Sinteza, secreția și metabolismul hormonilor corticali suprarenali

Diferențele dintre structura chimică a principalilor compuși steroizi sintetizați în glandele suprarenale se reduc la saturația inegală a atomilor de carbon și la prezența unor grupări suplimentare. Pentru a desemna hormonii steroizi, se folosește nu doar nomenclatura chimică sistematică (adesea destul de greoaie), ci și denumiri banale.

Structura inițială pentru sinteza hormonilor steroizi este colesterolul. Cantitatea de steroizi produși depinde de activitatea enzimelor care catalizează etapele individuale ale transformărilor corespunzătoare. Aceste enzime sunt localizate în diferite fracțiuni ale celulei - mitocondrii, microzomi și citosol. Colesterolul utilizat pentru sinteza hormonilor steroizi se formează în glandele suprarenale din acetat și intră parțial în glandă împreună cu molecule de lipoproteine cu densitate mică (LDL) sau lipoproteine cu densitate mare (HDL), sintetizate în ficat. Diferite surse de colesterol din aceste celule sunt mobilizate diferit în condiții diferite. Astfel, o creștere a producției de hormoni steroizi în condiții de stimulare acută a ACTH este asigurată prin conversia unei cantități mici de colesterol liber format ca urmare a hidrolizei acestor esteri. În același timp, crește și sinteza colesterolului din acetat. Cu stimularea prelungită a cortexului suprarenal, sinteza colesterolului, dimpotrivă, scade, iar principala sa sursă devine lipoproteinele plasmatice (pe fondul unei creșteri a numărului de receptori LDL). În cazul abetalipoproteinemiei (absența LDL), glandele suprarenale răspund la ACTH cu o eliberare de cortizol mai mică decât în mod normal.

În mitocondrii, colesterolul este transformat în pregnenolonă, care este precursorul tuturor hormonilor steroizi la vertebrate. Sinteza sa este un proces în mai multe etape. Aceasta limitează rata de biosinteză a steroizilor suprarenali și este supusă reglării (prin ACTH, angiotensină II și potasiu, vezi mai jos). În diferite zone ale cortexului suprarenal, pregnenolona suferă diverse transformări. În zona glomerulară, este transformată în principal în progesteron și apoi în 11-deoxicorticosteron (DOC), iar în zona fasciculată, în 17a-oxipregnenolonă, care servește ca precursor al cortizolului, androgenilor și estrogenilor. În sinteza cortizolului, 17a-hidroxiprogesteronul se formează din 17a-hidroxipregnenolonă, care este hidroxilată secvențial de 21- și 11 beta-hidroxilaze în 11-deoxicortizol (cortexolonă sau compusul S) și apoi (în mitocondrii) în cortizol (hidrocortizonă sau compusul F).

Principalul produs al zonei glomerulare a cortexului suprarenal este aldosteronul, a cărui cale de sinteză include etape intermediare de formare a progesteronului, DOC-ului, corticosteronului (compusul B) și 18-hidroxicorticosteronei. Aceasta din urmă, sub acțiunea 18-hidroxisteroid dehidrogenazei mitocondriale, dobândește o grupare aldehidă. Această enzimă este prezentă doar în zona glomerulară. Pe de altă parte, îi lipsește 17a-hidroxilază, care împiedică formarea cortizolului în această zonă. DOC-ul poate fi sintetizat în toate cele trei zone ale cortexului, dar cea mai mare cantitate este produsă în zona fasciculată.

Printre produșii secretori ai zonelor fasciculată și reticulară se numără și steroizi C-19 cu activitate androgenică: dehidroepiandrosteronă (DHEA), sulfat de dehidroepiandrosteronă (DHEA-S), androstendionă (și analogul său 11beta) și testosteron. Toate acestea sunt formate din 17a-oxipregnenolonă. În termeni cantitativi, principalii androgeni ai glandelor suprarenale sunt DHEA și DHEA-S, care pot fi convertiți unul în celălalt în glandă. DHEA este sintetizată cu participarea 17a-hidroxilazei, care este absentă în zona glomerulară. Activitatea androgenică a steroizilor suprarenali se datorează în principal capacității lor de a fi convertiți în testosteron. Glandele suprarenale în sine produc foarte puțin din această substanță, precum și estrogeni (estronă și estradiol). Cu toate acestea, androgenii suprarenali pot servi ca sursă de estrogeni formați în grăsimea subcutanată, foliculii de păr și glanda mamară. În zona fetală a cortexului suprarenal, activitatea 3beta-hidroxisteroid dehidrogenazei este absentă și, prin urmare, principalele produse sunt DHEA și DHEA-S, care sunt transformate în placentă în estrogeni, asigurând 90% din producția de estriol și 50% din estradiol și estronă în corpul mamei.

Hormonii steroizi ai cortexului suprarenal se leagă de proteinele plasmatice în moduri diferite. În ceea ce privește cortizolul, 90-93% din hormonul prezent în plasmă este legat. Aproximativ 80% din această legare se datorează globulinei specifice care leagă corticosteroizii (transcortina), care are o afinitate mare pentru cortizol. O cantitate mai mică de hormon se leagă de albumină și o cantitate foarte mică de alte proteine plasmatice.

