Sindromul Nelson

Sindromul Nelson este o boală caracterizată prin insuficiență suprarenală cronică, hiperpigmentare a pielii, a membranelor mucoase și prezența unei tumori pituitare. Apare după îndepărtarea glandelor suprarenale în boala Itsenko-Cushing.

Boala este numită după omul de știință Nelson, care în 1958, împreună cu colegii săi, a descris pentru prima dată un pacient care, la 3 ani după adrenalectomia bilaterală pentru boala Itsenko-Cushing, a dezvoltat un adenom cromofob mare al glandei pituitare.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Cauze Sindromul Nelson

După îndepărtarea glandelor suprarenale, excluderea funcției cortexului suprarenal din lanțul patogenetic creează condiții pentru perturbări mai profunde ale sistemului hipotalamo-hipofizar (ritmul circadian al secreției de hormoni și mecanismul de feedback), drept urmare, în sindromul Nelson, nivelul ACTH este întotdeauna mai mare decât la pacienții cu boala Itsenko-Cushing și este monoton pe tot parcursul zilei; introducerea unor doze mari de dexametazonă nu duce la normalizarea nivelului ACTH.

Trebuie subliniat faptul că dezvoltarea sindromului apare doar la o parte din pacienții care au suferit o adrenalectomie totală bilaterală.

Majoritatea cercetătorilor consideră că boala Itsenko-Cushing și sindromul Nelson implică un singur proces patologic în glanda pituitară, dar cu stadii diferite de disfuncție a sistemului hipotalamo-hipofizar. După adrenalectomia totală bilaterală, creșterea progresivă a secreției de ACTH indică un proces hiperplazic în glanda pituitară și formarea de micro- și macrocorticotropină (sau corticomelanotropină). S-a demonstrat că receptorii tumorali hipofizari își pierd specificitatea, funcțiile lor nu sunt autonome și depind de reglarea hipotalamică sau centrală. Acest lucru este confirmat de faptul că, în răspuns la stimulente nespecifice, cum ar fi tiroliberina și metoclopramida, se poate obține hipersecreție de ACTH la pacienții cu sindrom Nelson. Stimulatorii specifici ai secreției de ACTH, hipoglicemia de insulină și vasopresina în sindromul Nelson cresc semnificativ nivelul de ACTH, iar hipoglicemia relevă rezerve semnificative de ACTH - mai mari decât în boala Itsenko-Cushing. S-a demonstrat că în tumorile producătoare de ACTH sunt prezenți receptori care nu funcționează în țesutul glandei pituitare normale și, ca urmare, somatostatina, care nu afectează secreția de ACTH la o persoană sănătoasă, reduce secreția acesteia la pacienții cu sindrom Nelson.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patogeneza

Patogeneza sindromului este direct legată de creșterea producției de ACTH de către glanda pituitară, efectul său extra-adrenal asupra melanocitelor, metabolismul corticosteroizilor etc. De exemplu, în sindromul Nelson, ACTH afectează pigmentarea pielii și a membranelor mucoase. Efectul asupra melanocitelor se explică prin prezența reziduurilor de aminoacizi în molecula ACTH, a căror secvență este comună atât moleculei ACTH, cât și moleculei de alfa-MSH. Beta-lipotropina și alfa-MSH joacă, de asemenea, un rol important în dezvoltarea hiperpigmentării și răspândirea efectului asupra melanocitelor în sindromul Nelson.

Pe lângă capacitatea sa de a influența pigmentarea, ACTH, așa cum s-a demonstrat în experiment, are activitate lipolitică, un efect hipoglicemiant datorat creșterii secreției de insulină. Studiile experimentale au demonstrat, de asemenea, că memoria, comportamentul, procesele de dezvoltare a reflexelor condiționate și învățarea la animalele de experiment depind de ACTH sau de fragmentele sale.

