuie ignorate efectele secundare specifice și medicamentele combinate ale tratamentului.

• Infecție secundară cu suprainfecție progresivă - infecție fungică, virală sau bacteriană de diferite localizări.
• Anemie.
• Mai rar, se poate observa sepsis sever cu insuficiență a organelor interne.
• În cazuri izolate, se diagnostichează septicemie complicată.
• Ileus paralitic. Supresia funcției măduvei osoase, care în majoritatea cazurilor duce la neutropenie (gradul trei sau patru - în monoterapie).
• Manifestări acute ale trombocitopeniei.
• O alergie care se manifestă ca o reacție a pielii - roșeață, mâncărime și erupții cutanate, precum și probleme cu sistemul respirator.
• Există cazuri izolate de edem Quincke și șoc anafilactic.
• Hiponatremia este un nivel scăzut de ioni de sodiu în sânge.
• Constipaţie.
• Scăderea răspunsului reflexelor tendinoase profunde.
• Tulburări neurologice.
• Parestezii ale tractului gastrointestinal cu simptome senzoriale și motorii.
• Slăbirea activității musculare la nivelul membrelor inferioare.
• În cazuri rare, pot fi observate simptome negative din partea sistemului cardiovascular: cardiopatie ischemică, tahicardie, infarct miocardic, tulburări de ritm cardiac.
• Hipotensiune arterială.
• Sensibilitate scăzută la nivelul membrelor.
• Eșecul termoreglării extremităților.
• Dispnee.
• Spasme ale țesuturilor bronșice. O astfel de reacție se poate manifesta atât imediat după ce medicamentul intră în organism, cât și după câteva ore.
• Boala pulmonară interstițială.
• Există cazuri izolate de insuficiență respiratorie.
• Disfuncție hepatică (niveluri crescute de fosfatază alcalină, aspartat aminotransferază, alanin aminotransferază și bilirubină totală).
• Urticarie.
• Leziune eritematoasă a pielii localizată pe palme și tălpi.
• Mialgia este un simptom dureros al țesutului muscular.
• Artralgia este apariția durerii în articulații.
• Mai puțin frecventă este durerea în zona maxilarului.
• Niveluri crescute de creatinină.
• Scăderea tonusului general al corpului, oboseală rapidă.
• Febră.
• Roșeață, durere și flebită la locul injectării. Mai puțin frecvente - celulită și necroză tisulară în jurul locului injectării.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Supradozaj

În cazul tuturor medicamentelor antitumorale, este necesar să se fie extrem de precaut. Acest lucru este valabil și pentru Navirel. Când se administrează o doză crescută de medicament, apare o supradoză și organismul pacientului este capabil să reacționeze cu simptome patologice. Acestea pot fi:

• Hipoplazia măduvei osoase este subdezvoltarea țesuturilor.
• Poate fi însoțită de o infecție secundară - o suprainfecție.
• Febră.
• Obstrucție intestinală paralitică.

Astfel de simptome de supradozaj sunt tratate cu terapie simptomatică de susținere, cum ar fi transfuziile de sânge sau antibioticele cu spectru larg. În prezent, nu se cunoaște un antidot unic.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Interacțiuni cu alte medicamente

Medicamentul în cauză se comportă în multe privințe similar cu toate medicamentele citotoxice. Deoarece este utilizat în chimioterapia bolilor oncologice, este necesar să se studieze cu o atenție deosebită interacțiunile Navirel cu alte medicamente.

Utilizarea vinorelbinei în combinație cu cisplatină (o combinație destul de frecvent utilizată) nu afectează proprietățile farmacocinetice ale ambelor medicamente. Cu toate acestea, probabilitatea dezvoltării granulocitopeniei atunci când se utilizează o combinație de Navirel cu cisplatină este mai mare decât în cazul monoterapiei cu medicamentul în cauză.

L-asparaginaza poate reduce clearance-ul vinorelbinei în ficat, crescând toxicitatea acesteia. Pentru a reduce manifestările acestei interacțiuni, Navirel trebuie administrat cu 12-24 de ore înainte de utilizarea L-asparaginazei.

La prescrierea de tacrolimus sau ciclosporină, trebuie luat în considerare riscul de a dezvolta imunosupresie excesivă cu limfoproliferare.
Utilizarea concomitentă cu alcaloizi din vinca și mitomicină C crește riscul de a dezvolta bronhospasm și dispnee. În cazuri izolate, în special atunci când este utilizat în combinație cu mitomicină, s-au observat cazuri de pneumonie interstițială.

Întrucât CYP3A4 este implicat în principal în metabolismul vinorelbinei, asocierea cu inductori (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital) sau inhibitori ai acestei enzime (de exemplu, ketoconazol, ritonavir, itraconazol, eritromicină și claritromicină) poate duce la modificări ale cineticii farmacologice a vinorelbinei.

Itraconazolul nu trebuie administrat concomitent cu Navirel din cauza posibilității de neurotoxicitate progresivă.

Vinorelbina este un substrat al glicoproteinei P, prin urmare, administrarea sa simultană cu inhibitori (de exemplu, chinidină, ciclosporină, verapamil) sau inductori ai acestei proteine de transport poate afecta concentrația substanței active a medicamentului în cauză.

Dacă pacientul primește tratament anticoagulant, este necesară creșterea frecvenței monitorizării indicelui de coagulare (INR), datorită variabilității individuale ridicate a nivelului de coagulare pe parcursul bolii și a posibilității unor interacțiuni între anticoagulantele orale și chimioterapia anticancerigenă.

Se consideră că Navirel crește legarea metotrexatului de celule atunci când medicamentele sunt utilizate simultan. În această situație, pentru a obține un efect terapeutic, este necesară reducerea cantității de metotrexat administrată. În timpul tratamentului cu Navirel, vaccinurile împotriva febrei galbene nu trebuie utilizate din cauza unei probabilități destul de mari de a dezvolta o patologie care poate duce la decesul pacientului. Alte vaccinuri vii atenuate nu trebuie utilizate în paralel (în special la pacienții cu protecție imună scăzută din cauza unei boli preexistente) din cauza riscului potențial de a dezvolta o boală sistemică, posibil fatală. Vaccinurile inactivate trebuie utilizate dacă există (de exemplu, împotriva poliomielitei).

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Conditii de depozitare

Condițiile de depozitare pentru medicamentul anticancerigen Navirel necesită o cameră care să îndeplinească anumite cerințe.

• Temperatura camerei este între două și opt grade peste zero (frigider).
• Medicamentul nu trebuie congelat.
• Protecție împotriva luminii și a razelor solare directe.
• Locul trebuie să fie inaccesibil copiilor.

[ 32 ], [ 33 ]

Termen de valabilitate

Termenul de valabilitate al medicamentului în cauză este de trei ani. Data fabricației și data de expirare trebuie indicate pe ambalaj și este necesar să se respecte cu mare atenție data de expirare. Dacă medicamentul nu a fost utilizat în perioada recomandată, utilizarea sa ulterioară este strict interzisă.

După prepararea soluției, stabilitatea fizică și chimică a Navirel se observă timp de încă o zi (24 de ore), dacă temperatura de depozitare a variat între două și opt grade peste zero. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat după diluare. Responsabilitatea pentru indicatorii relevanți revine unui lucrător medical specializat.

[ 34 ], [ 35 ]