Transcortina este sintetizată în ficat. Este o proteină glicozilată cu o greutate moleculară relativă de aproximativ 50.000, care leagă până la 25 μg% de cortizol la o persoană sănătoasă. Prin urmare, la concentrații mari ale hormonului, nivelul de cortizol liber nu va mai fi proporțional cu conținutul său total din plasmă. Astfel, la o concentrație totală de cortizol în plasmă de 40 μg%, concentrația hormonului liber (aproximativ 10 μg%) va fi de 10 ori mai mare decât la un nivel total de cortizol de 10 μg%. De regulă, transcortina, datorită afinității sale celei mai mari pentru cortizol, se leagă doar de acest steroid, dar la sfârșitul sarcinii, până la 25% din steroidul legat de transcortină este reprezentat de progesteron. Natura steroidului în combinație cu transcortina se poate modifica și în hiperplazia suprarenală congenitală, când aceasta din urmă produce cantități mari de corticosteron, progesteron, 11-deoxicortizol, DOC și 21-deoxicortizol. Majoritatea glucocorticoizilor sintetici sunt slab legați de transcortină. Nivelul acesteia în plasmă este reglat de diverși factori (inclusiv cei hormonali). Astfel, estrogenii cresc conținutul acestei proteine. Hormonii tiroidieni au o proprietate similară. O creștere a nivelului de transcortină se observă în diabetul zaharat și într-o serie de alte boli. De exemplu, modificările hepatice și renale (nefroză) sunt însoțite de o scădere a conținutului de transcortină în plasmă. Sinteza transcortinei poate fi, de asemenea, inhibată de glucocorticoizi. Fluctuațiile determinate genetic ale nivelului acestei proteine nu sunt de obicei însoțite de manifestări clinice de hiper- sau hipocorticism.

Spre deosebire de cortizol și o serie de alți steroizi, aldosteronul nu interacționează specific cu proteinele plasmatice. Este legat doar foarte slab de albumină și transcortină, precum și de eritrocite. În condiții fiziologice, doar aproximativ 50% din cantitatea totală a hormonului este legată de proteinele plasmatice, 10% fiind asociată cu transcortina. Prin urmare, odată cu creșterea nivelului de cortizol și saturarea completă a transcortinei, nivelul de aldosteron liber se poate modifica nesemnificativ. Legătura aldosteronului cu transcortina este mai puternică decât în cazul altor proteine plasmatice.

Androgenii suprarenali, cu excepția testosteronului, se leagă predominant de albumină și destul de slab. Testosteronul, pe de altă parte, interacționează aproape complet (98%) cu globulina care leagă testosteronul-estradiol. Concentrația acesteia din urmă în plasmă crește sub influența estrogenilor și hormonilor tiroidieni și scade sub influența testosteronului și a hormonilor tiroidieni.

Steroizii hidrofobi sunt filtrați de rinichi, dar sunt aproape în întregime (95% din cortizol și 86% din aldosteron) reabsorbiți în tubuli. Excreția lor cu urină necesită transformări enzimatice care le cresc solubilitatea. Aceștia sunt reduși în principal la trecerea grupărilor cetonice în forme carboxil și a grupărilor C-21 în forme acide. Grupările hidroxil sunt capabile să interacționeze cu acizii glucuronici și sulfurici, ceea ce crește și mai mult solubilitatea în apă a steroizilor. Printre numeroasele țesuturi în care are loc metabolismul lor, cel mai important loc este ocupat de ficat, iar în timpul sarcinii - de placentă. O parte dintre steroizii metabolizați intră în conținutul intestinului, de unde pot fi reabsorbiți nemodificați sau modificați.

Cortizolul dispare din sânge cu un timp de înjumătățire de 70-120 de minute (în funcție de doza administrată). Aproximativ 70% din hormonul marcat intră în urină pe zi; 90% din acest hormon este excretat prin urină în 3 zile. Aproximativ 3% se găsește în fecale. Cortizolul nemodificat reprezintă mai puțin de 1% din compușii marcați excretați. Prima etapă importantă a degradării hormonale este restaurarea ireversibilă a dublei legături dintre atomii de carbon 4 și 5. Această reacție produce de 5 ori mai mult 5a-dihidrocortizol decât forma sa 5beta. Sub acțiunea 3-hidroxisteroid cehidrogenazei, acești compuși sunt rapid convertiți în tetrahidrocortizol. Oxidarea grupării 11beta-hidroxil a cortizolului duce la formarea cortizonului. În principiu, această transformare este reversibilă, dar datorită cantității mai mici de cortizon produsă de glandele suprarenale, aceasta este deplasată spre formarea acestui compus specific. Metabolismul ulterior al cortizonului are loc similar celui al cortizolului și trece prin etapele de dihidro- și tetrahidroforme. Prin urmare, raportul dintre aceste două substanțe în urină este păstrat și pentru metaboliții lor. Cortizolul, cortizonul și derivații lor tetrahidro pot suferi și alte transformări, inclusiv formarea de cortioli și cortoloni, a acizilor corticolic și corticolic (oxidare în poziția 21) și oxidarea lanțului lateral în poziția 17. De asemenea, se pot forma metaboliți β-hidroxilați ai cortizolului și ai altor steroizi. La copii, precum și într-o serie de afecțiuni patologice, această cale a metabolismului cortizolului capătă o importanță primordială. 5-10% dintre metaboliții cortizolului sunt C-19, 11-hidroxi și 17-cetosteroizi.

Timpul de înjumătățire plasmatică al aldosteronului nu depășește 15 minute. Acesta este extras aproape complet de către ficat într-o singură trecere prin sânge, iar mai puțin de 0,5% din hormonul nativ se găsește în urină. Aproximativ 35% din aldosteron este excretat sub formă de tetrahidroaldosteron glucuronidă, iar 20% sub formă de aldosteron glucuronidă. Acest metabolit se numește acid-labil sau 3-oxo-conjugat. O parte din hormon se găsește în urină sub formă de 21-deoxitetrahidroaldosteronă, care se formează din tetrahidroaldosteron excretat cu bila sub influența florei intestinale și este reabsorbit în sânge.