Efectele extra-suprarenale ale ACTH includ și efectul său asupra metabolismului periferic al cortizolului. Administrarea de ACTH la persoanele sănătoase este însoțită de o creștere a ratei de metabolism al cortizolului, aldosteronului și deoxicorticosteronului. La pacienții cu sindrom Nelson, ACTH reduce legarea cortizolului și a metaboliților săi, accelerează timpul de înjumătățire al corticosteroizilor și participă la redistribuirea steroizilor în organism. Sub influența ACTH, rata de formare a compușilor metaboliți cu acidul glucuronic scade și crește cu acidul sulfuric. Rata de conversie a cortizolului în 6-beta-oxicortizol crește, iar timpul de înjumătățire al cortizolului scade. Astfel, efectul extra-suprarenal al ACTH, care provoacă un metabolism accelerat al hormonilor glucocorticoizi și mineralocorticoizi, explică nevoia crescută la pacienții cu sindrom Nelson de analogi sintetici ai hormonilor pentru a compensa insuficiența suprarenală.

Formarea tumorilor testiculare, paratesticulare și paraovariene este, de asemenea, direct legată de acțiunea extra-adrenală a ACTH în sindromul Nelson. Dezvoltarea procesului neoplastic are loc ca urmare a stimulării prelungite a ACTH asupra celulelor secretoare de steroizi ale glandelor sexuale. În cazul tumorii paratesticulare, s-a detectat secreția de cortizol, care a fost controlată de ACTH. O scădere a nivelului acestuia cu ciprohipertacină a dus la o scădere a producției de cortizol. Tumora paraovariană a cauzat sindrom virial la pacient din cauza sintezei androgenilor, în principal a testosteronului. Nivelul de testosteron a depins de gradul de secreție de ACTH: atunci când a fost prescrisă dexametazonă, aceasta a scăzut și a crescut odată cu administrarea exogenă a hormonului. Tumorile gonadelor, testiculelor și ovarelor în sindromul Nelson sunt similare în ceea ce privește manifestările clinice și sinteza hormonală cu tumorile gonadelor la pacienții cu disfuncție congenitală a cortexului suprarenal din cauza hipersecreției prelungite de ACTH.

Datele acumulate în prezent privind efectele diferitelor substanțe asupra celulelor corticotrope indică faptul că activitatea funcțională a tumorilor hipofizare la pacienții cu sindrom Nelson este determinată de influențe hipotalamice și centrale.

Anatomie patologică

În sindromul Nelson, 90% dintre pacienți prezintă un adenom hipofizar cromofob, a cărui structură este aproape imposibil de distins de tumorile întâlnite în boala Itsenko-Cushing. Singura diferență este absența celulelor Crook din adenohipofiză, care sunt caracteristice hipercorticismului. Au fost descrise și adenoame nediferențiate cu celule mucoide. Utilizarea metodelor moderne - microscopia electronică și imunohistochimia - a arătat că ambele tipuri de tumori sunt formate din celule corticotrope. Microscopia optică evidențiază în principal celule în formă de stea; nucleii lor sunt bine definiți. Celulele formează cordoane înconjurate de capilare. Microscopia electronică evidențiază în principal corticotrofe tumorale cu un aparat Golgi pronunțat, numeroase mitocondrii mici, adesea de formă neregulată. Lizozomii sunt determinați în multe celule. În sindromul Nelson, majoritatea corticotropinoamelor sunt benigne; cele maligne sunt rare.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Simptome Sindromul Nelson

Manifestările clinice ale sindromului Nelson constau în următoarele simptome: hiperpigmentare progresivă a pielii, insuficiență suprarenală cronică, tumoră hipofizară producătoare de ACTH - corticotropinom, afecțiuni oftalmologice și neurologice. Sindromul se dezvoltă la pacienții cu NIS la intervale diferite după adrenalectomia totală bilaterală, de la câteva luni până la 20 de ani. De regulă, sindromul apare la o vârstă fragedă, în termen de 6 ani de la intervenția chirurgicală.