Peste 80% din androstendionă și doar aproximativ 40% din testosteron sunt eliminate într-o singură trecere prin ficat. În mare parte, conjugatele androgenice ajung în urină. O mică parte din acestea este excretată prin intestin. DHEA-S poate fi excretat nemodificat. DHEA și DHEA-S sunt capabile de metabolism suplimentar prin hidroxilare la pozițiile 7 și 16 sau prin conversia grupării 17-ceto într-o grupare 17-hidroxi. DHEA este, de asemenea, transformată ireversibil în androstendionă. Aceasta din urmă poate fi transformată în testosteron (în principal în afara ficatului), precum și în androsteronă și etiocolanolonă. Reducerea ulterioară a acestor steroizi duce la formarea de androstanediol și etiocolandol. Testosteronul din țesuturile țintă este transformat în 5a-dihidrotestosteronă, care este inactivată ireversibil, transformându-se în 3a-androstanediol sau reversibil în 5a-androstenedionă. Ambele substanțe pot fi transformate în androsteronă. Fiecare dintre metaboliții enumerați este capabil să formeze glucuronide și sulfați. La bărbați, testosteronul și androstendiona dispar din plasmă de 2-3 ori mai repede decât la femei, ceea ce se explică probabil prin efectul steroizilor sexuali asupra nivelului proteinei care leagă testosteronul-estradiol din plasmă.

Efectele fiziologice ale hormonilor cortexului suprarenal și mecanismul lor de acțiune

Compușii produși de glandele suprarenale influențează numeroase procese metabolice și funcții ale organismului. Însăși denumirile - gluco- și mineralocorticoizi - indică faptul că aceștia îndeplinesc funcții importante în reglarea diferitelor aspecte ale metabolismului.

Excesul de glucocorticoizi crește formarea de glicogen și producția de glucoză de către ficat și scade absorbția și utilizarea glucozei de către țesuturile periferice. Acest lucru duce la hiperglicemie și scăderea toleranței la glucoză. În schimb, deficitul de glucocorticoizi scade producția hepatică de glucoză și crește sensibilitatea la insulină, ceea ce poate duce la hipoglicemie. Efectele glucocorticoizilor sunt opuse celor ale insulinei, a cărei secreție crește în condiții de hiperglicemie steroizilor. Acest lucru duce la normalizarea nivelului de glucoză din sânge à jeun, deși toleranța alterată la carbohidrați poate persista. În diabetul zaharat, excesul de glucocorticoizi agravează toleranța alterată la glucoză și crește nevoia de insulină a organismului. În boala Addison, se eliberează mai puțină insulină ca răspuns la aportul de glucoză (datorită creșterii mici a nivelului de zahăr din sânge), astfel încât tendința spre hipoglicemie este atenuată, iar nivelurile de zahăr à jeun rămân de obicei normale.

Stimularea producției hepatice de glucoză sub influența glucocorticoizilor se explică prin acțiunea acestora asupra proceselor de gluconeogeneză din ficat, eliberarea substraturilor de gluconeogeneză din țesuturile periferice și efectul gluconeogenic al altor hormoni. Astfel, la animalele adrenalectomizate bine hrănite, gluconeogeneza bazală se păstrează, dar se pierde capacitatea acesteia de a crește sub influența glucagonului sau a catecolaminelor. La animalele flămânde sau cu diabet zaharat, adrenalectomia duce la o scădere a intensității gluconeogenezei, care se restabilește prin introducerea cortizolului.

Sub influența glucocorticoizilor, practic toate etapele gluconeogenezei sunt activate. Acești steroizi cresc sinteza generală a proteinelor în ficat, cu o creștere a formării unui număr de transaminaze. Cu toate acestea, cele mai importante etape ale gluconeogenezei pentru acțiunea glucocorticoizilor au loc aparent după reacțiile de transaminare, la nivelul funcționării fosfoenolpiruvat carboxikinazei și glucozo-6-fosfat dehidrogenazei, a căror activitate crește în prezența cortizolului.

În mușchi, țesuturile adipose și limfoide, steroizii nu numai că inhibă sinteza proteinelor, dar accelerează și descompunerea acestora, ceea ce duce la eliberarea aminoacizilor în sânge. La om, efectul acut al glucocorticoizilor se manifestă printr-o creștere selectivă și pronunțată a conținutului de aminoacizi cu lanț ramificat din plasmă. Cu acțiunea prelungită a steroizilor, crește doar nivelul de alanină. Pe fondul înfometării, nivelul de aminoacizi crește doar pentru scurt timp. Efectul rapid al glucocorticoizilor este probabil explicat prin acțiunea lor anti-insulină, iar eliberarea selectivă de alanină (principalul substrat al gluconeogenezei) se datorează stimulării directe a proceselor de transaminare în țesuturi. Sub influența glucocorticoizilor, crește și eliberarea de glicerol din țesutul adipos (datorită stimulării lipolizei) și lactat din mușchi. Accelerarea lipolizei duce la un flux crescut de acizi grași liberi în sânge, care, deși nu servesc drept substraturi directe pentru gluconeogeneză, prin furnizarea de energie acestui proces, economisesc alte substraturi care pot fi transformate în glucoză.

Un efect important al glucocorticoizilor în sfera metabolismului carbohidraților este, de asemenea, inhibarea absorbției și utilizării glucozei de către țesuturile periferice (în principal adipos și limfoid). Acest efect se poate manifesta chiar mai devreme decât stimularea gluconeogenezei, datorită căreia, după introducerea cortizolului, glicemia crește chiar și fără o creștere a producției de glucoză de către ficat. Există, de asemenea, date despre stimularea secreției de glucagon și inhibarea secreției de insulină de către glucocorticoizi.

Redistribuirea grăsimii corporale observată în sindromul Itsenko-Cushing (depuneri pe gât, față și trunchi și dispariție pe membre) poate fi asociată cu sensibilitatea inegală a diferitelor depozite de grăsime la steroizi și insulină. Glucocorticoizii facilitează acțiunea lipolitică a altor hormoni (hormon somatotrop, catecolamine). Efectul glucocorticoizilor asupra lipolizei este mediat de inhibarea absorbției și metabolismului glucozei în țesutul adipos. Ca urmare, cantitatea de glicerol necesară pentru reesterificarea acizilor grași scade, iar mai mulți acizi grași liberi intră în sânge. Aceasta din urmă provoacă o tendință la cetoză. În plus, glucocorticoizii pot stimula direct ketogeneza în ficat, care este deosebit de pronunțată în condiții de deficit de insulină.

Efectul glucocorticoizilor asupra sintezei ARN-ului și proteinelor specifice a fost studiat în detaliu pentru fiecare țesut în parte. Cu toate acestea, aceștia au și un efect mai general în organism, care se reduce la stimularea sintezei ARN-ului și proteinelor în ficat, inhibarea acestuia și stimularea descompunerii sale în țesuturile periferice, cum ar fi mușchii, pielea, țesutul adipos și limfoid, fibroblastele, dar nu și în creier sau inimă.

Glucocorticoizii, la fel ca alți compuși steroizi, își exercită efectele directe asupra celulelor organismului prin interacțiunea inițială cu receptorii citoplasmatici. Aceștia au o greutate moleculară de aproximativ 90.000 de daltoni și sunt proteine asimetrice și posibil fosforilate. Fiecare celulă țintă conține între 5.000 și 100.000 de receptori glucocorticoizi citoplasmatici. Afinitatea de legare a acestor proteine la hormon este aproape identică cu concentrația de cortizol liber din plasmă. Aceasta înseamnă că saturația receptorilor variază în mod normal între 10 și 70%. Există o corelație directă între legarea steroizilor la receptorii citoplasmatici și activitatea glucocorticoidă a hormonilor.

Interacțiunea cu hormonul provoacă o modificare conformațională (activare) a receptorilor, în urma căreia 50-70% din complexele hormon-receptor se leagă de anumite regiuni ale cromatinei nucleare (acceptori) care conțin ADN și, eventual, unele proteine nucleare. Regiunile acceptoare sunt prezente în celulă în cantități atât de mari încât nu sunt niciodată complet saturate cu complexe hormon-receptor. Unii dintre acceptorii care interacționează cu aceste complexe generează un semnal care duce la accelerarea transcripției unor gene specifice, cu o creștere ulterioară a nivelului de ARNm în citoplasmă și o sinteză crescută a proteinelor codificate de acestea. Astfel de proteine pot fi enzime (de exemplu, cele implicate în gluconeogeneză), care vor determina reacții specifice la hormon. În unele cazuri, glucocorticoizii reduc nivelul de ARNm specific (de exemplu, cei care codifică sinteza ACTH și beta-endorfinei). Prezența receptorilor glucocorticoizi în majoritatea țesuturilor distinge acești hormoni de steroizii din alte clase, a căror reprezentare tisulară a receptorilor este mult mai limitată. Concentrația receptorilor glucocorticoizi dintr-o celulă limitează magnitudinea răspunsului la acești steroizi, ceea ce îi distinge de hormonii din alte clase (polipeptide, catecolamine), pentru care există un „exces” de receptori de suprafață pe membrana celulară. Deoarece receptorii glucocorticoizi din diferite celule sunt aparent aceiași, iar răspunsurile la cortizol depind de tipul de celulă, expresia unei anumite gene sub influența hormonului este determinată de alți factori.

Recent, s-au acumulat date despre posibila acțiune a glucocorticoizilor nu doar prin mecanisme de transcripție genetică, ci și, de exemplu, prin modificarea proceselor membranare; cu toate acestea, semnificația biologică a unor astfel de efecte rămâne neclară. Există, de asemenea, rapoarte despre heterogenitatea proteinelor celulare care leagă glucocorticoizii, dar nu se știe dacă toți sunt receptori reali. Deși steroizii aparținând altor clase pot interacționa, de asemenea, cu receptorii glucocorticoizi, afinitatea lor pentru acești receptori este de obicei mai mică decât pentru proteine celulare specifice care mediază alte efecte, în special cele mineralocorticoide.

Mineralocorticoizii (aldosteron, cortizol și uneori DOC) reglează homeostazia ionică prin influențarea rinichilor, intestinelor, glandelor salivare și sudoripare. Nu poate fi exclus efectul lor direct asupra endoteliului vascular, inimii și creierului. Cu toate acestea, în orice caz, numărul de țesuturi din organism care sunt sensibile la mineralocorticoizi este mult mai mic decât numărul de țesuturi care răspund la glucocorticoizi.

Cel mai important dintre organele țintă cunoscute în prezent ale mineralocorticoizilor sunt rinichii. Majoritatea efectelor acestor steroizi sunt localizate în canalele colectoare ale cortexului, unde promovează creșterea reabsorbției de sodiu, precum și secreția de potasiu și hidrogen (amoniu). Aceste acțiuni ale mineralocorticoizilor apar la 0,5-2 ore după administrarea lor, sunt însoțite de activarea sintezei ARN și a proteinelor și persistă timp de 4-8 ore. În cazul deficitului de mineralocorticoizi, în organism se dezvoltă pierderi de sodiu, retenție de potasiu și acidoză metabolică. Excesul de hormoni provoacă schimbări opuse. Sub influența aldosteronului, doar o parte din sodiul filtrat de rinichi este reabsorbit, astfel încât în condiții de încărcare cu sare, acest efect al hormonului este mai slab. Mai mult, chiar și cu un aport normal de sodiu, în condiții de exces de aldosteron, are loc fenomenul de scăpare de acțiunea sa: reabsorbția de sodiu în tubulii renali proximali scade și, în cele din urmă, excreția sa se aliniază cu aportul. Prezența acestui fenomen poate explica absența edemului în excesul cronic de aldosteron. Totuși, în edemul de origine cardiacă, hepatică sau renală, capacitatea organismului de a „scăpa” de acțiunea mineralocorticoizilor se pierde, iar hiperaldosteronismul secundar care se dezvoltă în astfel de condiții agravează retenția de lichide.