Hiperpigmentarea pielii este un simptom patognomonic al sindromului Nelson. Cel mai adesea, acesta este primul semn al bolii, iar uneori rămâne singura manifestare a acesteia pentru o perioadă lungă de timp (în cazul microadenoamelor hipofizare cu creștere lentă). Distribuția depozitelor de pigment în piele are loc în același mod ca în boala Addison. Pielea este colorată semnificativ în culoarea bronzului pe părțile expuse ale corpului și în locurile de frecare: față, gât, mâini, talie, sub axile. Colorarea membranelor mucoase ale cavității bucale și anusului sub formă de pete este caracteristică. Pigmentarea pronunțată se observă în suturile postoperatorii. Dezvoltarea melasmei în sindromul Nelson depinde de secreția de ACTH și beta-lipotropină. Există o corelație între gradul de melasmă și conținutul de ACTH din plasmă. La pacienții cu o nuanță neagră a pielii și o culoare violet închis a membranelor mucoase, conținutul de ACTH a fost mai mare de 1000 ng/ml. Hiperpigmentarea, exprimată doar în locurile cu arsuri și suturi postoperatorii, este însoțită de o creștere a ACTH-ului la 300 mg/ml. Melasma în sindromul Nelson poate scădea semnificativ pe fondul unei terapii de substituție adecvate cu corticosteroizi și poate crește pe fondul decompensării. Fără un tratament care vizează reducerea activității secretorii a glandei pituitare și normalizarea secreției acesteia de ACTH, hiperpigmentarea nu este eliminată.

Insuficiența suprarenală în sindromul Nelson este caracterizată printr-o evoluție labilă. Pacienții necesită doze mari de medicamente gluco- și mineralocorticoide. Nevoia de doze mari de hormoni pentru a compensa procesele metabolice este asociată cu o degradare crescută a hormonilor sintetici administrați sub influența hipersecreției de ACTH de către corticotropinom. Insuficiența suprarenală în sindromul Nelson este mult mai des decompensată fără motive aparente și este însoțită de dezvoltarea crizelor minore și majore. În crizele minore, pacienții prezintă slăbiciune, pierderea poftei de mâncare, dureri articulare și scăderea tensiunii arteriale. Crizele majore pot apărea brusc: greață, vărsături, scaune moi, dureri abdominale, adinamie severă și creșterea durerii musculare și articulare. Tensiunea arterială scade, temperatura corpului crește uneori până la 39 °C și apare tahicardie.

În timpul unei crize de insuficiență suprarenală la pacienții cu sindrom Nelson, tensiunea arterială poate crește în loc să scadă. Dacă simptomele abdominale predomină în timpul unei crize, acestea pot fi considerate ca dezvoltarea unui „abdomen acut”. Acest lucru duce la erori de diagnostic și tactici de tratament incorecte. Tensiunea arterială crescută sau normală detectată în timpul unei crize la pacienții cu sindrom Nelson duce uneori și la o eroare de diagnostic și tactici medicale incorecte. Terapia de substituție parenterală cu hidrocortizon și acetat de deoxicorticosteron (DOXA) elimină rapid simptomele unui „abdomen acut”, duce la normalizarea tensiunii arteriale și ajută la evitarea intervențiilor chirurgicale inutile.

Sindromul Nelson este caracterizat prin simptome neuro-oftalmologice tipice pacienților cu creștere progresivă a corticotropinomului care se extinde dincolo de sella turcică. Cel mai tipic este sindromul chiasmal. În acest caz, se dezvoltă hemianopsie biotemporală și atrofie primară a nervilor optici de severitate variabilă. În unele cazuri, hemianopsia bitemporală apare și în cazul adenoamelor endoselare din cauza afectării vasculare a chiasmei. Ulterior, se dezvoltă modificări ale fundului de ochi, care se exprimă prin atrofia papilelor nervului optic. Ca urmare, acuitatea vizuală scade și uneori se observă pierderea completă a acesteia.

Modificările psihoneurologice caracteristice sindromului Nelson sunt asociate atât cu starea de compensare a insuficienței suprarenale, cât și cu dimensiunea și localizarea tumorii pituitare și cu nivelurile crescute de ACTH. Rezultatele unui examen neurologic efectuat la 25 de pacienți cu sindrom Nelson în clinica Institutului de Endocrinologie Experimentală și Chimie Hormonală (IEHC) al Academiei Ruse de Științe Medicale, efectuat de Doctorul în Științe Medicale V. M. Prikhozhan, ne-au permis să observăm o serie de caracteristici clinice. În starea psihoneurologică a pacienților cu sindrom Nelson, spre deosebire de grupul de control al pacienților după adrenalectomie totală bilaterală, s-a constatat o creștere a sindroamelor astenofobe și astenodepresive, precum și apariția unui sindrom nevrotic. Mulți pacienți pe fondul sindromului Nelson au prezentat instabilitate emoțională pronunțată, scăderea dispoziției, anxietate și suspiciune.