În ceea ce privește secreția de potasiu de către tubii renali, fenomenul de evadare este absent. Acest efect al aldosteronului depinde în mare măsură de aportul de sodiu și devine evident doar în condițiile unui aport suficient de sodiu în tubii renali distali, unde se manifestă efectul mineralocorticoizilor asupra reabsorbției acestuia. Astfel, la pacienții cu o rată de filtrare glomerulară redusă și reabsorbție crescută a sodiului în tubii renali proximali (insuficiență cardiacă, nefroză, ciroză hepatică), efectul kaliuretic al aldosteronului este practic absent.

Mineralocorticoizii cresc, de asemenea, excreția urinară de magneziu și calciu. Aceste efecte, la rândul lor, sunt legate de acțiunea hormonilor asupra dinamicii renale a sodiului.

Efectele hemodinamice importante ale mineralocorticoizilor (în special modificările tensiunii arteriale) sunt în mare măsură mediate de acțiunea lor renală.

Mecanismul efectelor celulare ale aldosteronului este în general același cu cel al altor hormoni steroizi. Receptorii mineralocorticoizi citosolici sunt prezenți în celulele țintă. Afinitatea lor pentru aldosteron și DOC este mult mai mare decât afinitatea lor pentru cortizol. După interacțiunea cu steroidul care a pătruns în celulă, complexele hormon-receptor se leagă de cromatina nucleară, crescând transcripția anumitor gene cu formarea de ARNm specific. Reacțiile ulterioare, cauzate de sinteza unor proteine specifice, constau probabil într-o creștere a numărului de canale de sodiu pe suprafața apicală a celulei. În plus, sub influența aldosteronului, raportul NAD-H/NAD și activitatea unui număr de enzime mitocondriale (citrat sintetază, glutamat dehidrogenază, malat dehidrogenază și glutamat oxalacetat transaminază) care participă la generarea energiei biologice necesare funcționării pompelor de sodiu (pe suprafața seroasă a tubulilor renali distali) cresc în rinichi. Efectul aldosteronului asupra activității fosfolipazei și aciltransferazei nu poate fi exclus, drept urmare compoziția fosfolipidică a membranei celulare și transportul ionilor se modifică. Mecanismul de acțiune al mineralocorticoizilor asupra secreției de ioni de potasiu și hidrogen în rinichi este mai puțin studiat.

Efectele și mecanismul de acțiune al androgenilor și estrogenilor suprarenali sunt discutate în capitolele despre steroizii sexuali.

Reglarea secreției de hormoni de către cortexul suprarenal

Producția de glucocorticoizi suprarenali și androgeni este controlată de sistemul hipotalamo-hipofizar, în timp ce producția de aldosteron este controlată în principal de sistemul renină-angiotensină și ionii de potasiu.

Hipotalamusul produce corticoliberină, care pătrunde în glanda pituitară anterioară prin vasele portale, unde stimulează producția de ACTH. Vasopresina are o activitate similară. Secreția de ACTH este reglată prin trei mecanisme: ritmul endogen al eliberării corticoliberinei, eliberarea acesteia indusă de stres și mecanismul de feedback negativ, realizat în principal de cortizol.

ACTH provoacă schimbări rapide și bruște în cortexul suprarenal. Fluxul sanguin în glandă și sinteza cortizolului cresc în 2-3 minute după administrarea ACTH. În câteva ore, masa glandelor suprarenale se poate dubla. Lipidele dispar din celulele zonelor fasciculare și reticulare. Treptat, granița dintre aceste zone se netezește. Celulele zonei fasciculare seamănă cu celulele zonei reticulare, ceea ce creează impresia unei expansiuni bruște a acesteia din urmă. Stimularea pe termen lung a ACTH provoacă atât hipertrofie, cât și hiperplazie a cortexului suprarenal.

Creșterea sintezei glucocorticoizilor (cortizolului) se datorează accelerării conversiei colesterolului în pregnenolonă în zonele fasciculară și reticulară. Probabil că sunt activate și alte etape ale biosintezei cortizolului, precum și excreția acestuia în sânge. În același timp, în sânge intră cantități mici de produși intermediari ai biosintezei cortizolului. Cu o stimulare mai lungă a cortexului, formarea de proteine totale și ARN crește, ceea ce duce la hipertrofia glandei. Deja după 2 zile, se poate înregistra o creștere a cantității de ADN din acesta, care continuă să crească. În cazul atrofiei suprarenale (ca și în cazul scăderii nivelului de ACTH), aceasta din urmă reacționează la ACTH endogen mult mai lent: stimularea steroidogenezei are loc aproape o zi mai târziu și atinge un maxim abia în a 3-a zi după începerea terapiei de substituție, iar valoarea absolută a reacției este redusă.

Pe membranele celulelor suprarenale s-au descoperit situsuri care leagă ACTH cu afinitate variabilă. Numărul acestor situsuri (receptori) scade la concentrații mari de ACTH și crește la concentrații scăzute („downregulation”). Cu toate acestea, sensibilitatea generală a glandelor suprarenale la ACTH în condiții de conținut ridicat al acesteia nu numai că nu scade, ci, dimpotrivă, crește. Este posibil ca ACTH în astfel de condiții să stimuleze apariția altor factori, al căror efect asupra glandei suprarenale „depășește” efectul downregulării. Ca și alți hormoni peptidici, ACTH activează adenilat ciclaza în celulele țintă, ceea ce este însoțit de fosforilarea unui număr de proteine. Cu toate acestea, efectul stereogenic al ACTH poate fi mediat și de alte mecanisme, de exemplu, prin activarea dependentă de potasiu a fosfolipazei A2 suprarenale _. Fie că este așa, sub influența ACTH, activitatea esterazei, eliberând colesterolul din esterii săi, crește, iar sintetaza esterului colesterolului ester este inhibată. Captarea lipoproteinelor de către celulele suprarenale crește, de asemenea. Apoi, colesterolul liber de pe proteina purtătoare intră în mitocondrii, unde este transformat în pregnenolonă. Efectul ACTH asupra enzimelor metabolismului colesterolului nu necesită activarea sintezei proteinelor. Sub influența ACTH, conversia colesterolului în pregnenolonă este aparent accelerată. Acest efect nu se mai manifestă în condiții de inhibare a sintezei proteinelor. Mecanismul efectului trofic al ACTH este neclar. Deși hipertrofia uneia dintre glandele suprarenale după îndepărtarea celei de-a doua este cu siguranță asociată cu activitatea glandei pituitare, antiserul specific pentru ACTH nu previne o astfel de hipertrofie. Mai mult, introducerea ACTH în sine în această perioadă reduce chiar și conținutul de ADN din glanda hipertrofică. In vitro, ACTH inhibă, de asemenea, creșterea celulelor suprarenale.

Există un ritm circadian al secreției de steroizi. Nivelul plasmatic de cortizol începe să crească la câteva ore după debutul somnului nocturn, atinge maximul la scurt timp după trezire și scade dimineața. După-amiaza și până seara, conținutul de cortizol rămâne foarte scăzut. Aceste fluctuații sunt suprapuse de „explozii” episodice ale nivelului de cortizol, care apar cu o periodicitate variabilă - de la 40 de minute la 8 ore sau mai mult. Astfel de emisii reprezintă aproximativ 80% din totalul cortizolului secretat de glandele suprarenale. Acestea sunt sincronizate cu vârfurile de ACTH din plasmă și, aparent, cu emisiile de corticoliberină hipotalamice. Dieta și modelele de somn joacă un rol semnificativ în determinarea activității periodice a sistemului hipotalamo-hipofizo-adrenal. Sub influența diferiților agenți farmacologici, precum și în condiții patologice, ritmul circadian al secreției de ACTH și cortizol este perturbat.

Un loc semnificativ în reglarea activității sistemului în ansamblu îl ocupă mecanismul de feedback negativ dintre glucocorticoizi și formarea ACTH. Primii inhibă secreția de corticoliberină și ACTH. În condiții de stres, eliberarea de ACTH la indivizii adrenalectomizați este mult mai mare decât la cei intacți, în timp ce administrarea exogenă de glucocorticoizi limitează semnificativ creșterea concentrației de ACTH în plasmă. Chiar și în absența stresului, insuficiența adrenală este însoțită de o creștere de 10-20 de ori a nivelului de ACTH. O scădere a acestuia din urmă la om se observă încă de la 15 minute după administrarea de glucocorticoizi. Acest efect inhibitor precoce depinde de rata de creștere a concentrației acestuia din urmă și este probabil mediat de efectul lor asupra membranei pituitare. Inhibarea ulterioară a activității pituitare depinde în principal de doza (și nu de rata) steroizilor administrați și se manifestă numai în condiții de sinteză intactă a ARN-ului și a proteinelor la corticotrofe. Există date care indică posibilitatea medierii efectelor inhibitorii timpurii și tardive ale glucocorticoizilor de către diferiți receptori. Rolul relativ al inhibării secreției de corticoliberină și a ACTH-ului în mecanismul de feedback necesită clarificări suplimentare.

Producția adrenală de mineralocorticoizi este reglată de alți factori, dintre care cel mai important este sistemul renină-angiotensină. Secreția de renină de către rinichi este controlată în principal de concentrația ionilor de clorură din lichidul care înconjoară celulele juxtaglomerulare, precum și de presiunea vasculară renală și substanțele beta-adrenergice. Renina catalizează conversia angiotensinogenului în decapeptida angiotensină I, care este scindată pentru a forma octapeptida angiotensină II. La unele specii, aceasta din urmă suferă transformări suplimentare pentru a produce heptapeptida angiotensină III, care este, de asemenea, capabilă să stimuleze producția de aldosteron și alți mineralocorticoizi (DOC, 18-hidroxicorticosteronă și 18-oxideoxicorticosteronă). În plasma umană, nivelul de angiotensină III nu depășește 20% din nivelul de angiotensină II. Ambele stimulează nu doar conversia colesterolului în pregnenolonă, ci și corticosteronul în 18-hidroxicorticosteronă și aldosteron. Se crede că efectele timpurii ale angiotensinei se datorează în principal stimulării etapei inițiale a sintezei aldosteronului, în timp ce în mecanismul efectelor pe termen lung ale angiotensinei, influența sa asupra etapelor ulterioare ale sintezei acestui steroid joacă un rol important. Pe suprafața celulelor zonei glomerulare există receptori pentru angiotensină. Interesant este că, în prezența unui exces de angiotensină II, numărul acestor receptori nu scade, ci, dimpotrivă, crește. Ionii de potasiu au un efect similar. Spre deosebire de ACTH, angiotensina II nu activează adenilatciclaza suprarenală. Acțiunea sa depinde de concentrația de calciu și este probabil mediată de redistribuirea acestui ion între mediul extracelular și intracelular. Sinteza prostaglandinelor poate juca un anumit rol în medierea efectului angiotensinei asupra glandelor suprarenale. Astfel, prostaglandinele din seria E (nivelul lor seric crește după introducerea angiotensinei II), spre deosebire de P1T, sunt capabile să stimuleze secreția de aldosteron, iar inhibitorii sintezei prostaglandinelor (indometacin) reduc secreția de aldosteron și răspunsul acestuia la angiotensina II. Aceasta din urmă are, de asemenea, un efect trofic asupra zonei glomerulare a cortexului suprarenal.