În corticotropinomul care cauzează sindromul Nelson, sunt posibile hemoragii spontane în tumoră. Ca urmare a infarctului tumoral, se detectează o scădere sau normalizare a secreției de ACTH. Nu au fost detectate tulburări în secreția altor hormoni tropici. La pacienții cu hemoragie într-o tumoră hipofizară, s-au dezvoltat simptome neurologice precum oftalmoplegie (paralizie unilaterală a nervului oculomotor) și insuficiență suprarenală severă. Creșterea dozei de hidrocortizon și DOXA a dus la normalizarea funcției nervului oculomotor, dispariția ptozei și reducerea melasmei.

Când tumora atinge dimensiuni mari, pacienții prezintă simptome neurologice ale bolii, în funcție de direcția de creștere tumorală. Cu răspândirea anteselară, se detectează tulburări olfactive și tulburări mentale, cu răspândirea paraselară, apar leziuni ale perechilor III, IV, V și VI de nervi cranieni. Cu creșterea tumorii în sus, în cavitatea ventriculului III, apar simptome cerebrale generale.

Studiul activității electrice a creierului la pacienții cu sindrom Nelson a fost efectuat în clinica Institutului de Encefalopatie și Chimioterapie al Academiei Ruse de Științe Medicale de către cercetătorul principal G.M. Frenkel. Dinamica electroencefalogramelor a fost observată timp de 6-10 ani la 14 pacienți cu boala Itsenko-Cushing, înainte și după dezvoltarea sindromului Nelson. O tumoră hipofizară a fost detectată la 11 pacienți. Sindromul Nelson a fost diagnosticat la 2-9 ani după îndepărtarea glandelor suprarenale. Înainte de operație și 0,5-2 ani mai târziu, pe EEG s-a observat o activitate alfa pronunțată, cu o reacție slabă la stimuli luminoși și sonori. Urmărirea dinamicii electroencefalogramelor timp de 9 ani a relevat că la majoritatea pacienților cu sindrom Nelson postoperator, caracteristici care indică o creștere a activității hipotalamice apar pe EEG înainte ca o tumoră hipofizară să fie detectată radiologic. Înregistrarea din această perioadă arată un ritm alfa de mare amplitudine care radiază pe toate derivațiile, uneori sub formă de descărcări. Pe măsură ce tumora crește în dimensiuni, apar înregistrări specifice sub forma unor descărcări cu 6 unde, mai pronunțate în derivațiile anterioare. Datele obținute privind creșterea activității electrice a creierului la pacienții cu sindrom Nelson confirmă faptul că întreruperea „feedback-ului” care apare la îndepărtarea glandelor suprarenale la pacienții cu boala Itsenko-Cushing duce la o creștere necontrolată a activității sistemului hipotalamo-hipofizar. Diagnosticul sindromului Nelson se bazează pe apariția hiperpigmentării pielii la pacienții după adrenalectomie totală bilaterală, evoluție labilă a insuficienței suprarenale, modificări ale structurii șeii turcice și detectarea unui conținut ridicat de ACTH în plasma sanguină. Observarea dinamică ambulatorie a pacienților cu boala Itsenko-Cushing care au suferit îndepărtarea glandelor suprarenale permite recunoașterea mai timpurie a sindromului Nelson.

Un semn precoce al melasmei poate fi pigmentarea crescută a gâtului sub forma unui „colier” și simptomul „coatelor murdare”, depunerea de pigment în suturile postoperatorii.

Cursul labil al insuficienței suprarenale este tipic pentru majoritatea pacienților cu sindrom Nelson. Sunt necesare doze mari de gluco- și mineralocorticoizi pentru a compensa procesele metabolice. Perioada de recuperare după diverse boli intercurente este mai lungă și mai severă decât la pacienții după îndepărtarea glandelor suprarenale fără sindrom Nelson. Prezența dificultăților în compensarea insuficienței suprarenale, un necesar crescut de hormoni mineralocorticoizi sunt, de asemenea, semne ale dezvoltării sindromului Nelson la pacienții după adrenalectomie pentru boala Itsenko-Cushing.

Diagnostice Sindromul Nelson

Un criteriu important în diagnosticul sindromului Nelson este determinarea conținutului de ACTH din plasmă. O creștere a nivelului acestuia dimineața și seara cu peste 200 pg/ml este caracteristică dezvoltării corticotropinomului.

Diagnosticul tumorii pituitare în sindromul Nelson este dificil. Corticotropinoamele sunt adesea microadenoame și, pentru o lungă perioadă de timp, fiind situate în interiorul șeii turcice, nu îi perturbă structura. În cazul adenoamelor pituitare mici în sindromul Nelson, șea turcică se află la limita superioară a normei ca dimensiune sau crește ușor. În aceste cazuri, studiul său detaliat pe craniograme laterale și radiografii cu mărire directă, precum și examinarea tomografică ne permit să recunoaștem simptomele precoce ale dezvoltării tumorii pituitare. Diagnosticul unui adenom pituitar dezvoltat și mare nu este dificil. Un adenom pituitar dezvoltat este de obicei caracterizat printr-o creștere a dimensiunii șeii turcice, îndreptarea, subțierea sau distrugerea pereților. Distrugerea proceselor panale, adâncirea fundului șeii indică o tumoră pituitară în creștere. Cu o tumoră mare, se observă o expansiune a intrării în șea turcică, scurtarea proceselor panale, adică apar simptome caracteristice localizării tumorii supra-, ante-, retro- și intraselară. Folosind metode de cercetare suplimentare (tomografie cu pneumoencefalografie, flebografie a sinusului cavernos și tomografie computerizată ) este posibil să se obțină date mai precise despre starea șeii turcice și localizarea tumorii pituitare dincolo de aceasta.

În diagnosticul sindromului Nelson, examinările oftalmologice, neurofiziologice și neurologice ale pacienților sunt de mare importanță. Modificările fundului de ochi, tulburările de vedere laterală, scăderea acuității vizuale până la pierderea completă, ptoza pleoapei superioare sunt caracteristice pacienților cu sindrom Nelson. Gradul de afectare vizuală este un factor important pentru alegerea terapiei adecvate. Studiile electroencefalografice pot ajuta în unele cazuri la diagnosticarea precoce a sindromului Nelson.

[ 12 ], [ 13 ]

Diagnostic diferentiat

În sindromul Nelson, diagnosticul trebuie pus cu sindromul Itsenko-Cushing, cauzat de o tumoră ectopică secretoare de ACTH. Aceste tumori, atât non-endocrine, cât și endocrine, produc ACTH, ceea ce duce la hiperplazia cortexului suprarenal și la dezvoltarea sindromului Itsenko-Cushing. Adesea, tumorile ectopice au dimensiuni mici, iar localizarea lor este dificil de diagnosticat. Sindromul Itsenko-Cushing cu o tumoră ectopică este însoțit de hiperpigmentarea pielii și apare cu manifestări clinice severe de hipercorticism. Starea pacienților se îmbunătățește după îndepărtarea glandelor suprarenale. Dar creșterea unei tumori ectopice în orice organ progresează, conținutul de ACTH crește, iar hiperpigmentarea crește.

Diagnosticul diferențial dintre sindromul Nelson și o tumoră ectopică după adrenalectomia bilaterală este deosebit de dificil dacă nu există suficiente dovezi ale unei tumori hipofizare. În aceste cazuri, trebuie efectuat un examen clinic și computerizat amănunțit pentru a găsi localizarea tumorii ectopice. Cel mai adesea, aceste tumori se găsesc în bronhii, mediastin (timoame, chemodectoame), pancreas și glanda tiroidă.

Conținutul de ACTH din plasmă în tumorile ectopice care apar în sindromul Itsenko-Cushing este crescut până la aceleași limite ca și în sindromul Nelson.

Tratament Sindromul Nelson

Tratamentul sindromului Nelson are ca scop compensarea insuficienței suprarenale cronice și influențarea sistemului hipotalamo-hipofizar. Pentru tratarea sindromului se utilizează diverse metode, suprimând secreția de ACTH și prevenind creșterea și dezvoltarea corticotropinomului. Se utilizează medicație, radioterapie la nivelul glandei pituitare și îndepărtarea chirurgicală a tumorii.