O creștere a potasiului plasmatic stimulează, de asemenea, producția de aldosteron, iar glandele suprarenale sunt foarte sensibile la potasiu. Astfel, o modificare a concentrației sale de doar 0,1 mEq/l, chiar și în cadrul fluctuațiilor fiziologice, afectează rata secreției de aldosteron. Efectul potasiului nu depinde de sodiu sau angiotensină II. În absența rinichilor, potasiul joacă probabil un rol major în reglarea producției de aldosteron. Ionii săi nu afectează funcția zonei fasciculate a cortexului suprarenal. Acționând direct asupra producției de aldosteron, potasiul reduce în același timp producția de renină de către rinichi (și, în consecință, concentrația de angiotensină II). Cu toate acestea, efectul direct al ionilor săi este de obicei mai puternic decât efectul contrareglator mediat de o scădere a reninei. Potasiul stimulează atât etapele incipiente (conversia colesterolului în pregnenolonă), cât și cele tardive (schimbarea corticosteronului sau DOC în aldosteron) ale biosintezei mineralocorticoizilor. În condiții de hiperkaliemie, raportul concentrațiilor plasmatice de 18-hidroxicorticosteron/aldosteron crește. Efectele potasiului asupra cortexului suprarenal, la fel ca cele ale angiotensinei II, depind în mare măsură de prezența ionilor de potasiu.

Secretia de aldosteron este controlata si de nivelul seric de sodiu. Supraîncărcarea cu sare reduce producția acestui steroid. Într-o mare măsură, acest efect este mediat de efectul clorurii de sodiu asupra eliberării de renină. Cu toate acestea, este posibil și un efect direct al ionilor de sodiu asupra proceselor de sinteză a aldosteronului, dar necesită modificări foarte bruște ale concentrației cationului și are o semnificație fiziologică mai mică.

Nici hipofizectomia, nici suprimarea secreției de ACTH cu dexametazonă nu afectează producția de aldosteron. Cu toate acestea, în condiții de hipopituitarism prelungit sau deficit izolat de ACTH, răspunsul aldosteronului la restricția alimentară de sodiu poate fi redus sau chiar eliminat complet. La om, administrarea de ACTH crește tranzitoriu secreția de aldosteron. Interesant este că o scădere a nivelului său la pacienții cu deficit izolat de ACTH nu se observă în timpul terapiei cu glucocorticoizi, deși glucocorticoizii înșiși pot inhiba steroidogeneza în zona glomerulară. Dopamina joacă aparent un anumit rol în reglarea producției de aldosteron, deoarece agoniștii săi (bromocriptina) inhibă răspunsul steroizilor la angiotensina II și ACTH, iar antagoniștii (metoclopramida) cresc nivelul de aldosteron în plasmă.

Ca și în cazul secreției de cortizol, nivelurile plasmatice de aldosteron prezintă oscilații circadiene și episodice, deși într-o măsură mult mai mică. Concentrațiile de aldosteron sunt cele mai mari după miezul nopții - până la 8-9 dimineața și cele mai mici între orele 16 și 23. Periodicitatea secreției de cortizol nu afectează ritmul eliberării de aldosteron.

Spre deosebire de aceasta din urmă, producția de androgeni de către glandele suprarenale este reglată în principal de ACTH, deși și alți factori pot participa la reglare. Astfel, în perioada prepubertală, există o secreție disproporționat de mare de androgeni suprarenali (în raport cu cortizolul), ceea ce se numește adrenarhă. Cu toate acestea, este posibil ca acest lucru să fie asociat nu atât cu o reglare diferită a producției de glucocorticoizi și androgeni, cât cu o restructurare spontană a căilor de biosinteză a steroizilor în glandele suprarenale în această perioadă. La femei, nivelul de androgeni din plasmă depinde de faza ciclului menstrual și este determinat în mare măsură de activitatea ovarelor. Cu toate acestea, în faza foliculară, ponderea steroizilor suprarenali în concentrația totală de androgeni din plasmă este de aproape 70% testosteron, 50% dihidrotestosteron, 55% androstendionă, 80% DHEA și 96% DHEA-S. La mijlocul ciclului, contribuția glandelor suprarenale la concentrațiile totale de androgeni scade la 40% pentru testosteron și 30% pentru androstenedionă. La bărbați, glandele suprarenale joacă un rol foarte minor în crearea concentrațiilor plasmatice totale de androgeni.