Dintre medicamentele utilizate în tratamentul medicamentos, ciprogentadina, un blocant al serotoninei, bromocriptina, un stimulent al secreției de dopamină, și convulex (valproat de sodiu), care suprimă producția de ACTH prin creșterea sintezei acidului gama-aminobutiric (GABA) în hipotalamus, au un efect supresor asupra secreției de ACTH.

Printre metodele de radioterapie, în prezent se utilizează diverse tipuri de iradiere la distanță și cele interstițiale. Primele includ iradierea cu raze gamma și un fascicul de protoni. Metoda interstițială realizează distrugerea parțială a glandei pituitare, pentru care se utilizează diverse surse radioactive, ^90It sau ^198Au, care sunt introduse direct în țesutul pituitar.

Terapia medicamentoasă și radioterapia sunt utilizate în tratamentul pacienților cu tumori hipofizare care nu se extind dincolo de sella turcică și nu sunt utilizate pentru tumori mai extinse. În plus, indicațiile pentru terapia medicamentoasă și radioterapia sunt recidivele sau efectul terapeutic parțial al tratamentului chirurgical. Iradierea cu fascicul de protoni a dus la scăderea pigmentării și la scăderea secreției de ACTH. Introducerea de ^90It sau ^198Au în cavitatea sella turcică a dat rezultate pozitive la toți pacienții din grupul de control, format din 8 persoane.

În clinica Institutului de Genetică Evolutivă și Chimioterapică al Academiei Ruse de Științe Medicale, 29 de pacienți cu sindrom Nelson au fost iradiați cu raze gamma la o doză de 45-50 Gy. După 4-8 luni, 23 dintre aceștia au prezentat o scădere a hiperpigmentării pielii, iar melasma a dispărut complet la 3 pacienți. O reflectare importantă a efectului pozitiv al iradierii a fost eliminarea insuficienței suprarenale labile severe, caracteristică sindromului Nelson netratat. La ceilalți trei pacienți, fără niciun efect al tratamentului, s-a observat o creștere progresivă suplimentară a tumorii hipofize.

Metoda chirurgicală de îndepărtare a corticotropinei este utilizată atât pentru microadenoame, cât și pentru tumorile mari. Recent, metoda intervenției microchirurgicale cu acces transfenoidal a devenit larg răspândită. Această metodă este utilizată pentru tumorile care cresc în jos. Pentru tumorile hipofizare mari, invazive, cu creștere ascendentă, la pacienții cu sindrom Nelson, se utilizează accesul transfrontal. Rezultatele tratamentului chirurgical pentru tumorile mici sunt mai bune decât pentru adenoamele cu creștere generalizată. În ciuda faptului că tehnica microchirurgicală asigură îndepărtarea completă a țesutului patologic în majoritatea cazurilor, recidivele bolii apar după utilizarea metodei chirurgicale.

Adesea, în tratarea sindromului Nelson, este necesar să se recurgă la terapie combinată. În absența remisiunii bolii după radioterapie, se prescriu ciproheptadină, parlodel, convulex. Dacă este imposibilă îndepărtarea completă a tumorii chirurgical, se utilizează iradiere hipofizară sau medicamente care suprimă secreția de ACTH.

Profilaxie

Majoritatea autorilor recunosc că este mai ușor să previi dezvoltarea sindromului și a tumorilor mari decât să tratezi sindromul Nelson cu procese extinse dincolo de sella turcică. Radioterapia preliminară a glandei pituitare la pacienții cu boala Itsenko-Cushing, conform majorității autorilor, nu previne dezvoltarea sindromului. În scopul prevenirii, indiferent de iradierea preliminară a glandei pituitare în boala Itsenko-Cushing după adrenalectomie totală bilaterală, este necesară efectuarea unei examinări radiografice anuale a sellei turcice, a câmpurilor vizuale și a conținutului de ACTH din plasma sanguină.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Prognoză

Prognosticul bolii depinde de dinamica dezvoltării adenomului hipofizar și de gradul de compensare a insuficienței suprarenale. Cu dezvoltarea lentă a procesului tumoral și compensarea insuficienței suprarenale, starea pacienților poate rămâne satisfăcătoare pentru o lungă perioadă de timp.

Capacitatea de muncă a aproape tuturor este limitată. Este necesară observația ambulatorie a unui endocrinolog, neurolog și oftalmolog.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]