Producția adrenală de mineralocorticoizi este reglată de alți factori, dintre care cel mai important este sistemul renină-angiotensină. Secreția de renină de către rinichi este controlată în principal de concentrația ionilor de clorură din lichidul care înconjoară celulele juxtaglomerulare, precum și de presiunea vasculară renală și substanțele beta-adrenergice. Renina catalizează conversia angiotensinogenului în decapeptida angiotensină I, care este scindată pentru a forma octapeptida angiotensină II. La unele specii, aceasta din urmă suferă transformări suplimentare pentru a produce heptapeptida angiotensină III, care este, de asemenea, capabilă să stimuleze producția de aldosteron și alți mineralocorticoizi (DOC, 18-hidroxicorticosteronă și 18-oxideoxicorticosteronă). În plasma umană, nivelul de angiotensină III nu depășește 20% din nivelul de angiotensină II. Ambele stimulează nu doar conversia colesterolului în pregnenolonă, ci și corticosteronul în 18-hidroxicorticosteronă și aldosteron. Se crede că efectele timpurii ale angiotensinei se datorează în principal stimulării etapei inițiale a sintezei aldosteronului, în timp ce în mecanismul efectelor pe termen lung ale angiotensinei, influența sa asupra etapelor ulterioare ale sintezei acestui steroid joacă un rol important. Pe suprafața celulelor zonei glomerulare există receptori pentru angiotensină. Interesant este că, în prezența unui exces de angiotensină II, numărul acestor receptori nu scade, ci, dimpotrivă, crește. Ionii de potasiu au un efect similar. Spre deosebire de ACTH, angiotensina II nu activează adenilatciclaza suprarenală. Acțiunea sa depinde de concentrația de calciu și este probabil mediată de redistribuirea acestui ion între mediul extracelular și intracelular. Sinteza prostaglandinelor poate juca un anumit rol în medierea efectului angiotensinei asupra glandelor suprarenale. Astfel, prostaglandinele din seria E (nivelul lor seric crește după introducerea angiotensinei II), spre deosebire de P1T, sunt capabile să stimuleze secreția de aldosteron, iar inhibitorii sintezei prostaglandinelor (indometacin) reduc secreția de aldosteron și răspunsul acestuia la angiotensina II. Aceasta din urmă are, de asemenea, un efect trofic asupra zonei glomerulare a cortexului suprarenal.

O creștere a potasiului plasmatic stimulează, de asemenea, producția de aldosteron, iar glandele suprarenale sunt foarte sensibile la potasiu. Astfel, o modificare a concentrației sale de doar 0,1 mEq/l, chiar și în cadrul fluctuațiilor fiziologice, afectează rata secreției de aldosteron. Efectul potasiului nu depinde de sodiu sau angiotensină II. În absența rinichilor, potasiul joacă probabil un rol major în reglarea producției de aldosteron. Ionii săi nu afectează funcția zonei fasciculate a cortexului suprarenal. Acționând direct asupra producției de aldosteron, potasiul reduce în același timp producția de renină de către rinichi (și, în consecință, concentrația de angiotensină II). Cu toate acestea, efectul direct al ionilor săi este de obicei mai puternic decât efectul contrareglator mediat de o scădere a reninei. Potasiul stimulează atât etapele incipiente (conversia colesterolului în pregnenolonă), cât și cele tardive (schimbarea corticosteronului sau DOC în aldosteron) ale biosintezei mineralocorticoizilor. În condiții de hiperkaliemie, raportul concentrațiilor plasmatice de 18-hidroxicorticosteron/aldosteron crește. Efectele potasiului asupra cortexului suprarenal, la fel ca cele ale angiotensinei II, depind în mare măsură de prezența ionilor de potasiu.

Secretia de aldosteron este controlata si de nivelul seric de sodiu. Supraîncărcarea cu sare reduce producția acestui steroid. Într-o mare măsură, acest efect este mediat de efectul clorurii de sodiu asupra eliberării de renină. Cu toate acestea, este posibil și un efect direct al ionilor de sodiu asupra proceselor de sinteză a aldosteronului, dar necesită modificări foarte bruște ale concentrației cationului și are o semnificație fiziologică mai mică.

Nici hipofizectomia, nici suprimarea secreției de ACTH cu dexametazonă nu afectează producția de aldosteron. Cu toate acestea, în condiții de hipopituitarism prelungit sau deficit izolat de ACTH, răspunsul aldosteronului la restricția alimentară de sodiu poate fi redus sau chiar eliminat complet. La om, administrarea de ACTH crește tranzitoriu secreția de aldosteron. Interesant este că o scădere a nivelului său la pacienții cu deficit izolat de ACTH nu se observă în timpul terapiei cu glucocorticoizi, deși glucocorticoizii înșiși pot inhiba steroidogeneza în zona glomerulară. Dopamina joacă aparent un anumit rol în reglarea producției de aldosteron, deoarece agoniștii săi (bromocriptina) inhibă răspunsul steroizilor la angiotensina II și ACTH, iar antagoniștii (metoclopramida) cresc nivelul de aldosteron în plasmă.

Ca și în cazul secreției de cortizol, nivelurile plasmatice de aldosteron prezintă oscilații circadiene și episodice, deși într-o măsură mult mai mică. Concentrațiile de aldosteron sunt cele mai mari după miezul nopții - până la 8-9 dimineața și cele mai mici între orele 16 și 23. Periodicitatea secreției de cortizol nu afectează ritmul eliberării de aldosteron.

Spre deosebire de aceasta din urmă, producția de androgeni de către glandele suprarenale este reglată în principal de ACTH, deși și alți factori pot participa la reglare. Astfel, în perioada prepubertală, există o secreție disproporționat de mare de androgeni suprarenali (în raport cu cortizolul), ceea ce se numește adrenarhă. Cu toate acestea, este posibil ca acest lucru să fie asociat nu atât cu o reglare diferită a producției de glucocorticoizi și androgeni, cât cu o restructurare spontană a căilor de biosinteză a steroizilor în glandele suprarenale în această perioadă. La femei, nivelul de androgeni din plasmă depinde de faza ciclului menstrual și este determinat în mare măsură de activitatea ovarelor. Cu toate acestea, în faza foliculară, ponderea steroizilor suprarenali în concentrația totală de androgeni din plasmă este de aproape 70% testosteron, 50% dihidrotestosteron, 55% androstendionă, 80% DHEA și 96% DHEA-S. La mijlocul ciclului, contribuția glandelor suprarenale la concentrațiile totale de androgeni scade la 40% pentru testosteron și 30% pentru androstenedionă. La bărbați, glandele suprarenale joacă un rol foarte minor în crearea concentrațiilor plasmatice totale de androgeni.